Al XX-lea Congres SNPCAR,

Băile Felix, 18-21.09.2019

Detalii privind
al XX-lea Congres SNPCAR: noutati, informatii, program, inregistrare, taxe, rezumate, cazare, sponsori, contact

A 42-a Conferinta Nationala de Neurologie − Psihiatrie si Profesiuni Asociate a Copilului si Adolescentului cu participare internationala


Aspecte contemporane asupra mecanismelor neuro-inflamator-imune în epilepsiile copilului: considerații în baza unui caz clinic

Autor: Svetlana Hadjiu Lucia Andrieș Victoria Sacară Olga Schițco Cornelia Călcîi Alexandr Dorif Maxim Filipenco Mariana Sprincean Vladimir Egorov Maria Ababii Ana Antohi Tamara Olaru Nadejda Lupuşor Ludmila Feghiu Corina Grîu Nineli Revenco

REZUMAT

Epilepsia poate fi declanșată de mai multe cauze. Convulsiile contribuie la neurodegenerare progresivă cu consecințe neurofuncționale și psihosociale slabe, iar epilepsia la copil poate fi adesea rezistentă la medicamentele antiepileptice existente. Dezvoltarea epilepsiei are loc într-un mediu neurobiologic complex caracterizat prin procese continue de leziuni secundare induse de crizele convulsive. Unul din mecanismele care determină dezvoltarea epilepsiei este cel cunoscut anterior, legat de modifi cările activității neuronale (hipersincronie) și excitabilității (procesele de excitație și de inhibiție). Viziunile asupra implicării în procesele de epileptogeneză doar a neuronilor s-au schimbat și actualmente se oferă o atenție deosebită rolului gliei și implicării factorului neuro-infl amator-imun în patogeneza epilepsiei. Se sugerează că, reacțiile imune și infl amatorii apar în creierul epileptic, fi ind legate strâns de prezența barierei vasculare cerebrale care reglementează strâns infi ltrarea cu monocitele și limfocitele din sânge. Conform concepțiilor actuale, un fenomen distinctiv al focarelor epileptogene în diferite forme de epilepsie farmacorezistentă, din punct de vedere clinic, este considerată neuroinfl amația. Aceste procese sunt determinate, posibil, de mediatorii imuni rezidenți din creier și de leucocitele periferice care infi ltrează creierul. Înțelegerea mecanismelor neuroinfl amatorimune din epilepsiile umane farmacorezistente va ajuta la utilizarea corectă a preparatelor imunoterapeutice pentru soluționarea cauzelor bolii. Vom descrie un caz clinic al unui copil cu accese convulsive rezistente la terapia antiepileptică.

Cuvinte cheie: Epileptogeneză, epilepsie, mecanisme, neuroinfl amație, imune, epilepsie, farmacorezistență

INTRODUCERE

Epilepsia este o boală cronică care afectează creierul, având diferite cauze, caracterizată prin repetarea unor crize convulsive (epileptice). Termenul de ”criză” este preferat faţă de termenul ”epilepsie” deoarece se consideră în mod incorect că în epilepsie există permanent leziuni cerebrale sau este o tendinţă a pacienţilor de a fi violenţi. Crizele epileptice reprezintă tulburări periodice ale activităţii electrice a creierului, care conduc la disfuncţii cerebrale temporare. De cele mai multe ori crizele epileptice debutează în prima parte a copilăriei sau târziu la vârsta  adultă [1]. Pe parcursul ultimilor ani se pun în discuție tot mai mult cauzele și mecanismele patogenetice care stau la baza dezvoltării epilepsiei. Printre fenomenele discutate sunt cele inflamatorii, dar și modificările imune, care pot avea loc în cadrul epilepsiei, în special celei rezistente la droguri [2]. Înțelegerea mecanismului imun, care stă la baza evoluției epilepsiei rezistente la medicamentele antiepileptice și al encefalopatiei epileptice, reprezintă o nouă țintă în tratamentul acestora. Iar înțelegerea rolului neuroinflamării în patogeneza epilepsiei este esențială pentru descoperirea terapiilor selective care vizează cauzele epilepsiei, dar nu simptomele ei. În special, analiza clinică a rezultatelor de laborator poate sugera beneficiul medicamentelor antiinflamatorii, deja utilizate în scopuri medicale, pentru tulburările autoinflamatorii sau autoimune care au loc în epilepsie [3, 4]. În această lucrare vom prezenta o revizuire a unor rapoarte care susțin rolul inflamației creierului în patogeneza crizelor convulsive.

SCOPUL

Scopul studiului constă în descrierea rolului fenomenelor neuroinflamatorii și neuroimune în dezvoltarea epilepsiei farmacorezistente în baza revizuirii literaturii de specialitate, la fel, în baza unui caz clinic de epilepsie imună.

MATERIAL ȘI METODE

Studiul rapoartelor preclinice și clinice de bază, la fel și noile studii din literatura de specialitate care rezumă influența inflamației în cazul epilepsiilor, modul în care disfuncția lor în stările patologice contribuie la dezvoltarea epilepsiei rezistente. Va fi prezentat un caz clinic al unui copil care a dezvoltat epilepsie farmacorezistentă pe fundalul unei imunodeficiențe primare.

REZULTATE

Prezentăm cazul unei fetițe S.I. cu vârsta de 1 an 11 luni (data nașterii – 29.01.2016), domiciliată în mediul urban, spitalizată în 09.01.2018, cu următoarele acuze: convulsii frecvente polimorfe generalizate cu component mioclonic, care se repetă de 7-8 ori pe zi, cu pierdere de conștiență, debutate de 3 luni, care nu au cedat la tratamentul inițiat (acid valproic, fenobarbital).

Diagnosticul de trimitere: Sindrom convulsiv neprecizat.

Diagnostic la internare: Epilepsie neprecizată, accese epileptice polimorfe, frecvente.

Diagnosticul clinic la externare: Encefalopatie epileptică de etiologie imună, accese epileptice frecvente, polimorfe, farmacorezistente.

Boli concomitente: Imunodeficiență primară. Encefalită virală cu virusul EBV. Pneumonie bilaterală de gravitate medie. IR gradul 1. Stare de rău epileptic.

Istoricul bolii: Copilul este bolnav de la 1 an și 8 luni când a prezentat prima criză convulsivă (tonicoclonică generalizată) pe fundal de febră. S-a inițiat terapia cu fenobarbital (1 lună), pe fondul căruia crizele au cedat. Mama a anulat de sine stătător Fenobarbitalul și a făcut o pauză în administrarea lui, ceea ce a condiționat recurența crizelor cu o frecvență înaltă și cu un caracter polimorf (de 7-8 ori pe zi). Crizele nu răspundeau la tratamentul cu fenobarbital. A fost internată în spitalul de circumscripție pentru tratament anticonvulsivant, dar fără efect. Ulterior, la vârsta de 2,1 ani, se internează în clinica neurologie al IMSP Institutul Mamei și Coplilului pentru diagnostic și tratament.

Anamneza vieții. Copil născut de la a 3-a sarcină, cu infecție virală în a 2, 8, 9 lună, nașterea la termenul de 40-41 săptămâni cu un scor de Apgar 7-8 puncte, greutate – 3250 g, perimetrul cranian – 34 cm, perioada neonatală – evoluție fiziologică. La vârsta de 1,5 ani copilul a prezentat o limfadenită purulentă.

Dezvoltarea fizică și neuro-psihică a copilului până la adresarea curentă: dinamica creşterii masei corporale şi a taliei copilului și dezvoltarea neuro-psihică pe etape, lunară – conform vârstei; a fost vaccinat conform calendarului. Examenul obiectiv: tegumente normale, ganglionii limfatici nu se palpează; respirația aspră, se aud raluri, frecvența respiratorie – 36 pe minut; bătăile cardiace ritmice, cu frecvența – 110 per minut, tensiunea arterială – 108/77 mm Hg; ficatul nu se palpează, splina la rebordul costal; diureza liberă. Examen neurologic după Aimel Tison și Gosellin: dezvoltarea neuropsihomotorie corespunde vârstei, fetița prezintă accese paroxistice exprimate prin fixarea privirii, masticații, pierderea stării de conștiență, căderea capului, accese mioclonice frecvente. Pe parcursul internării în secția de neurologie s-a determinat: temperatura corpului (36,6 până la 38,5˚C), neliniștită, plâns facil, periodic apatică, somnul neliniștit, are manifestări paroxistice de la 4 la 7 ori în diferite perioade ale zilei și noaptea. La a 7-a zi este transferată în secția de terapie intensivă din motivul agravării cauzate de sindromul convulsiv cu accese repetate și asocierea crizelor clonico-tonice, afebrile, frecvente (până la 15-20 ori în 24h). Date obiective: somnolență, apatică, fotoreacția păstrată, semnele meningiene negative, tegumentele palide, curate, pulmonar respirație aspră (frecvența respiratorie – 36 pe min), zgomotele cardace ritmice (110 bătăi per minut), abdomenul moale, ficatul și splina sub rebordul costal, tensiunea arterială – 108/77 mm Hg, SpO2 – 92%. Rezultatele examinărilor: examenul sumar al sângelui –limfopenie (20% 1680 abs.); testarea virusului imunodeficienței umane (HIV) – negativ; Examen imunologic: Ig M (0,94 g/L), Ig A (0,5 g/L), Ig G – scăzut semnificativ (4,44 g/L), Ig E (8,5 KU/L); IgM CMV – Suspect 0,265 g/l (N=0,280 g/l), IgG CMV – Pozitiv 1,609 g/l (N=0,290 g/l), EBV VCA IgM – pozitiv, EBV EA Ig – pozitiv, EBV VCA IgG – pozitiv, EBV EBNA IgG – pozitiv; Imunitatea celulară – CD3 1058 abs., CD4 – 520 abs., CD8 – 184,8 abs., CD16 – 268,8 abs., CD19 – 67,2 abs, Indicele imunoreglator (IIR) – 2,82.  LCR examen clinic – proteinorahie, limforahie și LCR examen imunologic – ADN EBV (pozitiv); hipoproteinemie (50 g/l); hipocalcemie (1,8 g/L); IL-6 – 48,7 pg/mL. Examen molecular-genetic:

  1. Pentru aprecierea prezenței imunodeficienței primare au fost măsurate concentrațiile cercurilor de excizie a receptorilor celulelor T și a lanțurilor ușoare K a imunoglobulinelor (TREC și KREC corespunzător) prin metoda qPCR cu sonde de hidroliză [30]. Concentrația de TREC a fost 496.38 copii per 100000 de celule și de KREC 6426.8 de copii per 100000 de celule, concentrația de TREC nu corespunde normelor de vârsta (minimum 14000 copii de TREC și 1000 copii de KREC per 100000 de celule minimum [30]). Examinarea a fost efectuată în Laboratorul de Genetică Moleculară Umană, IMSP Institutul Mamei și Copilului, Chișinău, Republica Moldova.
  2. A fost efectuată căutarea mutațiilor patologice, asociate cu epilepsiile ereditare, encefalopatia epileptică și alte boli ereditare cu manifestări fenotipice similare prin determinarea panelului de gene (500 gene). A fost găsită mutația heterozigotă în exonul 5 a genei EIF2B2 (chr14Ș75472635A>G, rs 142977089), care contribuie la înlocuirea aminoacidului în poziția 222 din proteină (p.Ile222Val, NM_014239.3). Mutațiile homozigote și compaund-heterozigote în gena EIF2B2 sunt sugestive pentru afectarea de tip leucoencefalopatie cu reducerea substanței albe intracerebrale (OMIM: 603896). Analiza a fost efectuată în laboratorul „Геномед” din Moscova, Federația Rusă.

Radiografia cutiei toracice – pneumonie mediobazală pe dreapta. Frotiu nazofarian – Streptococul viridans 106. USG oragnelor abdominale: hepatomegalie.

Examenul RMN cerebral: semne sugestive pentru encefalită (fig. 1)

Electroencefalograma 1 (EEG): Înainte de examinare copilul realizează un acces convulsiv (deplasarea și fixarea ochilor, mișcări involuntare a membrele superioare) (fig. 2).

Encefalograma 2: Copilul se află în stare de somn corespunzător fazei a doua (fig. 3).

Encefalograma 3: S-a înregistrat pe parcursul somnului (fig. 4).

ECG: Tulburări de conductibilitate ventriculară dreaptă, hiperfuncția ventriculului stâng. Oftalmoscopie: Nervul optic cu conturul șters temporal, culoare roz-pal, venele moderat dilatate, retina cu aspect normal. Infecționist: Infecție cu EBV, forma generalizată, encefalită cu EBV, Crize convulsive polimorfe zilnice.

Tratamentul administrat: medicamente antiepileptice (Fenobarbital, Depakine, Lamotrigin, Clonazepam, Leviteracetam), Corticosteroizi, Antibioticoterapie, Antivirale (Aciclovir), Imunoglobulină umană antivirală (Cytotec), Manitol, Acetazolamidă. Starea copilului s-a ameliorat după administrarea imunoglobulinei umane.

Concluzii la cazul clinic. Epilepsiile pot avea la bază diverse cauze, printre care sunt citate și infecțiile virale care sunt responsabile de modificările inflamatorii și imune. Acestea pot avea loc, în special, la copiii cu imunodeficiență. În cazul discutat mai sus, copilul a prezentat encefalită virală provocată de IDP, provocată de EBV, care a condus la dezvoltarea unei epilepsii, cu implicarea mecanismelor inflamatorii-imune și dezvoltarea unei  rezistențe la drogurile antiepileptice. Se presupune influența considerabilă a factorului genetic asupra realizării proceselor patologice (în cazul dat, al epilepsiei). Scăderea funcției T limfocitelor, reflectată prin scăderea concentrației TREC, presumativ, poate conduce la funcționarea insuficientă a T-supressorilor. Ca rezultat, nu se produce supresia proliferării celulelor B care produc imunoglobuline autologice și a celulelor T cu receptorii T autologici. Aceste modificări pot conduce la apariția proceselor inflamatorii și autoimune și influența asupra dezvoltării patologiei date prin distrugerea substanței albe a creierului. Mutația heterozigotă în gena EIF2B2, care controlează procesele de utilizare a GTP, GDP și sinteza proteinelor, la fel poate avea un impact asupra dezvoltării leucodistrofiei. Alte mutații în gena dată, care au fost descrise anterior, la fel pot duce la dezvoltare leucoencefalopatiei. Terapia imună este indicată în astfel de cazuri.

DISCUȚII

Studiile din ultimul deceniu confirmă necesitatea cercetărilor aprofundate ale mecanismelor patogenetice ale epilepsiilor, care frecvent sunt devastatoare, în special la copii. Acestă nevoie se datorează apariției unor forme de convulsii care deseori nu se remit sub influența medicamentelor antiepileptice, dar și a consecințelor cognitive și socio-economice pe termen lung care urmează după epilepsiile intractabile, frecvent a celor care încep în copilărie [3].

Pentru a obține controlul asupra proceselor care au loc în creier este important să înțelegem fenomenele care se petrec aici în caz de afectare. Studiile preclinice efectuate în ultimul deceniu asupra unor modele de crize acute și din epilepsia cronică au evidențiat faptul că neuroinflamarea, aparentă în zonele cerebrale epileptogene, este un factor cheie în dezvoltarea hiperexcitabilității neuronale care stă la baza crizelor [2].

Este cunoscut că, copiii au o susceptibilitate crescută de a dezvolta crize convulsive, datorită particularităților de dezvoltare ale creierului. Incidența statusului epileptic convulsiv (CSE), la fel și a crizelor prelungite sau repetate, care durează mai mult de 30 de minute, este crescută printre copiii cu vârsta mai mică de 1 an și variază în funcție de starea socio-economică și etnică a populației [5], iar incidența crescută a CSE în populațiile non-albe sugerează determinismul genetic al acestuia. Cu toate acestea, în multe cazuri, se poate sugera existența unei predispoziții genetice nerecunoscute la copiii cu CSE [5, 6]. Sunt descrise mai multe sindroame genetice care deseori se asociază cu dezvoltarea unei encefalopatii epileptice. Encefalopatiile epileptice reprezintă condiții în care deteriorarea neurologică este atribuită în întregime sau parțial activității epileptice. Pot fi cauzate de frecvența crescută a crizelor și/sau de o activitate paroxistică subcontinua interictală [6]. O criză prelungită poate avea atât efecte acute cât și de lungă durată asupra creierului în curs de dezvoltare. Se sugerează că în prezent nu există tratamente eficiente care să promoveze recuperarea și regenerarea neuronilor după convulsii. Cu atât mai mult că, medicamentele antiepileptice disponibile în prezent nu îmbunătățesc funcția cognitivă, și deseori, după cum arată unele studii pe animale, pot avea efecte nocive [7]. Găsirea unor remedii medicamentoase cu țintă patogenetică ar permite ameliorarea calității vieții copiilor cu epilepsie, care deseori au insuficiență cognitivă, tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție sau probleme comportamentale, fiind susceptibili pe tot parcursul vieții de a rămâne cu implicații semnificative asupra sănătății și abilităților sociale [7,8]. Înțelegerea bazei patofiziologice a deficitelor cognitive induse de convulsii ar trebui să permită cercetătorilor să dezvolte obiective noi pentru intervenții terapeutice asupra convulsiilor prelungite și refractare prin terapii antiinflamatoare [8].Astfel că, modelarea răspunsului imun prin suprimarea și normalizarea producerii excesive de mediatori inflamatorii poate să prevină leziunea celulară indusă de CSE și să crească rezistența la crizele ulterioare, la fel să grăbească recuperarea funcției neuronale [3].

În ultimii 10 ani, cercetările clinice și experimentale susțin conceptul de implicare a mecanismelor inflamatorii ale creierului în etiopatogeneza crizelor epileptice. Se cunoaște că neuroinflamarea este un proces lezional important de afectare secundară în epilepsie, deși modul în care acesta contribuie la epileptogeneză și dezvoltarea activității cronice, activității convulsive spontane, rămâne insuficient înțeleasă. Cercetările experimentale au demonstrat rolul important al celulelor gliale, care pot fi activate prin diferite leziuni ce au loc în creier, în special a mecanismelor din convulsiile precipitate și recidivante [4]. Microglia și astrocitele sunt celule pivot implicate atât în   inducerea, cât și în perpetuarea răspunsului inflamator în crizele epileptogene. Alți contributori celulari sunt neuronii, componentele celulare ale barierei hematoencefalice și leucocitele [2].

Astfel, rezultatele unui studiu identifică o nouă cale pentru comunicarea glie-glie și glie-neuron care poate fi relevantă atât pentru funcția normală a creierului, cât și pentru bolile neurodegenerative. Autorii argumentează că neuronii, care sunt mult mai mulți la număr decât glia, susțin excitabilitatea în creier. Cu toate acestea, glia influențează puternic neuronii și capacitatea lor de a procesa informațiile. În epilepsie au loc schimbări persistente în excitabilitatea neuronală și acest proces este mediat de neuroglie [3, 9]. Pe lângă toate acestea, unele rezultate susțin ideea că astrocitele pot răspunde la stimulii externi și pot comunica cu celulele vecine prin eliberarea rapidă a glutamatului [10]. Mai mult, unele studii relevă rolul crucial al astrocitelor și oligodendrocitelor în neurotransmisie și în conducerea semnalelor, sugerând că manevrarea specifică a astrocitelor ar putea contribui la prevenirea patologiilor mielinice și la refacerea cu succes a tecii de mielină după demielinizare [11]. Viziunea inovatoare precum că inflamația creierului poate fi un substrat comun care contribuie la dezvoltarea convulsiilor refractare și epilepsiilor farmacorezistente, iar crizele recurente pot fi, în sine, o cauză majoră a inflamației pe termen lung, este plauzibilă. Procesele neuropatologice care au loc în țesutul epileptogen pot contribui, de asemenea, la perpetuarea inflamației [12].

Acumularea dovezilor indică faptul că neuroinflamația este o consecință comună a activității convulsive epileptice, care contribuie, de asemenea, la epileptogeneză, precum și la inițierea (ictogeneză) și menținerea crizelor. Autorii evidențiază mai mulți mediatori inflamatori în epilepsia traumatică care prezintă proprietăți epileptogene și ictogenice, cu acțiune asupra gliei și a neuronilor, influențând în mod direct și indirect excitabilitatea neuronală, printre aceștia citează: proteina-1, interleukina-1β și factorul de creștere transformator-β [13].

Persistența neuroinflamației aberante în epilepsie poate avea un impact negativ profund asupra funcției neuronale, provocând un lanț de fenomene necontrolate și perturbarea funcțiilor creierului. Conceptul despre rolul major al barierei hemato-encefalice în menținerea integrității creierului a fost disconsiderat. Implicarea barierei hemato-encefalice în inițierea, progresia și menținerea convulsiilor a fost demonstrată pe modelele de șoarece. Astfel, se consideră că compromiterea barierei hemato-encefalice poate fi o cauză principală de aparițe a convulsiilor. Totodată, leucocitele periferice favorizează dezvoltarea epilepsiei prin medierea afectării barierei hemato-encefalice [3]. La fel, s-a demonstrat că convulsiile induc expresia crescută a moleculelor de adeziune vasculară celulară, iar interacțiunea leucocitelor endoteliale poate fi țintă potențială pentru prevenirea și tratamentul epilepsiei [14]. În final, inflamația sporește vulnerabilitatea hipocampului imatur prin afectare neuronală indusă de convulsii și agravează rezultatele pe termen lung al convulsiilor [15]. Așadar, răspunsul inflamator provocat de convulsiile prelungite cauzează inițial activarea gliei și perturbă bariera hemato-encefalică. Sistemul imunitar se reactivează rapid de către un al doilea CSE apărut ulterior, ceea ce condiționează infiltrarea leucocitelor periferice în creier, activarea exagerată a microgliei, creșterea sensibilității la convulsii și exacerbarea leziunilor neuronale [2, 3, 13]. Iar, crizele recurente cauzează perturbarea în continuare a barierei hemato-encefalice, dezvoltarea epileptogenezei și afectarea neuroprotecției [3].

Au fost făcute mai multe încercări de a stabili rolul potențial cauzal al imunității înnăscute și adaptative în dezvoltarea epilepsiei cronice cu debut în copilărie. A fost identificat rolul activării IL-1 în propagarea răspunsului inflamator rezultat în urma convulsiilor [3]. La fel, s-a demonstrat rolul IL-1beta (IL-1β) și a gliei prin activarea acesteia în propagarea răspunsului inflamator după convulsii. Datele unui studiu pe un model animal imatur indică faptul că semnalarea IL-1β contribuie critic la hiperexcitabilitate indusă de febră care stă la baza convulsiilor febrile, constituind un potențial obiectiv pentru prevenirea lor [16]. Este cunoscut că convulsiile febrile ale sugarului sunt strâns legate de epilepsia lobului temporal al adultului. Un studiu recent a demonstrat că fosforilarea GluN2B la situsul Tyr1472 este mediată de creșterea tranzitorie a IL-1β, care a fost implicată în susceptibilitatea crescută a convulsiilor adulte după convulsiile febrile prelungite. În acest caz are loc implicarea receptorului-NMDA care conține GluN2B. Prin blocarea subunităților GluN2B se poate obține inversarea susceptibilității sporite la convulsii după convulsiile febrile prelungite, atribuind o fereastră terapeutică de durată cu șanse de prevenire a epileptogenezei la pacienții cu afecțiuni inflamatorii [17]. Astfel, IL-1β are un loc important în activarea gliei și în propagarea răspunsului inflamator rezultat din convulsii. La fel, IL-1β crește activitatea receptorului NMDA prin activarea tirozin kinazelor și fosforilarea ulterioară a subunității NR2A/B. Aceste efecte pot contribui la neurodegenerare mediată de glutamat [18].

Răspunsul inflamator în convulsii a fost asociat cu citokinele TNF-a, IL-1β, IL-6 și IL-18 în perioada acută (până la 72 de ore) și IL-18 în perioada subacută (timp de 10 zile). În plus, se sugerează că genele care codifică mediatorii clasici inflamatori sunt semnificativ crescuți după o criză convulsivă prelungită. Alte gene includ chemokinele, componentele complementului, metaloproteinazele și inhibitorii lor, activatorul tisular al plazminogenului (tPA) și inhibitorul său, anexinele, moleculele de adeziune, receptorii imuni cum ar fi moleculele complexe de histocompatibilitate majoră (MHC I – peptide derivate din proteine citosolice, cu rol în degradarea proteinelor citosolice de către proteazom) și receptorii Fc (proteină găsită pe suprafața anumitor celule care se leagă la anticorpi atașați la celule infectate sau agenți patogeni invadatori), galectine (de asemenea numite și lectine de tip S datorită dependenței lor de legăturile disulfidice pentru stabilitatea și legarea carbohidraților; ele participă în medierea interacțiunilor celulă-celulă, aderența celulă-matrice și semnalizarea transmembranară) și proteine  de șoc termic. Toate aceste componente sunt susceptibile în compromiterea integrității barierei hematoencefalice și inițierea infiltrării leucocitelor în sistemul nervos central [3, 19].

Depistarea biomarkerilor proinflamatorii va contribui la explicarea mecanismelor patogenetice în diverse tipuri de epilepsie, care vor beneficia de terapii antiinflamatorii cu un mecanism de acțiune foarte diferit de medicamentele standard antiepileptice. Astfel, noile studii demonstrează semne de eficacitate clinică a intervențiilor antiinflamatorii specifice țintă în epilepsiile cu etiologii diferite [2].

Mai multe studii cercetează implicarea microgliei în declanșarea epilepsiilor severe și a encefalopatiilor epileptice. Microglia poate produce vulnerabilitate crescută în caz de convulsii, în special la sugari și copii de vârstă mică. În mod specific, microglia este foarte dinamică și este strâns asociată cu neuronii și astrocitele. Aceasta reacționează și se modifică rapid în funcție de perturbările mediului prin eliberarea unor molecule care efectuează controlul asupra funcției neuronale și transmisiei sinaptice. Microglia activată suferă o proliferare rapidă, facilitând răspunsurile imune eficiente prin eliberarea citokinelor inflamatorii și chemokinelor [3]. Factorii proinflamatori fiind eliberați, facilitează hiperexcitabilitatea și contribuie la epileptogeneză [20]. Microglia poate exercita efecte asupra excitabilității neuronale prin mai multe mecanisme. Pe de o parte prin acțiunea citokinelor proinflamatorii eliberate de microglia activată, iar pe de altă parte printr-un mecanism independent de citokine [3, 20].

Vizavi de implicarea microgliei în medierea inflamației oferă informații unii autori care au studiat convulsiile lobului temporal. S-a constatat că convulsiile duc la un răspuns inflamator acut în creier, caracterizat în principal prin activarea celulelor microgliale parenchimatoase. În acest caz are loc o creștere semnificativă a expresiei CX3CR1 (o proteină transmembranară și chemokină implicată în adeziunea și migrarea leucocitelor). Tratamentul cu anticorpi CX3CR1 a determinat o reducere a activării microgliale, a neurodegenerării, precum și a producției de neuroblast. Astfel, aceste rezultate sunt în favoarea rolului căii de semnalizare a fractalkin-CX3CR1 în activarea microglială indusă de convulsii și sugerează că producția de neuroblast după crize poate să apară parțial ca rezultat al activării microgliale [21].

Este cunoscut faptul că, citochinele  proinflamatorii sunt produse în exces în timpul crizelor, astfel că, spre exemplu, IL-1β este reglată rapid în microglie după inducerea convulsiilor acute, iar receptorii IL-1β sunt prezenți în densitate mare în hipocampus [4,20].  IL-1β scade curenții GABA inhibitori și poate duce la creșterea excitabilității sinaptice, producând convulsii [22]. Reducerea formei biologic active a IL-1β prin enzima de conversie a interleukinei reduce semnificativ debutul și durata convulsiilor, iar injecția intracerebrală a antagonistului receptorului IL-1 (ra) produce un efect anticonvulsivant. La fel, microglia exprimă receptorii neurotransmițători și modulează activitatea neuronală indirect prin influențe asupra astrocitelor. Activarea patologică a microgliei și alterarea neurotransmisiei sunt două fenomene precoce care însoțesc majoritatea bolilor creierului [23]. Cercetările recente sugerează că convulsiile din creierul imatur pot provoca modificări permanente în creier, făcându-l mai susceptibil la convulsiile ulterioare, iar activarea glială și a mediatorilor specifici inflamatorii poate juca un rol important în pregătirea creierului către excitabilitate și prejudiciu neuronal ulterior [24].

Recent, există mai multe opinii asupra mecanismelor care ar putea remedia activarea microgliei, cu scop de blocare a proceselor de epileptogeneză, în special la vârstele timpurii. Printre acestea se numără antagoniștii receptorilor AMPA (parțial blochează activarea microgliei) și terapia antiinflamatorie după CSE (cu monociclină, dexametazonă) [3, 25]. Administrarea dexametazonei pe termen scurt inhibă inflamația cauzată de convulsii, atenuează activarea excesivă a microgliei și suferința celulară după convulsii, la fel și susceptibilitatea crescută pentru apariția ulterior a convulsiilor [3].

Autorii unui studiu efectuat asupra țesutului cortical de la pacienți cu epilepsie intractabilă au elucidat implicarea inflamației creierului și moartea celulelor, exprimate prin acumularea semnificativă în cortexul epileptogen a IL-1β, IL-8, IL-12p70 și MIP-1beta; IL-6 și MCP-1, care au fost semnificativ mai crescute la pacienții cu antecedente familiale de epilepsie. Infiltrarea semnificativă a parenchimului creierului cu leucocite a fost găsită la copiii cu diagnostic de encefalopatie epileptică incluzând sindromul West și sindromul Lennox-Gastaut. Limfocitele T proinflamatorii au fost concentrate în zona epileptogenică, iar numărul lor a corelat pozitiv cu severitatea convulsiilor, în timp ce numărul celulelor T de reglementare a răspunsului imun (Tregs) a corelat invers cu severitatea bolii. Constatările studiului susțin conceptul că procesele inflamatorii imune înnăscute și adaptive joacă un rol potențial în patogeneza epilepsiei, iar imunomodulația poate determina o noua strategie terapeutică în reducerea morbidității neurologice la copiii cu epilepsie [26]. Pentru confirmarea acestor deziderate, sunt necesare cercetări suplimentare cu scopul de a stabili cauzalitatea între cascadele de semnalizare inflamatoare și dezvoltarea epilepsiei post-lezionale, la fel, pentru a evalua potențialul terapeutic al produselor farmaceutice care vizează căile inflamatorii pentru prevenirea sau atenuarea dezvoltării epilepsiei [13]. Totodată, luând în vedere rezultatele cunoscute, precum că semnalizarea citokinelor inflamatorii este un proces-cheie care stă la baza dezvoltării epilepsiei după o injurie dobândită a creierului, este clar că medierea citokinelor inflamatorii reprezintă o țintă terapeutică fezabilă pentru îmbunătățirea calității vieții pacienților cu epilepsie [27, 28].

Sunt descrise perspective în tratamentul epilepsiilor vizavi de terapiile inflamatorii. A fost recunoscută eficiența Palmitoiletanolamidei (PEA), o amidă endogenă a acidului gras legată de arachidoniletanolamida sistemului endocannabinoid, un nutrient natural care a fost mult timp apreciat pentru proprietățile sale analgezice și antiinflamatorii, fiind lipsit de potențial de dependență, se face un candidat atrăgător antiepileptic. Administrarea subcronică a PEA atenuează semnificativ intensitatea convulsiilor, promovează neuroprotecția și induce modularea nivelurilor plasmatice și hipocampale ale endocannabinoidei și eicosanoidei la șoarecii injectați cu acid kainic [29].

CONCLUZII

Rezultatele studiilor recente, dar și constatările noastre, sustin conceptul că neuroinflamația, care apare în epilepsia pediatrică, poate juca un rol crucial în patogeneza comună a epilepsiilor de diverse etiologii dar și a consecințelor sale. Imunomodularea direcționată poate fi o nouă strategie terapeutică pentru reducerea morbidității neurologice și pentru a preveni dezvoltarea epilepsiei. Terapia acută pe termen scurt cu steroizi după status epilepticus poate fi utilă pentru blocarea procesului epileptogen și pentru abrogarea efectelor dăunătoare pe termen lung ale bolii epileptice. Lipsa tratamentelor care pot preveni dezvoltarea epilepsiei sau îmbunătățirea prognosticului bolii reprezintă o nevoie clinică urgentă. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a stabili corelațiile între cascadele de semnalizare inflamatoare și dezvoltarea epilepsiei, dar și pentru a evalua potențialul terapeutic al produselor farmaceutice proinflamatorii și a celor care vizează răspunsul imun cu rol în blocarea căilor inflamatorii specifice pro-epileptice.

BIBLIOGRAPHY

  1. Popescu V. Convulsiile copilului: actualități. În: Rev Ro Ped. 2006; LV(4): 389-404.
  2. Terrone G, Salamone A, Vezzani A. Infl ammation and Epilepsy: Preclinical Findings and Potential Clinical Translation. In: J Curr Pharm Des. 2017; 23(37):5569-5576.
  3. Koh Sookyong. Reprints and permission: Role of Neuroinfl ammation in Evolution of Childhood Epilepsy. In: J Child Neurology. 2018; 33(1): 64-72.
  4. Vezzani A, Aronica E, Mazarati A, Pittman QJ. Epilepsy and brain infl ammation. In: Exp Neurol. 2013; 244:11-21.
  5. Raspall-Chaure M, Chin RF, Neville BG, et al. Th e epidemiology of convulsive status epilepticus in children: a critical review. In: J Epilepsia. 2007; 48(9):1652-1663.
  6. Nabbout R, Dulac O. Epileptic encephalopathies: a brief overview. In: J Clin Neurophysiol. 2003; 20(6): 393-7.
  7. Mikati MA, Holmes GL, Chronopoulos A, et al. Phenobarbital modifi es seizure-related brain injury in the developing brain. In: Ann Neurol. 1994; 36(3): 425-433.
  8. Holmes GL. Eff ect of Seizures on the Developing Brain and Cognition. In: Semin Pediatr Neurol. 2016; 23(2):120-6.
  9. Bezzi P, Domercq M, Brambilla L, et al. CXCR4-activated astrocyte glutamate release via TNFalpha: amplifi cation by microglia triggers neurotoxicity. In: Nat Neurosci. 2001; 4(7):702-710.
  10. Calì C, Marchaland J, Regazzi R, Bezzi P. SDF 1-alpha (CXCL12) triggers glutamate exocytosis from astrocytes on a millisecond time scale: imaging analysis at the single-vesicle level with TIRF microscopy. In: J Neuroimmunol. 2008; 198(1-2):82-91.
  11. Lundgaard I, Osório MJ, Kress BT, et al. White matter astrocytes in health and disease. In: Neuroscience. 2014; 276:161-73.
  12. Vezzani A, Auvin S, Ravizza T, Aronica E. Glia-neuronal interactions in ictogenesis and epileptogenesis: role of infl ammatory mediators. Jasper’s Basic Mechanisms of the Epilepsies [Internet]. 4th edition. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2012.
  13. Webster KM, Sun M, Crack P, et al. Infl ammation in epileptogenesis after traumatic brain injury. In: J Neuroinfl ammation. 2017; 14(1):10.
  14. Fabene PF, Navarro Mora G, Martinello M, et al. A role for leukocyte-endothelial adhesion mechanisms in epilepsy. In: Nat Med. 2008; 14(12):1377-1383.
  15. Auvin S, Shin D, Mazarati A, et al. Infl ammation Exacerbates Seizure‐induced Injury in the Immature Brain. In: Epilepsia, 48, e5. https://doi.org/10.1111/j.1528-1167.2007.01286.x
  16. Dubé C, Vezzani A, Behrens M, et al. Interleukin-1beta contributes to the generation of experimental febrile seizures. In: Ann Neurol. 2005; 57(1):152-5.
  17. Chen B, Feng B, Tang Y, et al. Blocking GluN2B subunits reverses the enhanced seizure susceptibility after prolonged febrile seizures with a wide therapeutic time-window. In: Exp Neurol. 2016; 283(Pt A):29-38.
  18. Viviani B, Bartesaghi S, Gardoni F, et al. Interleukin-1beta enhances NMDA receptor-mediated intracellular calcium increase through activation of the Src family of kinases. In: J Neurosci. 2003; 23(25):8692-8700.
  19. Bailey SL, Carpentier PA, McMahon EJ, et al. Innate and adaptive immune responses of the central nervous system. In: J Crit Rev Immunol. 2006; 26(2):149-188.
  20. Kim I, Mlsna LM, Yoon S, et al. A postnatal peak in microglial development in the mouse hippocampus is correlated with heightened sensitivity to seizure triggers. In: J Brain and behavior. 2015; 5(12): e00403.
  21. Ali I, Chugh D, Ekdahl CT. Role of fractalkine-CX3CR1 pathway in seizure-induced microglial activation, neurodegeneration, and neuroblast production in the adult rat brain. In: Neurobiol Dis. 2015; 74:194-203.
  22. Rossi S, Furlan R, De Chiara V, et al. Interleukin‐1beta causes synaptic hyperexcitability in multiple sclerosis. In: J Ann. Neurol. 2012, 71:76–83.
  23. Pascual O, Ben Achour S, Rostaing P, et al. Microglia activation triggers astrocyte‐mediated modulation of excitatory neurotransmission. In: J Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2012; 109: E197–E205.
  24. Galic MA, Riazi K, Heida JG, et al. Postnatal infl ammation increases seizure susceptibility in adult rats. In: J Neurosci. 2008; 28(27):6904-6913.
  25. Abraham J, Fox PD, Condello C, et al. Minocycline attenuates microglia activation and blocks the long-term epileptogenic eff ects of early-life seizures. In: Neurobiol Dis. 2012; 46(2):425-430. 26. Choi J, Nordli DR Jr., Alden TD, et al. Cellular injury and neuroinfl ammation in children with chronic intractable epilepsy. In: J Infl amm. 2009; 6:38.
  26. Semple BD, O’Brien TJ, Gimlin K, et al. Interleukin-1 Receptor in Seizure Susceptibility after Traumatic Injury to the Pediatric Brain. In: J Neurosci. 2017; 37(33):7864-7877.
  27. Glushakov AV, Glushakova OY, Doré S, Carney PR, Hayes RL. Animal Models of Posttraumatic Seizures and Epilepsy. In: Methods Mol Biol. 2016; 1462:481-519. doi: 10.1007/978-14939-3816-2_27.
  28. Post JM, Loch S, Lerner R, Remmers F, Lomazzo E, Lutz B, Bindila L. Antiepileptogenic Eff ect of Subchronic Palmitoylethanolamide Treatment in a Mouse Model of Acute Epilepsy. In: Front Mol Neurosci. 2018; 11:67.
  29. Гордукова М.А., Оскорбин И.П., Мишукова О.В. et al., Разработка набора реагентов для количественного определения молекул ДНК TREC и KREC в цельной крови и сухих пятнах крови методом мультиплексной ПЦР в режиме реального времени, Медицинская иммунология 2015, Т. 17, No 5, стр. 467-478