IMPORTANT!

Având în vedere situația epidemiologică cu care ne confruntăm, Cel de-Al XXI-lea Congres şi Cea de-a 43-a Conferinţă Naţională de Neurologie şi Psihiatrie a Copilului şi Adolescentului şi Profesiuni Asociate din România cu participare internaţională, programate să se desfășurare în perioada 23-26 septembrie 2020, la Iași vor fi reprogramate pentru anul 2021 cu respectarea reglementările și recomandările autorităților competente cu privire la pandemie.


MEDULOBLASTOMUL LA COPII. ASPECTE CLINICE ŞI TERAPEUTICE

Autor: A. V. Ciurea Claudiu Palade

Rezumat: 

Acest articol este axat pe descrierea meduloblastomului, care este cea mai frecventă tumoră malignă a creierului, prezentă în copilărie, cu o incidenţă anuală de 0,5-0,7 cazuri la 100.000 de copii cu vârste sub 15 ani. Autorii descriu experienţa Departamentului de Neurochirurgie Pediatrică al Spitalului de Urgenţă “Bagdasar-Arsen” coroborat cu cele mai noi date din literatură. Tipul desmoplastic de tumoră apare cel mai frecvent în emisferele cerebelare şi este prezent cu preponderenţă la adolescenţi şi adulţi. Spre sfârşitul secolului XX, rata de supravieţuire la 10 ani a tuturor copiilor cu meduloblastom rămăsese 50%. Prin tehnicile moderne neurochirurgicale şi de radioterapie, 50-60% dintre aceşti copii nu mai prezintă progresie tumorală la 5 ani după diagnostic. Adăugarea unui regim adjuvant prin asocierea a trei chimioterapice a condus la creşterea ratei de supravieţuire la 5 ani la 80% sau chiar mai mult, în special la copiii cu tumoră localizată. Din nefericire, copiii care supravieţuiesc meduloblastomului au un risc crescut de a dezvolta deficienţe serioase neurocognitive, endocrine şi neuropsihologice. Acestea sunt legate de o varietate de factori, incluzând efectele directe şi indirecte ale tumorii, dar şi efectele intervenţiei chirurgicale. Cu toate acestea, cel mai semnificativ factor de risc este tratamentul radiografic. Cea mai dramatică sechelă pe termen lung apare la copiii care au primit tratament radioterapic cu doze mari la nivelul întregului creier. Prin definiţie, meduloblastomul este un PNET care apare în cerebel. Majoritatea (80%) se dezvoltă în vermis şi în partea mediană a cerebelului; numai 20% se dezvoltă în emisferele cerebelare. Localizarea în emisfere este mai frecventă la adulţi, cea mai frecventă formă histologică fiind cea desmoplastică. Diseminarea locală include mai întâi ventriculul 4, uneori ajungând în aria supratentorială la nivelul apeductului Sylvius. Poate implica trunchiul cerebral, cea mai frecventă arie afectată fiind baza celui de al 4-lea ventricul. Implicarea unor părţi mai profunde ale trunchiului cerebral este mai rar întâlnită. Pedunculii cerebelari laterali şi rar unghiurile pontinocerebelare pot fi, de asemenea, implicaţi. Meduloblastomul este o tumoră malignă care nu poate fi vindecată prin rezecţie neurochirurgicală. Chiar şi o rezecţie aşa-numită totală nu este rezecţie radicală în termenii standardelor oncologice generale. Cu toate acestea, boala este caracterizată prin radiosensibilitate şi chemosensibilitate, iar tratamentul adjuvant non-chirurgical este esenţial. Protocolul de intervenţie la copii, din ultimele trei sau patru decade, este de a aplica radioterapia cranio-spinală (RTCS). Omiterea RTCS duce la creşterea dramatică a recăderilor şi la un prognostic scăzut, deoarece la majoritatea pacienţilor se produc diseminări oculte, microscopice, de-a lungul căilor CSF. Deşi meduloblastomul este o tumoră radiosensibilă, probabilitatea apariţiei sechelelor pe termen lung asociată cu iradierea cranio-spinală este un factor limitant în special la copii. Meduloblastomul este, de asemenea, o tumoră chemosensibilă. Scopul eforturilor noastre nu este numai de a creşte rata de vindecare a pacienţilor, ci şi de a ne asigura că pacienţii vindecaţi sunt sănătoşi şi au un loc în cadrul societăţii noastre şi nu la marginea ei. Terapia suportivă şi de reabilitare sunt componente ale managementului actual al bolii pentru a compensa deficitele pe termen lung: neurologice, intelectuale, endocrine, psihologice şi sociale ale supravieţuitorilor asigurând o mai bună calitate a vieţii.

 


 

INTRODUCERE

Tumorile embrionare reprezintă aproximativ 25 la sută dintre toate tumorile cerebrale la copii1. Ele provin de la celule progenitoare pluripotente ale sistemului nervos central (SNC) şi manifestă caracteristici morfologice şi biologice similare. Aceste tumori sunt clasificate de către Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) ca fiind extrem de maligne (gradul IV) 2.

Tumora primitivă neuroectodermală (PNET) este cea mai frecventă tumoră embrionară. Aproximativ 85% din PNET apar în cerebel, şi în acest caz poartă numele de meduloblastoame.

 

DEFINIŢIE 

Meduloblastomul este cea mai frecventă tumoră cerebrală malignă a copilăriei, cu o incidenţă anuală de 0,5-0,7 cazuri la 100 000 de copii sub vârsta de 15 ani (perioada de vârf fiind cinci-şapte ani) şi o predominanţă uşor masculină de 1,1-1,7 la 1.3 Meduloblastomul clasic apare, de obicei, din vermisul cerebelos. Tipul desmoplastic apare mai des din emisferele

cerebelare şi mai frecvent la adolescenţi şi adulţi.4 Spre sfârşitul secolului XX, rata de supravieţuire a populaţiei la zece ani a rămas sub pragul de 50% pentru toţi copiii cu meduloblastom.5-7

Cu ajutorul tehnicilor moderne de neurochirurgie şi radioterapie, se prevede că, între 50% şi 60% dintre aceşti copii, vor supravieţui fără progresie timp cinci ani după diagnosticare.8, 9 Adăugarea unui regim de chimioterapie adjuvantă cu trei medicamente a condus la rate de supravieţuire fără progresie de cinci ani (SFP) de aproximativ 80% sau mai mari, în special la copiii cu boala localizată.10,11 Din păcate, copiii care supravieţuiesc meduloblastomului manifestă un risc crescut de a dezvolta deficienţe neurocognitive endocrine, şi neuropsihologice grave. Acest lucru este legat de o varietate de factori, inclusiv efectele directe şi indirect ale tumorii şi efectele intervenţiei chirurgicale. Cu toate acestea, unul dintre factorii cei mai semnificativi este cantitatea de radiaţii primită de creier.12-14 Sechelele pe termen lung sunt mai dramatice la copiii mici care au primit doze mari de iradiere integrală a creierului.15-17

 

PATTERN DE PROPAGARE 

Prin definiţie, meduloblastomul este un neuroectoderm primitiv care se dezvoltă în cerebel. Majoritatea (80%), apar în vermis şi în partea mediană a cerebelului, doar 20% provin din emisferele cerebelare. Locaţia hemisferică este proporţional mai frecventă la adulţi, iar forma histologică desmoplastică este mai frecventă în această situaţie. La nivel local, diseminarea meduloblastomului implică adesea al patrulea ventricul, uneori atingând zona supratentorială prin apeductul lui Sylvius. Aceasta poate implica trunchiul cerebral, zona cea mai frecventă de implicare fiind podeaua ventriculului al patrulea. Implicarea în adâncimea trunchiului cerebral este mai puţin frecventă. Lateral, pedunculii cerebrali, şi rareori unghiurile cerebelo- pontine, pot fi, de asemenea, implicate.

Difuzarea lichidului meningeal şi a lichidului cefalorahidian (LCR) este frecventă în această boală. Implicarea meningeală la nivel local poate fi observată în fosa posterioară, şi difuzarea LCR poate să apară, de asemenea, prin implicarea celui de-al patrulea ventricul. Cele mai frecvente situri metastatice distante se găsesc în spaţiul subarahnoidian, fie în canalul spinal şi/sau în zona supratentorială. Metastazele parenchimatoase în creier sau în măduva spinării sunt posibile, dar mai puţin frecvente. Metastazele în afara SNC sunt posibile în meduloblastom, dar se observă foarte rar la diagnostic. Siturile mai puţin rare ale metastazei hematogene sunt oasele şi măduva osoasă. Difuzarea în cavitatea peritoneală ca urmare a unei manevre ventriculo-peritoneale – a fost descrisă, dar este rară.

 

INVESTIGAŢII CLINICE /STADIALIZARE

În meduloblastom, stadializarea corectă este foarte importantă în scopul luării deciziilor terapeutice adecvate. Imagistica postoperatorie a patului tumorii este adesea dificil de interpretat din cauza incertitudinii frecvente în ceea ce priveşte semnificaţia de anomaliilor postoperatorii pe imagistica. Cele mai bune imagini postoperatorii precoce sunt cele obţinute prin prin rezonanţă magnetică (IRM) – Figura 1, dar tomografia computerizată (TC) de scanare este utilizată adesea.

Este important de a avea un examen postoperatoriu precoce, cu şi fără contrast, în scopul de a încerca să se diferenţieze modificări postoperatorii non-patologice din tumora reziduală. Boala reziduală este cel mai bine demonstrată prin compararea imaginii IRM preoperatorii a pacientului cu cea obţinută postoperator. Este acceptat faptul că scanarea postoperatorie este cel mai bine să fie efectuată în intervalul de 24 până la 72 de ore după o intervenţie chirurgicală, după care, modificările postoperatorii îngreunează interpretarea bolii reziduale.

 

Figura 1. IRM (secvenţă T1). Plan orizontal. Pacient de 4 ani (caz personal)

 

În ceea ce priveşte boala la nivel local, mai multe serii recente au demonstrat importanţa pentru prognostic a realizării unei excizii chirurgicale brute totale sau aproape totale.18 Acest lucru a fost demonstrate în mod clar de către Grupul Nord American pentru Studiul Cancerului la Copii în studiul CCG-921, care a arătat un avantaj de supravieţuire pentru pacienţii având o dimensiune a bolii reziduale mai mică de 1,5 cm2 pe imagistica postoperatorie, comparativ cu acei pacienţi care aveau 1,5 cm2 sau mai mult din boala reziduală.19

Astfel, în prezent, în ceea ce priveşte boala locală, Grupul pentru Oncologia Copiilor (GOC) defineşte pacienţii cu risc standard ca fiind cei care au 1,5 cm2 sau mai puţin de boală reziduală după o intervenţie chirurgicală. Cu toate acestea, definirea bolii reziduale locale a fost eterogenă în literatura de specialitate, ceea ce face şi mai dificil să se cunoască valoarea de prognostic a acestui parametru. Este posibil ca prognosticul să fie afectat negativ de volumul tumoral residual mai mare de 1,5 cm2, 19 mai mare de 1,5 cm3, 20 mai mult de 50% din volumul pre-operatoriu al tumorii 11, sau de absenţa tumorii reziduale identificabile sau măsurabile de pe imagistica postoperatorie precoce, cu şi fără mărirea contrastului.21 Clasificarea Chang a stadiilor este sistemul cel mai des utilizat pentru meduloblastom:

Sistem de stadializare Chang pentru meduloblastom:

-M1: citologie LCR pozitivă.

-M2: metastaze meningeale în fosa posterioară sau în zona supratentorială.

-M3: metastaze ale canalului spinării.

-M4: metastaze în afara SNC.

În ceea ce priveşte amploarea bolii, prezenţa bolii metastatice la prezentare aşa cum a fost diagnosticat de prezenţa măririi meningeale la IRM a creierului (Stadiul Chang M2) sau a coloanei vertebrale (Stadiul Chang M3) ea are în mod clar o prognoză slabă.22 În epoca IRM, metastazele sunt acum căutate cu ajutorul imaginilor craniospinale furnizate de IRM.

Utilizarea preoperator a scanării IRM a axei spinale în cazul unei tumori a fosei posterioare a fost susţinută cu scopul de a evita artefactele postoperatorii în regiunea cervicală. Imagistica de bună calitate, evitând mişcările artefactelor şi stadializarea incompletă (în special lipsa porţiunii cervicale sau a capătului inferior al sacului tecal) este obligatorie pentru a determina grupul de risc corespunzător. Semnificaţia de prognostic a stadiului Chang M1 al bolii, în care celulele tumorale sunt găsite în CSF şi fără dovezi radiologice ale metastazei, este mai puţin clară, deşi mai multe studii au arătat că pacienţii cu boala în stadiul M1 au un prognostic mai rău decât cei fără astfel de dovezi de răspândire a tumorii.19,23,24

Nu este nevoie de alte examene imagistice la diagnosticare în prezentarea clinică obişnuită a meduloblastomului. Într-adevăr, metastazele osoase sau de măduvă osoasă la diagnostic sunt rare, astfel încât iniţial, scanarea izotopică a oaselor şi examinarea măduvei osoase nu ar trebui să fie studiate sistematic.

Rezumatul procedurilor de diagnostic pentru copii cu meduloblastom:

-IRM a creierului pre- şi postoperatoriu, cu şifără contrast.

-IRM complet a axului spinal (preoperator dacăeste posibil).

-citologie CSF postoperatorie, prin puncţielombară (de obicei, aproximativ 15 zile dupăoperaţie).

 

GRUPURILE DE RISC 

În general, grupurile de colaborare clasifică acum, pacienţii în funcţie de prezenţa sau absenţa unor factori de prognostic:

Grupuri de risc cu meduloblastom

-risc standard: boala reziduală postoperatorie de 1,5 cm2 pe scanarea IRM la 24-72 de ore după intervenţia chirurgicală, fără metastaze, şi citologie LCR negativă (M0 ).

-risc mare: boala reziduală postoperatorie de 1,5 cm2 pe scanarea IRM la 24-72 de ore după intervenţia chirurgicală şi / sau metastaze (M1-4).

 

SEMNE COMUNE ŞI SIMPTOME

Dureri de cap, vărsături matinale, pe stomacul gol având ca rezultat îmbunătăţirea tranzitorie a durerilor de cap, şi letargie sunt adesea primele semne clinice şi sunt cauzate de creşterea presiunii intracraniene. Din păcate, aceste simptome nu sunt adesea recunoscute devreme, şi mai puţin de jumătate din copiii cu meduloblastom sunt diagnosticaţi în termen de patru săptămâni, în comparaţie cu aproximativ 80% dintre copiii cu leucemie limfoblastică acută (ALL) sau cu nefroblastom.25 Unii copii se prezintă numai cu scăderea performanţelor şcolare sau cu schimbări de personalitate.

Alte semne şi simptome tipice sunt mersul ataxic, instabilitate şi strabism din cauza unei paralizii a celui de-al şaselea nerv cranian. Simptomele datorate invaziei tumorale locale în fosa posterioară include dizartrie, disfonie, disfagie (deficienţe ale nervilor cranieni), şi tulburări de mers (invazia tracturilor lungi). La sugari, întârziere în dezvoltare, iritabilitate, creşterea circumferinţei capului, şi “semnul soarelui care apune” sunt caracteristice.

 

EVALUARE CLINICĂ

Bunele practici clinice includ evaluarea prospectivă a impactului neurosenzorial şi neurocognitiv al bolii. Evaluarea oftalmologică, inclusiv căutarea unui edem papilar şi măsurarea acuităţii vizuale, trebuie efectuată iniţial, cel puţin în perioada postoperatorie, şi repetată mai târziu, din cauza frecvenţei, la diagnostic, a presiunii intracraniene ridicate. Mai mult, din cauza morbidităţii tratamentului (radioterapie, precum şi chimioterapie), 26 auzul ar trebui să fie studiat iniţial şi repetat.27 Evaluarea funcţiei neurocognitive iniţial şi prospectiv în timpul follow-up-ului apare necesară în meduloblastom, deşi momentul optim nu este încă stabilit. Din cauza întârzierii obişnuite de alterare a funcţiei cognitive, şi din cauza dificultăţii în evaluarea funcţiei cognitive, în perioada postoperatorie precoce sau în cea preoperatorie, se propune adesea ca aceste evaluări să fie efectuate cel puţin cu câteva săptămâni după intervenţia chirurgicală. Totuşi, o mai bună înţelegere a acestor modificări ale funcţiei cognitive necesită o evaluare prospectivă amănunţită cu followup pe termen lung.15, 17

Metodologia Indexului de Sănătate Generală (HUI) a fost, de asemenea, propusă pentru a evalua prospectiv sechelele neurocognitive 28, 29 şi a cerceta cele mai importante efecte târzii.15 În cele din urmă, deşi evaluarea neuroendocrină prospectivă face parte din bunele practici clinice la copii după tratament pentru meduloblastom, nu pare necesar să avem o evaluare postoperatorie precoce. Pe termen lung, followup-ul endocrin la un an sau doi după operaţie este, de obicei, suficient pentru a detecta deteriorări neuroendocrine, şi o primă evaluare imediat după diagnostic nu pare a fi justificată.30-32

 

TERAPIA MEDULOBLASTOMULUI

Meduloblastomul este o tumoră malignă care foarte nu poate fi vindecată prin rezecţie neurochirurgicală.33 Chiar şi aşa-numita rezecţie totală nu este o rezecţie radicală după standardele oncologice generale. Cu toate acestea, boala se caracterizează prin radiosensibilitate şi chemosensibilitate, iar tratamentul nonchirurgical adjuvant este esenţial.

În ultimele trei sau patru decenii, acesta a devenit standard pentru copii să efectueze radioterapie craniospinală (RTCS). Omisiunea rezultatelor RTCS are drept consecinţă o creştere dramatică a recidivelor şi un rezultat slab, pentru că la aproape toţi pacienţii cel puţin diseminarea microscopică ocultă de-a lungul căii LCS trebuie să fie luată în considerare.34, 35 Deşi meduloblastomul este radiosensibil, potenţialul pentru sechele pe termen lung asociat cu iradierea craniospinală este un factor de limitare, în special la copiii mici. Meduloblastomul este, de asemenea, o tumoră chemosensibilă 36-38.

Cu toate acestea, bariera hemato-encefalică în zona tumorii adiacente creierului normal şi bariera hemato- LCS rămâne o problemă terapeutică, atunci când iradierea craniospinală ar trebui să fie redusă, întârziată, sau chiar omisă. Obiectivele majore ale eforturilor noastre nu ţin numai de creşterea ratei de vindecare a pacienţilor noştri, dar sunt legate şi de efortul de a ne asigura un copil tratat pentru meduloblastom este sănătos şi vor avea un loc în societate şi nu la marginea ei. Tratamentul de susţinere şi reabilitarea individuală trebuie să fie parte din managementul modern al acestor copii pentru a compensa deficienţele neurologice, intelectuale, endocrine, psihologice, şi sociale ale supravieţuitorilor pe termen lung, pentru o mai bună calitate a vieţii.

 

MANAGMENTUL CHIRURGICAL

1) Tratamentul hidrocefaliei

Presiunea intracraniană crescută este, de departe, cea mai comună prezentare pentru copiii cu tumori cerebrale. Acest lucru este de obicei secundar hidrocefaliei, mai degrabă decât un efect primar al dimensiunii tumorii în sine. Majoritatea tumorilor la copii apar în linia mediană şi obstrucţionează al patrulea ventricul, apeductul lui Sylvius, sau ventriculul al treilea. Acest tip de hidrocefalie este numit de aceea”obstructiv.” În contrast, sângele sau infecţia la nivelul căilor lichidului cerebrospinal (LCS) poate interfera cu absorbţia de LCS; acest tip de hidrocefalie

este numit “comunicant”. Înainte de apariţia de imagistice moderne , nu era ceva neobişnuit pentru copii să se prezinte târziu, cu o istorie lungă de dureri de cap şi vărsături şi să fie deshidratat la admitere.

Când şunturile a devenit disponibile în anii 1950, a devenit practică de rutină să se trateze hidrocefalia cu un şunt înainte de intervenţia chirurgicală asupra tumorii. Această practică nu mai este necesară deoarece, în general, tumorile sunt diagnosticate mult mai devreme, iar copilul este, prin urmare, de obicei, într-o stare clinică mai bună.

În general, doar aproximativ o treime din tumorile fosei posterioare necesită acum un şunt permanent, aproape întotdeauna primesc acest lucru la un moment dat, în perioada postoperatorie. Managementul modern constă în începerea unui tratament al copilului cu steroizi şi chirurgical precoce. În momentul intervenţiei chirurgicale asupra tumorii, mulţi chirurgic fie vor plasa drenaj ventricular extern (un cateter silastic care trece prin creier în ventriculul lateral) fie vor face o gaură , astfel încât, în cazul în care există o cerinţă de urgenţă pentru a drena LCR în perioada postoperatorie, accesul să fie disponibil. Ocazional, copiii încă se prezintă cu hidrocefalie marcată, sunt somnoroşi şi necesită drenaj ventricular extern (DVE) înainte de operaţia tumorii. Principalul risc asociat cu inserţia DVE este infecţia. După zece zile, aproape toate DVE se vor fi colonizat. Celălalt risc (deşi foarte rar) de tratare a hidrocefaliei înainte de eliminarea unei tumori a fosei posterioare este acela al herniei ascendente.

 

ŞUNTURI

Un şunt, de obicei, constă dintr-un cateter ventricular conectat la o supapă şi rezervor, care permite LCR să fie drenat prin piele. Pe aceasta este ataşat un cateter, care este tunelizant subcutanat către un sit la distanţă. Deşi s-au încercat cele mai multe dintre cavităţile din organism, abdomenul, atriumul, şi pleura sunt utilizate cel mai frecvent. Şunturile atriale erau un lucru obişnuit în anii 1960 şi 1970, dar problemele de endocardită şi glomerulonefrită au transformat cavitatea abdominală în loc preferat de aplicare a şuntului.

Înainte de apariţia şunturilor în anii 1950, hidrocefalia era adesea fatală. În timp ce şunturile au fost, prin urmare, considerate un pas mare înainte, a devenit repede evident faptul că aceste dispozitive au propriile lor probleme. În special, aproape toate studiile de până acum au arătat că aproximativ 40% din şunturi vor funcţiona deficient în primul an de la implantare 1-3 şi că declinul exponenţial al funcţionării şuntului, continuă apoi la aproximativ 5% pe an. Această defecţiune poate fi rezultatul uneia dintre următoarele cauze:

-Eşec mecanic: obstrucţia completă, parţială, sau intermitentă, fracturi, migraţii, sau deconectare a sistemului de şunt. Obstrucţionarea este cauza a 50% din defecţiunile primare, şi marea majoritate a acestor blocaje sunt la nivelul cateterului ventricular.

-Eşec funcţional: cel mai frecvent supradrenaj, provocând simptome de dureri de cap de joasă presiune, sindromul ventriculului incizat, şi hematoame subdurale.

-Infecţie: organismele care produc infectarea cel mai frecvent sunt Staphylococcus epidermidis (40%) şi Staphylococcus aureus (20%).

Deşi unele studii ale unei singure instituţii au citat proporţii de infectare de mai puţin de unu la sută, valoarea generală acceptată este de ordinul a zece la sută (cu cifre mult mai mari în perioada neonatală).2,3 În plus, procedurile chirurgicale concurente şi hidrocefalia secundară obstrucţiei căilor LCR de către tumoră s-au dovedit a fi factori de risc independenţi pentru eşecul şuntului. 4 Nu este, aşadar, surprinzător că mult timp şi eforturi intense ale cercetătorilor au fost investite în încercarea de a îmbunătăţi funcţia şuntului (supape reglate de flux, dispozitive antisifon, supape programabile). Cu toate acestea, problema fundamentală este cum să se proiecteze un şunt care funcţionează în mod adecvat în poziţie orizontală, dar care nu drenează prea mult după aceea (din cauza sifonării), în poziţie verticală. În ciuda propagandei publicitare lansată de către producătorii de şunturi, nu există nici o dovadă care să sugereze că vreun şunt este superior.3

 

EXTIRPAREA TUMORII

Fosa posterioară este locul cel mai comun, atât pentru tumorile maligne cât şi pentru cele cu un grad scăzut la copii. Cele mai multe dintre aceste tumori sunt linia mediană şi sunt cel mai bine abordate din poziţia sub-occipitală, printr-o incizie mediană.

Pacientul poate fi plasat întins cu faţa în jos (poziţia cea mai frecvent utilizată), în “poziţia Concorde”, sau în poziţie şezândă. Avantajele poziţiei şezând include faptul că nu există nici o acumulare de sânge şi că ea oferă o imagine bună a tumorilor care se extind sus spre tentorium. Dezavantajele aceastei poziţii include riscurile de embolie gazoasă şi faptul că medical chirurg este lăsat într-o poziţie incomodă, cu mâinile întinse. Prin monitorizarea cardiacă Doppler şi a presiunii parţială a dioxidului de carbon în aerul terminal- expirator, este posibil să se detecteze din timp consecinţele emboliei gazoase şi să se ia măsuri pentru a sigila sursa emboliei. Gradul de hernie amigdaliană şi extensia inferioară a tumorii vor determina numărul de lamine cervicale care sunt expuse.

Aşa cum am menţionat mai devreme, mulţi chirurgi plasează o gaură occipitală şi inserează un drenaj ventricular extern ca prim pas în operaţiune. Îndepărtarea efectivă a osului poate fi radicală fragmentar (craniec-tomy) sau, mai frecvent, “en bloc” (craniotomie). În intervenţia ulterioară osul este înlocuit la sfârşitul procedurii. Cele mai multe tumori în fosa posterioară sunt situate în al patrulea ventricul, şi abordarea constă în separarea vermis-ului pentru a expune tumora. Deşi mecanismul nu este înţeles, este general acceptat faptul că mutismul cerebelar constatat ocazional după operaţia fosei posterioare este legat de separarea vermisului.

 

Figura 2. Aspect intraoperator (acelaşi caz personal ca în fig. 1)

Deşi chirurgul va pretinde de obicei, o “închidere etanş” a durei în notele de operaţie, scurgeri ale LCR şi formarea de pseudomeningocele (o colectare de LCR sub piele) sunt relativ obişnuite. Acest lucru indică o dinamică anormală a LCR, şi pot trece multe zile sau chiar săptămâni până să se stabilizeze. Proceduri ca: sutură, bandaje de presiune, şi puncţie lombară / inserare unui drenaj lombar sunt de obicei suficiente pentru a ajuta pacientul până se ajunge la un nou echilibru între producţia şi absorbţia de LCR.

 

Figura 3. IRM aspect (incidenţă orizontală). La fel ca în cazul fig. 1. (Aspect postoperator)

 

Tumorile plasate lateral, în special tumorile unghiului pontin cerebelos (UPC), sunt cel mai bine abordate direct, cu pacientul în poziţia „bancă-în-parc”. Pacientul este plasat pe o parte cu un sac de nisip sub axilă pentru a evita rănirea plexului brahial, şi cu braţul dependent, fie agăţat într-un laţ, fie legat peste piept. Incizia este amplasată doar medial la procesul mastoidian şi continuă în jos în gât. Principalele riscuri ale acestei abordări includ deteriorarea arterei vertebrale, probleme cu rinoreea LCR dacă intrarea în celule de aer nu este tratată, şi afectarea nervilor cranieni inferiori care trec prin intermediul UPC.

 

ROLUL RADIOTERAPIEI ÎN MEDULOBLASTOM

RTCS este una din tehnicile cele mai complexe aplicate în majoritatea departamentelor de radioterapie. Volumul ţintă pentru RTCS are o formă neregulată, care include întreagul SNC şi meningele. Acestă radioterapie este, în general, executată folosind o tehnică în care marginile inferioare ale câmpurilor laterale ale întregului creier sunt adaptate la marginea superioară a câmpului spinal.

Acurateţea tehnică a planificării şi efectuării RTCS este esenţială pentru rezultate optime. O atenţie deosebită la acoperirea volumului ţintă în întregime este esenţială. În cele mai recente studii elaborate de echipe de cooperare din America de Nord şi Franţa, frecvenţa de abateri majore de la protocol este încă de aproximativ 30%; astfel de abateri s-au arătat că se corelează cu rezultatul. Într-o serie de studii franceze asupra meduloblastomului, s-a demonstrat că riscul de recurenţă este legat de acurateţea planificării, în special în regiunea fosei cribriforme39, 40.

În mod tradiţional, au fost utilizate blocuri de ecranare în câmpurile laterale pentru a apăra nu numai structurile nazale şi orale şi dintii, dar, s-au folosit şi lentile pentru a minimiza riscul de cataractă. Cu toate acestea, placa cribriformă se află între ochi la copiii mici. Ar fi poate de preferat riscul de dezvoltare a cataractei, decât o subdoză pentru fosa cribriformă, cu risc crescut de recidivă.41

O altă problemă majoră în planificarea tratamentului pentru meduloblastom este alegerea volumului şi tehnica pentru a stimula fosa posterioară. În prezent, este practica standard să se iradiaze întreaga fosă posterioară. Folosind câmpurile posterioare oblice planificate cu scanare TC, este posibil să se reducă doza la nivelul urechii interne. Acest lucru poate fi un beneficiu pentru pacienţii care urmează, de asemenea, chimioterapie adjuvantă cu cisplatină.42

Din mai multe studii, a reieşit că este important să se evite pauzele inutile în tratament datorită sărbătorilor legale, lucrărilor de întreţinere şi reparaţii ale aparatelor, etc. Studiul PNET-3 al Societăţii Internaţionale de Oncologie Pediatrică (SIOP) a demonstrat rezultate semnificativ mai rele atunci când durata tratamentului depăşeşte 50 zile, comparativ cu rezultatele pentru copiii trataţi aşa cum a fost planificat, de peste 45-47 days.4 Doza”standard” de RTCS pentru meduloblastom a fost 35-36 Gy, cu un impuls pentru fosa posterioară, oferind o doză totală acestei zone de 54-56 Gy.

 

ROLUL CHIMIOTERAPIEI ÎN MEDULOBLASTOM

Din anii 1950, tratamentul standard al meduloblastomului a fost intervenţia chirurgicală urmată de radioterapie craniospinală. Introducerea chimioterapiei în tratamentul meduloblastomului a fost justificată de încercarea de a îmbunătăţi prognosticul. Medicamentele alese au fost cele utilizate de obicei pentru tumorile cerebrale la adulţi, în special nitrozuree. 5,7 Justificarea pentru utilizarea de medicamente lipofile a fost capacitatea lor de a traversa mai bine bariera hematoencefalică. Deşi bariera hemato-encefalică este adesea întreruptă de implicare meningeală de către meduloblastom, aceasta este încă o problemă potenţială în creier normal, în cazul în care este necesar să se trateze celule tumorale oculte, aflate la distanţă şi invazive local sau celulele tumorale metastatice.

Utilizarea “chimioterapiei sandwich” între chirurgie şi radioterapie a fost susţinută pentru a permite o mai bună penetrare a medicamentelor în patul tumoral, precum şi pentru o mai bună toleranţă hematologică şi neurotoxicitate şi ototoxicitate mai mici în comparaţie cu cele obţinute în urma iradierii craniospinale .44-46 Până de curând, beneficiul introducerii chimioterapiei în această etapă nu a fost demonstrată prin încercări prospective randomizate.19, 47 Cu toate acestea, studiul PNET-3 a raportat un avantaj semnificativ, în caz de supravieţuire fără alte evenimente, al utilizării chimioterapiei intensive pre-radioterapie, comparativ cu radioterapia pură.43 În ultimii ani, rolul chimioterapiei  a devenit tot mai important din mai multe motive, inclusive cele de mai jos:

– ratele de răspuns ale tumorii observate în studiile din faza II;

-beneficiul terapeutic demonstrat în meduloblastomul metastatic;

-scopul de a reduce efectele tardive prin scăderea dozei de radiaţii la SNC în meduloblastomul cu risc standard;

-încercări de a amâna sau evita radioterapia SNC la copiii foarte mici.

 

CONCLUZII

Meduloblastomul este cea mai frecventă tumoră cerebrală malignă a copilăriei, cu o incidenţă anuală de 0,5-0,7 cazuri la 100 000 de copii sub vârsta de 15 ani. Cu tehnici moderne de neurochirurgie şi radioterapie, se prevede ca un procent între 50% şi 60% dintre aceşti copii să supravieţuiască fără progresie până la cinci ani după diagnostic. Adăugarea unui regim adjuvant de chimioterapie cu trei medicamente a condus la proporţii de supravieţuire timp de cinci ani fără progresie (FP) a bolii de 80 % sau chiar mai mari, în special la copiii cu boală localizată. Copiii care supravieţuiesc meduloblastomului prezintă un risc crescut de a dezvolta deficienţe neurocognitive, endocrine şi neuropsihologice grave; sechelele pe termen lung sunt mai dramatice la copiii mici care au primit doze mari de iradiere craniană.

 

BIBLIOGRAFIE

  1. Kaatsch P, Spix C, Michaelis J. 20 years German Childhood Cancer Registry. Annual Report 1999. Mainz: Institute for Medical Statistics and Documentation of the University, 2000, www.kinderkrebsregister.de.
  2. Kleihues P, Cavenee WK. World Health Organization Classification of Tumours of the Nervous System: Pathology and Genetics. Lyon: IARC Press, 2000.
  3. Parkin DM, Kramarova E, Draper GJ, et alInternational Incidence of Childhood Cancer, vol. II. IARC scientific publication no. 144. Lyon: IARC Press, 1998.
  4. Prados, MD, Warnick RE, Wara WM, Larson DA, Lamborn K, Wilson CB. Medulloblastoma in adults. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 32:1145–52.
  5. Evans AE, Jenkin RDT, Sposto R, et al. The treatment of medulloblastoma: results of a prospective randomized trial of radiation therapy with and without CCNU, vincristine and prednisone. J Neurosurg 1990; 72:572–82.
  6. Kaatsch P, Rickert CH, Kühl J, Schütz J, Michaelis J. Populationbased epidemiologic data on brain tumors in German children. Cancer 2001; 92:3155–64.
  7. Tait DM, Thornton-Jones H, Bloom HJG, Lemerle J, Morris- Jones P. Adjuvant chemotherapy for medulloblastoma: the first multi-centre control trial of the International Society of Paediatric Oncology (SIOP I). Eur J Cancer 1990; 26:464–9.
  8. Jenkin DK, Goddard D, Armstrong L, et al. Posterior fossa medullo-blastoma in childhood: treatment results and a proposal for a new staging system. Int J Radiat Oncol Biol Phys1990; 19:265–74.
  9. Krischer JP, Ragab AH, Kun L, et al. Nitrogen mustard, vincristine, procarbazine and prednisone as adjuvant chemotherapy in the treatment of medulloblastoma. J Neurosurg1991; 74:905–9.
  10. Packer RJ, Sutton LN, Elterman R, Lange B, Goldwein J, Nicholson HS. Outcome for children with medulloblastoma treated with radiation and cisplatin, CCNU and vincristine chemotherapy. J Neurosurg 1994; 81:690–8.
  11. Packer RJ, Goldwein J, Nicholson HS, et al. Treatment of children with medulloblastomas with reduced-dose craniospinal radiation therapy and adjuvant chemotherapy: a Children’s Cancer Group study. J Clin Oncol 1999; 17:2127–36.
  12. Hoppe-Hirsch E, Brunet L, Laroussinie F, et al. Intellectual outcome in children with malignant tumors of the posterior fossa: influence of the field of irradiation and quality of surgery. Childs Nerv Syst 1995; 11:340–6.
  13. Roman DD, Sperduto PW. Neuropsychological effects of cranial radiation: current knowledge and future directions. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 31:983–98.
  14. Marx M, Beck JD, Müller H, Kühl J, Langer T, Dörr HG. Endocrine late-effects of brain tumour therapy in childhood and adolescence: concept of a prospective endocrinological follow-up. Klin Paediatr 2000; 212:224–8.
  15. Mulhern RK, Kepner JL, Thomas PR, Armstrong FD, Friedman HS, Kun LE. Neuropsychologic functioning of survivors of childhood medulloblastoma randomized to receive conventional or reduced-dose craniospinal irradiation: a pediatric oncology group study. J Clin Oncol 1998; 16:1723–8.
  16. Radcliffe J, Bunin GR, Sutton LN, Goldwein JW, Phillips PC. Cognitive deficits in long-term survivors of childhood medulloblastoma and other noncortical tumors: age-dependent effects of whole brain radiation. Int J Dev Neurosci 1994; 12:327–34.
  17. Grill J, Kieffer-Renaux V, Bulteau C, et al. Long-term intellectual outcome in children with posterior fossa tumors according to radiation doses and volumes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 45:137–45.
  18. Albright AL, Wisoff JH, Zeltzer PM, Boyett JM, Rorke LB, Stanley P. Effects of medulloblastoma resections on outcome in children: a report from the Children’s Cancer Group.Neurosurgery 1996; 38:265–71.
  19. Zeltzer PM, Boyett JM, Finlay JL, et al. Metastasis stage, adjuvant treatment and residual treatment are prognostic factors for medulloblastomas in children: conclusions from the Children’s Cancer Group 921 randomized phase III study. J Clin Oncol 1999; 17:832–45.
  20. Thomas PR, Deutsch M, Kepner JL, et al. Low-stage medulloblastoma: final analysis of trial comparing standarddose with reduced-dose neuraxis irradiation. J Clin Oncol 2000;18:3004–11.
  21. Gnekow A. Recommendations of the Brain Tumor Subcommittee for the reporting of trials. SIOP Brain Tumor Subcommittee. International Society of Pediatric Oncology Med Pediatr Oncol 1995; 24:104–8.
  22. Chang CH, Housepian EM, Herbert C, Jr. An operative staging system and a megavoltage radiotherapeutic technique for cerebellar medulloblastomas. Radiology 1969;93:1351–9.
  23. Fouladi M, Heideman R, Langston JW, Kun LE, Thompson SJ, Gajjar A. Infectious meningitis mimicking recurrent medulloblastoma on magnetic resonance imaging. J Neurosurg1999; 91:499–502.
  24. Miralbell R, Bieri S, Huguenin P, et al. Prognostic value of cerebrospinal fluid cytology in pediatric medulloblastoma. Swiss Pediatric Oncology Group. Ann Oncol 1999; 10:239–41.
  25. Flores LE, Williams DL, Bell AB, O’Brien M, Ragab AH. Delay in the diagnosis of pediatric brain tumors. Am J Dis Child 1986; 140:684–6.
  26. Schell MJ, McHaney VA, Green AA, et al. Hearing loss in children and young adults receiving cisplatin with or without prior cranial irradiation. J Clin Oncol 1989; 7:754–60.
  27. Brock PR, Bellman SC, Yeomans EC, Pinkerton CR, Pritchard J. Cisplatin ototoxicity in children: a practical grading system. Med Pediatr Oncol 1991; 19:295–300.
  28. Glaser AW, Furlong W, Walker DA, et al. Applicability of the Health Utilities Index to a population of childhood survivors of central nervous system tumours in the UK. Eur J Cancer 1999; 35:256–61.
  29. Le Gales C, Costet N, Gentet JC, et al. Cross-cultural adaptation of a health status classification system in children with cancer. First results of the French adaptation of the Health Utilities Index Marks 2 and 3. Int J Cancer Suppl 1999; 12:112–18.
  30. Spoudeas HA, Hindmarsh PC, Matthews DR, Brook CG. Evolution of growth hormone neurosecretory disturbance after cranial irradiation for childhood brain tumours: a prospective study. J Endocrinol 1996; 150:329–42.
  31. Lannering B, Marky I, Lundberg A, Olsson E. Long-term sequelae after pediatric brain tumors: their effect on disability and quality of life. Med Pediatr Oncol 1990; 18:304–10.
  32. Adan L, Sainte-Rose C, Souberbielle JC, Zucker JM, Kalifa C, Brauner R. Adult height after growth hormone (GH) treatment for GH deficiency due to cranial irradiation. Med Pediatr Oncol 2000; 34:14–19.
  33. Rutka JT, Hoffman HJ. Medulloblastoma: a historical perspective and overview. J Neuro-Oncol 1996; 29:1–7.
  34. Bouffet E, Bernard JL, Frappaz D, et al. M4 protocol for cerebellar medulloblastoma: Supratentorial radiotherapy may not be avoided. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992; 24:79–85.
  35. Landberg TG, Lindgren ML, Cavallin-Stahl EK, et al. Improvements in the radiotherapy of medulloblastoma. Cancer 1980; 45:670–8.
  36. Kramer ED, Packer RJ. Chemotherapy of malignant brain tumors in children. Clin Pharmacol 1992; 15:163–85.
  37. Kühl J, Müller HL, Berthold F, et al. Pre-radiation chemotherapy of children and young adults with malignant brain tumors: results of the German pilot trial HIT ’88/’89. Klin Paediatr 1998; 210:227–33.
  38. Kühl J. Modern treatment strategies in medulloblastoma. Childs Nerv Syst 1998; 14:2–5.
  39. Carrie C, Alapetite C, Mere P, et al. Quality control of radiotherapeutic treatment of medulloblastoma in a multicentric study: the contribution of radiotherapy technique to tumour relapse. The French Medulloblastoma Group. Radiother Oncol 1992; 24:77–81.
  40. Carrie C, Hoffstetter S, Gomez F, et al. Impact of targeting deviations on outcome in medulloblastoma: study of the French Society of Pediatric Oncology (SFOP). Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 45:435–9.
  41. Taylor RE. UKCCSG radiotherapy and brain tumour groups. Medulloblastoma/PNET and craniospinal radiotherapy (CSRT). Report of a workshop held in Leeds 30 June 99. Clin Oncol 2001; 13:58–64.
  42. Fukunaga-Johnson N, Sandler HM, Marsh R, Martel MK. The use of 3D conformal radiotherapy (3D CRT) to spare the cochlea in patients with medulloblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 41:77–82.
  43. Taylor RE, Bailey CC, Robinson K, et al. Results of a randomized study of pre-radiotherapy chemotherapy vs radiotherapy alone for non-metastatic (M0-1) medulloblastoma. The SIOP/ UKCCSG PNET-3 study. J Clin Oncol 2003; 21:1581–91.
  44. Pendergrass TW, Milstein JM, Geyer JR, et al. Eight drugs in one day chemotherapy for brain tumors: experience in 107 children and rationale for preirradiation chemotherapy. J Clin Oncol 1987; 5:1221–31.
  45. Gentet JC, Bouffet E, Doz F, et al. Preirradiation chemotherapy including “eight drugs in 1 day” regimen and high dose methotrexate in childhood medulloblastoma: results of the M7 French cooperative study. J Neurosurg 1995; 82:608–14.
  46. Kovnar EH, Kellie SJ, Horowitz ME, et al. Preirradiation cisplatin and etoposide in the treatment of high-risk medulloblastoma and other malignant embryonal tumors of the central nervous system: a phase II study. J Clin Oncol 1990; 8:330–6. 328 Embryonic tumors.

 

Adresa de corespondenta:
e.mail: rsn@bagdasar-arseni.ro , claudiu_palade@yahoo.com