IMPORTANT!

Având în vedere situația epidemiologică cu care ne confruntăm, Cel de-Al XXI-lea Congres şi Cea de-a 43-a Conferinţă Naţională de Neurologie şi Psihiatrie a Copilului şi Adolescentului şi Profesiuni Asociate din România cu participare internaţională, programate să se desfășurare în perioada 23-26 septembrie 2020, la Iași vor fi reprogramate pentru anul 2021 cu respectarea reglementările și recomandările autorităților competente cu privire la pandemie.


CUM CREĂM CIRCUITE NEURONALE FOLOSIND RECOMPENSA ÎN EDUCAȚIA TIMPURIE A COPIILOR

Autor: Cristina Petrescu Ghenea Florina Rad Carmen Truţescu Cristina Gianina Anghel Ilinca Mihăilescu Liana Kobylinska Iuliana Dobrescu

În literatura de specialitate, încă de la începutul secolului XX, au fost vechiculate o mulțime de teorii cu privire la rolurile recompensei. Înțelegerea și elaborarea pe acest concept poate ajuta psihopedagogii, practicienii din sănătate mintală și chiar părinții pentru a dezvolta metode bazate pe dovezi științifice cu aplicabilitate în educația timpurie a copiilor. În acest articol am încercat să facem o trecere în revistă a literaturii de specialitate cu privire la procesul de recompensă utilizând motoarele de căutare medicale. Hiperstimularea prin recompense nemeritate și inutile poate folosi ca explicație pentru o parte din patologia psihiatrică și psihopatiile în creștere în rândul adolescenților și adulților. O viitoare mai bună înțelegere a acestui mecanism ar putea fi cheia pentru explicarea și controlul unor comportamente dificile de care părinții se plâng frecvent. Implicații ale sistemului de recompensă au fost, de asemenea, găsite în tulburări de dispoziție sau în consumul ilicit de substanțe cum ar fi amfetaminele. Această analiză nu aderă strict la vreuna din teoriile enumerate, ci doar le enumeră și face un scurt rezumat al fiecărei idei din literatura de specialitate. În anii următori, noile progrese în neuroștiințe și neuroimagistică, vor conduce la mai multe dovezi pentru a sprijini implicarea recompensei în diferite patologii psihiatrice și la utilizarea acestor informații în diferite metode de educație și tratament.

Introducere

În procesul educaţional, învăţat de la vârste foarte mici, fără să ştim, educăm copiii folosind recompense. Noi toţi, de altfel funcţionăm pe baza formulei deja bine cunoscute:

 

Stimul– Reacţie – Răspuns

 

Noutatea şi importanţa studiilor de psiho-neuro-biologie constă în descoperirea că la baza procesului educaţional, despre care psihopedagogii şi terapeuţii vorbesc aşa de mult, dând atât de multe sfaturi, stau mecanisme foarte complexe de construire a circuitelor neuronale. Altfel spus, în procesul atât de “simplu” al educaţiei unui copil, noi, părinţii, medicii sau psihologii ajutăm la construirea unor anumite circuite neuronale. Frecvent auzim: “Iţi dau dacă faci aşa…” sau “Stai, nu mai plânge că îţi dau …”. Practic “construim” cei “7 ani de acasă” sub forma unor extrem de complexe căi subjacente, care au la bază recompensa.

Printr-un extrem de minuţios, elaborat şi doar parţial cunoscut mecanism psiho-neuro-biologic, creierul uman construieşte baza unor comportamente emoţionale observabile ulterior. Astfel, copilul este“ascultător” sau “obraznic”, este “cuminte şi face ce-i spui”, “respectă reguli” sau este “indisciplinat şi face numai ce vrea el”.

În acest articol prezentăm o sinteză a datelor obţinute în laboratoarele de cercetare, unde deja s-a trecut de la observarea comportamentului animal la observarea şi studiul imagistic (PET, SPECT, RMN) al comportamentului uman. Vom încerca să explicăm, cât mai sintetic posibil  printr-o recenzare a studiilor ştiinţifice din ultimele decade, că educaţia unui copil nu este un proces simplu, ci extrem de complex, că de fapt în procesul de implementare al regulilor şi limitelor trebuie să ţinem seama de caracteristicile ereditare – temperamentul, de cele de mediu, cât şi de faptul că fiecare individ are propriul sau “potenţial de arousal” în contextul căruia experimentarea plăcerii este maximă.

Rămâne astfel atât de actual modelul bio-psiho-social care aparţine psihiatrului român Petre Brânzei (1970), deşi în literatura mondială de specialitate acest model este statutat ca aparţinând psihiatrului american Engel (Riga şi Riga, 2010).

Fiecare copil este “unic” şi “irepetabil” şi chiar în condiţii educaţionale identice dezvoltă propriile mecanisme de procesare a recompensei. În psihologie, acest aspect este tratat de teoriile comportamental-cognitive de la Skinner şi până la Albert Elis şi Aaron Beck, terminând cu cea mai recentă şi credem, cea mai eficace aplicaţie, a lui Paul Stallard, iar abordarea modernă suprapune teoriile psihologice comportamentale şi cognitive, datelor şi teoriilor neurobiologice ale “sistemului de procesare al recompense” (“reward processing system”) şi al ariilor cerebrale implicate.

Tobias Esch si George B. Stefano în 2004 afirmau că în neuroştiinţe creierul este studiat mai ales pentru aflarea mecanismelor bolilor, dar mult mai multe se pot afla studiind creierul în relaţia sa cu sănătatea. Autorii vorbesc despre “mecanismele salutogenetice” ale creierului considerând că există două forţe fundamentale şi anume plăcerea şi durerea. Pot oare bucuria, plăcerea – se întreabă ei – să faciliteze supravieţuirea şi să întârzie moartea? Autorii pornesc de la vastele publicaţii privind depresia şi bolile afective care nu descriu însă, posibilele mecanisme ascunse (Esch&Stefano, 2004).

Dar, prin neuroştiinţe au fost identificate mecanismele biologice care mediază comportamentele motivate de plăcere, pe care le vom expune mai jos.

 

Scurt istoric al conceptului de recompensă

S-a demonstrat că circuitul cerebral dopaminergic joacă un rol important în organizarea atât a sistemului de recompensă cât şi a celui motivaţional. Martin Keitz în 2003 afirma că recompensa sau stimulul recompensator, din punct de vedere al perspectivei evoluţioniste, pot fi considerate “forţa directoare cu valoare de supravieţuire pentru specia animală“. O condiţie pentru supravieţuirea speciilor vertebrate este abilitatea de a învăţa din experienţa trecută sau mai bine spus, de a distinge între Recompensă şi stimuli Non-recompensatori” (“Reward şi Non-rewarding stimuls)” pentru a cunoaşte care situaţii trebuie evitate şi care trebuie  abordate (Martin-Soelch and Leenders, 2001), iar J. B. Pochon et al, 2001 şi M. Keitz et al, 2003 reiau în studiile recente de neuroimagerie ipoteza că la baza ”Sistemului de procesare al Recompensei din creier” (”Reward Processing System in the Brain”) stau modificări ale circuitelor neuronale implicate în procesul de recompensă.

Trecem în revistă datele importante privind istoricul conceptului de Recompensă, care descriu succesiv diferitele sale componente / aspecte, aşa cum reiese el din informaţiile bibliografice la care am avut acces. Astfel, Thorndike în 1913 a pus în discuţie asocierea plăcerii cu recompensa şi cu comportamentul direcţionat spre un scop („goal directed”); Skinner în 1938 a clarificat conceptul de „reward” ca find o Recompensă pozitivă dată unui comportament dorit; În 1943 C. Hull a propus legătura dintre motivaţie şi reîntărirea pozitivă şi a definit conceptul de „arousal” ca fiind o stare de activare ce poate să apară în orice organism şi care joacă un rol foarte important în mecanismele de recompensă / reward (autori citaţi de Keitz et al, 2003); În 1954 Olds şi Milner au  folosit pentru prima dată conceptul de ”cale a recompensei”(„reward pathway”) şi au afirmat că este o cale dopaminergică, deoarece prin experienţele de laborator identificaseră mecanisme neuronale care răspundeau de  reîntărirea pozitivă şi învăţare folosind stimulări şi auto-stimulări intracraniale la animale de laborator  (ICSS); Sem-Jacobsen în 1976 a descris existenţa unor ”stimuli cerebrali de recompensă la om”(”brain stimuli reward in human”). În 1997 Schultz şi apoi în 1999 Rolls au adus clarificări conceptelor  de: „pleasurable” (sentiment de plăcere, hedonie, stare de gratificare) şi pe unele legate de „reward” (şi anume asocierea plăcere cu scop) şi au reluat discuţiile despre „arousal”şi ”reîntărire” („reinforcement”).Plăcerea este greu de definit, având un grad mare de subiectivitate.

Rolls (1999) a definit reward-ul ca ceva pentru care animalul munceşte, iar Schultz a considerat că recompensa (reward) are 3 mari proprietăţi:

 

(1) Recompensa necesită comportament activ, preparator sau direcţionat spre scop;

(2) Recompensa are o probabilitate mare de reapariţie, adică acţionează ca stimul de reîntărire pozitivă, iniţiind fenomenul condiţionării aparente / învăţarea aparentă;

(3) Recompensa provoacă omului sentimente subiective precum hedonia;

 

Tot în anul 1997, Thut et al au comunicat rezultatele unor studii de psiho-neurobiologie respectiv identificarea căilor cerebrale şi ariilor care se activau la ”recompensa financiară” (”monetary reward”), respectiv reţelele corticale şi cortico-subcorticale dintre cortexul prefrontal dorso-lateral şi cortexul orbito-frontal (DLPFC şi OFC); În 2001 Martin-Soelch a descoperit diferenţe între tipurile de adicţie şi anume între fumători şi nefumători, la care se activau diferit ariile mezolimbice şi mezo-cortico-limbice, identificând structurile cerebrale ale sistemului cerebral de recompensă (RPS / Brain Reward System) la nivelul sistemului limbic, iar în 2002 Martin-Soelch a definit recompensa (reward-ul) ca fiind învăţarea şi dobândirea comportamentelor adaptative. (3)

Concepte care fac parte din comportamentul uman precum emoţiile, orientarea, arousal-ul şi recompensa sunt din nou deschise pentru explorare la nivelul organizării circuitelor neuronale, datorită noilor metode de investigaţie folosite de neuroştiinţe, în special neuroimagistice.

Keitz şi Martin-Soelch and Leenders (2001), de la Departamentul de Neurologie al Spitalului Universitar din Groeningen şi Departamentul de Psihologie Cognitivă şi Generală al Universităţii din Basel, consideră că există 4 concepte care sunt legate de cel al recompensei şi anume: plăcerea, orientarea, arousal-ul (nivelul de vigilenţă ridicat) şi reîntărirea. (3)

 

Date de anatomie şi fiziopatologie în procesarea recompensei

Dopamina (DA) şi Noradrenalina (NA) în procesul de recompensă:

În 1954 Olds şi Milner au descoperit o metodă directă de studiu a mecanismelor neuronale folosind Intracranial Self Stimulation (ICSS) – autostimularea intracraniană. După ce au implantat electrozi în diferite regiuni ale creierului, cercetătorii au observat că animalele se autostimulează, provocându-şi plăcere apăsând o clapetă aşezată în spaţiul de studiu. În unele cazuri, animalul continuă să se autostimuleze chiar şi atunci când are o stare de deprivare, au aratat Aou et al, 1983, continuând studiul lui Olds şi Milner. Una dintre primele observaţii a fost că doar unele regiuni ale creierului răspundeau prin plăcere la pedalare creând autostimulare, în timp ce în alte regiuni efectul era opus şi animalul încerca să evite stimularea. Cele mai “liniştite” regiuni ICSS erau hipotalamusul lateral şi zona cerebrală din vecinatatea bandeletei mediale (Olds and Milner, 1954). Cercetări ulterioare au descoperit şi alte arii implicate în ICSS- precum Cortexul Frontal (CF), Ganglionii Bazali (GB), aria septală, hipocampul şi amigdala. Activarea la recompensă a unor zone a fost considerată “Brain stimulation reward“(“Recompensă cerebrală la stimulare”), iar regiunile implicate în ICSS au fost considerate situri de procesare a recompensei (Rolls et al, 1999). Majoritatea situsurilor ICSS par a urmări cursul bandeletei NA (noradrenergice) dorsale, începând de la locus coeruleus până la hipotalamus, ca apoi să ia sfârşit în neocortex.

Acest concept a format baza “Ipotezei Noradrenergice“ care postula că NA joacă un rol important în medierea procesului de recompense în ICSS. Cu toate acestea, au apărut şi controverse teoretice. Tot echipa lui Rolls, în 1999 a observat că după administrarea de disulfiram (substanţă ce duce la depleţia de NA din creier) nu apare răspunsul preconizat teoretic, deci, în concluzie ipoteza NA nu este suficient susţinută.

Ipoteza dopaminergica” a fost propusă ca alternativă celei noradrenergice. Această ipoteza este sprijinită de cel puţin 5 arii de cercetare: 1.Mare parte a situsurilor ICSS sunt situate în sistemul dopaminergic; 2. Studii de microdializă au arătat creşterea eliberării dopaminei (DA) în regiunile de proiecţie ale Ariei Tegmentale Ventrale (AVT), de exemplu în nucleul accumbens (3). 3. Studiile medicaţiei dopaminergice confirmă ipoteza, căci au evidenţiat următoarele aspecte: • agonistii DA cresc rata de răspuns ICSS; • antagoniştii DA scad rata de răspuns ICSS; • blocarea receptorilor DA cu spiroperidol în nucleul accumbens sau în hipotalamus scade autostimularea din amigdală. Spiroperidolul atenuează şi autostimularea hipotalamică, dar fără a scădea arousal-ul; • infuzia de D-amfetamine în partea dorsală a nucleului accumbens scade pragul ICSS în AVT (Ranaldi and Beninger, 1994); • Mora et al (1976) au infuzat apomorfina (un agonist al rDA) care atenuează autostimularea Cortexului Prefrontal (CPF) la şobolani şi a Cortexului Orbitofrontal (COF) la maimuţe (10). 4. Studiile leziunilor cerebrale au evidenţiat că: abolirea efectului ICSS – survine ca urmare a lezării regiunilor cu densitate dopaminergică crescută (Fibiger et al, 1987); 5. Studiile de auto-administare de substanţe: • Yokel si Wise (1975) au demonstrat că auto-administarea de amfetamine este afectată de blocada receptorilor DA-ergici de către pimozide (12); • Pettit si Justice (1989) au arătat că auto-administrarea de cocaină creşte nivelul de DA în nucleul accumbens (13); • Di Ciano et al (1995) au demonstrat că auto-administrarea de D-amphetamine creşte DA în nucleul accumbens • Recompense naturale ca sexul sau hrana sunt procesate în regiuni similare care implică DA; • Salamone et al (1989, citat de Salamone, 1994) au dovedit prin microdializă creşterea DA la şobolani ca răspuns la recompensa – mâncare; • Becker et al (2001) au dovedit creşterea DA în striatul dorsal şi ventral la femelele de şobolan în timpul activităţii sexuale. În mod curent sunt admise următoarele: • căile NA-ergice sunt implicate în creşterea reactivităţii generale la stimuli de toate tipurile, – şi – • căile DA-ergice sunt implicate în principal în creşterea reactivităţii la stimuli de recompensă specifici (Keitz et al, 2003).

Studiile pe primate – vin în completarea celor de mai sus. Astfel: • Cercetând organizarea neuronală / neurală a procesării recompensei, Schultz si Romo, 1990 (citaţi de Kwitz et al anul 2003), au folosit înregistrări pe celulă unică (single-cell recording) la maimuţele Maccachus corelând amplitudinea şi fazele potenţialelor de activare cu diferiţi stimuli. Aşa au arătat că neuronii DA-ergici se activează la administrarea hranei şi nu la stimulii vizuali.• Apicella et al (1991) au investigat activitatea neuronilor striatali ca răspuns la recompensa primară în sarcini de tipul “fă / nu face” (task-uri “go / no-go”) – detectând activitate crescută în striatul ventral (17). • Recompensa neaşteptată produce “firing” în neuronii DA-ergici. La fel se întâmplă şi când un stimul condiţionat prezice recompensa. Dacă recompensa nu apare, atunci activitatea DA-ergică scade exact la momentul la care trebuia să apară stimulul. Cortexul Orbitofrontal (COF) şi Cortexul Medioventral Frontal (CMVF) se activează numai când recompensa este acordată. Concluzia este că anticiparea recompensei recrutează mecanisme neuroanatomice distincte pentru consumarea şi livrarea hranei. Astfel, DA este implicată în recompensă, dar traiectoria neuronală poate să difere în funcţie de finalitatea acţiunii (Martin-Soelch, 2001).

 

Studiile  umane

Martin-Soelch şi Keitz (3) trec în revistă lucrările de referinţă publicate în Brain Research sau Journal of Neuroscience, lucrări de pionierat ale lui Clavier, Delgado, Becker, Rolls, Mora, Nakahara din anii 1970-1980. În 1976, Sem-Jacobsen repetă primele studii de stimulare intracraniană pe subiecţi umani. Pacienţii cu electrozi implantaţi în diferite regiuni ale creierului în scop terapeutic raportau că au simţit mirosuri plăcute sau neplăcute. PET (Tomografia prin Emisie de Pozitroni) şi fMRI (Rezonanţa Magnetică Nucleară funcţională) au dus la posibilitatea localizării proceselor cognitive în creier (Sem-Jacobsen,1976).

Thut et al, 1997 (citat de Keitz anul 2003) au înregistrat debitul sanguin cerebral regional (rCBF – cerebral regional blood flow) legat de recompensă în bani, folosind PET. Subiecţii sănătoşi execută sarcini “go / no-go” – sarcini cu 2 tipuri diferite de recompense. Autorii au constatat activarea unei reţele cortico-subcorticale, incluzând regiuni din Cortexul Prefrontal Dorsolateral (CPFDL), Cortexul Orbito Frontal (COF), talamus şi trunchiul cerebral (midbrain) ca răspuns la recompensa materială. Mai multe lucruri s-au putut afla folosind o paradigmă similară cu cea a lui Thut et al care includea 3 tipuri diferite de recompense: financiară / materială (monetary) şi nefinanciară / non-materială (non-monetary) feedback (Martin-Soelch et al, 2001). Martin-Soelch et al (2001) şi Kuenig, 2000 (citat de Keitz anul 2003) concluzionează că subiecţi diferiţi folosesc circuite diferite. În adicţia la opiacee, regiunile mezolimbice şi mezzo-cortico-limbice, care la subiecţii sănătoşi răspund la recompense materiale şi non-materiale, au răspuns doar la stimulare materială (monetary).

La fumători, la cei adictivi, se activează striatul, dar acesta nu se activează la toţi fumătorii. Stein et al, 1998 (citat Keitz et al, 2003) arată că administrarea iv de nicotină creşte activitatea neuronală în nucleul accumbens, amigdală, cingulat şi în lobii frontali.

Elliot et al (2000) au folosit un experiment cu gambling-task şi au găsit o corelaţie pozitivă între activarea trunchiului cerebral (midbrain) şi a striatului ventral în caz de câştig. Delgado et al, 2000 (citat deRiga şi Riga, 2010) arată că recompensele în bani şi pierderea banilor (ca formă de pedeapsă) se asociază cu un raspuns neuronal diferit. Striatul dorsal şi ventral îşi cresc sau scad activitatea, arătând probabil diferenţierea între câştig şi pierdere. (Elliot et al, 2000). Esch şi Stefano (2010) concluzionează că, din punct de vedere anatomic, recompensa (reward-ul) şi motivaţia au circuitele neuronale în aria tegmentală ventrală, aflate la baza creierului. Neuronii din ATV trimit proiecţii în Frontal şi în nucleul accumbens. ATV şi Sistemul Dopaminergic mezolimbic reprezintă partea cea mai veche, dar cea mai eficace a sistemului motivaţional. (Esch and Stefano, 2010).

 

Deficienţa sistemului de recompensă

RDS (Reward Deficiency Syndrome / Sindromul de deficit al recompensei) apare datorită unei disfuncţii a “cascadei biochimice a recompensei”. S-a identificat cel puţin o mutaţie genetică asociată cu RDS, respectiv o variantă a genei receptorului D2 al dopaminei (Blum et al, 2008). Dacă sistemul de recompensă este deficitar acesta va răspunde doar la recompense materiale, nu şi la recompense non-materiale, aşa cum se întâmplă la subiecţii sănătoşi. Acelaşi lucru are loc în cazul consumului de substanţe de abuz. Motivaţia fiziologică îşi pierde valoarea deoarece acelaşi efect se obţine la droguri. Se creează practic un scurtcircuit al sistemului de recompense. Neurobiologic au fost decelate modificări fiziologice şi moleculare care pot determina modificări permanente ale acestor circuite (Esch and Stefano, 2004).  În cazul copiilor, ne întrebăm dacă nu cumva suprastimulându-i cu aşa de mulţi stimuli materiali, oferindu-le mai mult decât e nevoie, nu cumva scurtcircuităm practic sistemul de recompensă? Suprastimularea cu jucării, cu stimuli materiali, nu duce oare la “plictis” la copii care nu mai aşteaptă fericiţi “cadoul de Crăciun”, copii trişti, anhedonici, viitori adolescenţi şi ulterior adulţi nefericiţi ?

 

Concluzii

Aceste date de cercetare, pur ştiinţifice din literatură sunt foarte preţioase pentru înţelegerea importanţei circuitelor neurale în procesul de recompensă, iar coroborarea lor cu cele clinice observaţionale ridică câteva întrebări cu stringentă aplicabilitate practică:

 

  • Oare în procesul educaţiei se pot activa sau dezactiva mecanismele adictive?
  • Se pot evita, prin cunoaştere, eşecurile educaţionale?
  • Oare ceea ce este “înnăscut” se va exprima cu certitudine?
  • Modalitatea de răspuns doar la stimuli materiali a regiunii mezolimbice este înnascută sau dobândită?
  • Cum putem preveni “scurtcircuitarea sistemului de recompensă”? Ce trebuie să facem ca să nu avem copii şi mai târziu adulţi anhedonici?
  • Putem să schimbăm exprimarea a ceea ce este înnăscut printr-o învăţare pozitivă în educația timpurie a copiilor?

 

Bibliografie

  1. Riga S, Riga D. Restituţie şi patrimoniu în neuroştiinţe şi medicina românească. În: Analele Universităţii din Oradea, fascicula medicală, ed. Universităţii din Oradea, 2010; 17-26.
  2. Esch T, Stefano BG. The neurobiology of pleasure, reward processes, addiction and their health implications, Neuroendocrinology Letters, 2004, 25: 235-251.
  3. Keitz M, Martin-Soelch C,  Leenders KL. Reward processing in the brain: a prerequisite for movement preparation? Neural Plasticity, 2003, 10(1-2): 121-128
  4. Blum K, Chen A, Braverman ER, Comings DE, Chen T, Arcuri V, Blum S, Downs BW, Waite RL, Notaro A, Lubar J, Wiliams L, Prihoda TJ, Palomo T, Oscar-Berman M.Attention deficit hyperactivity disorder and reward deficiency syndrome, Neuropsychiatric Disease and Treatment, 2008, 4(5): 893-917.
  5. Martin-Soelch C, Leenders KL, Chevalley AF, Missimer J, Kunig G, Magyar S, Mino A, Schultz W.Reward mechanism in the brain and their role in dependence: evidence from neurophysiological and neuroimaging studies, Brain Research Reviews, 2001, 36:139-149.
  6. Olds J, Milner P. Positive reinforcement produced by electrical stimulation of septal area and other regions of rat brain, Journal of Comparative and Physiological Psychology, 1954, 47: 419-427.
  7. Rolls ET. The Brain and Emotion. Oxford University Press, New York, USA, 1999, 367.
  8. Nakahara D, Ozaki N, Miura Y, Miura H, Nagatsu T. Increased dopamine and serotonin metabolism in rat nucleus accumbens produced by intracranial self-stimulation of medial forebrain bundle as measured by in vivo microdialysis, Brain Research, 1989,  495 (121):  178–181.
  9. Ranaldi R, Beninger RJ.Rostral-caudal differences in effects of nucleus accumbens amphetamine on VTA ICSS. Brain Res, 1994, 642: 251-258.
  10. Mora F, Rolls ET, Burton MJ, Shaw GS, Shaw GS.Effects of dopamine-receptor blockade on self-stimulation in the monkey. 1976, PharmacolBiochem Behav, 1976, 4: 211-216.
  11. Fibiger HC, LePiane FG, Jakubovic A, Phillips AG.The role of dopamine in intracranial self-stimulation of the ventral tegmental area. J Neurosci, 1987, 7: 3888-3896.
  12. Yokel RA, Wise RA. Increased lever pressing for amphetamine after pimozide in rats: implications for a dopamine theory of reward. Science, 1975, 187: 547-549.
  13. Pettit HO, Justice JB. Dopamine in the nucleus accumbens during cocaine self-admini- stration as studied by in vivo microdialysis. Pharmacol Biochem Behav, 1989, 34: 899-904.
  14. Di Ciano P, Coury A, Depoortere RY, Egilmez Y, Lane JD, Emmett-Oglesby MW. Comparison of changes in extracellular dopamine concentrations in the nucleus accumbens during intravenous self-administration of cocaine or d-amphetamine.Behav Pharmacol, 1995, 6: 311-322.
  15. Salamone JD. The involvement of nucleus accumbens dopamine in appetitive and aversive motivation. Behav Brain Res, 1994, 61: 117-133.
  16. Becker JB, Rudick CN, Jenkins WJ.The role of dopamine in the nucleus accumbens and striatum during sexual behavior in the female rat. J Neurosci, 2001, 21: 3236-3241.
  17. Apicella P, Ljungberg T, Scarnati E, Schultz W.Responses to reward in monkey dorsal and ventral striatum. Exp Brain Res, 1991, 85: 491-500.
  18. Sem-Jacobsen CW. Electrical stimulation and self-stimulation in man with chronic implanted electrodes. Interpretation and pitfalls of results. The Netherlands NHPC, Amsterdam, 1976, 505-520.
  19. Elliot R, Friston KJ, Dolan RJ.Dissociable neural responses in human reward systems, J. Neuroscience, 2000, 20: 6159-6165.
  20. Blum K, Comings D, Cull G., Braverman ER.Reward Deficiency Syndrom, American Scientist, 1996, 84: 132-145.