ISSN (print): 2068-8040



prepress / press / postpress

Revista de Neurologie si Psihiatrie a Copilului si Adolescentului din Romania

< Inapoi la lista articole

CORELAȚII ÎNTRE IMPLICAȚIILE GENETICE ȘI CLINICE ÎN AUTISM: UN STUDIU PRELIMINAR


Autori: Laura Nussbaum, Luminiţa Ageu, Axinia Corcheş, Bianca Micu Șerbu, Simona Dumitriu, Nicoleta Andreescu, Maria Puiu



Cititi INTREGUL articolul in format .PDF


Rezumat: (Ascunde rezumatul)

Tulburările de Spectru Autist (TSA) sunt o constelaţie de tulburări neurodevelopmentale caracterizate prin deficite în interacţiunea socială şi limbaj / comunicare care asociază prezenţa unor interese restrictive şi a unor comportamente repetitive.
Deoarece aproape două treimi dintre genele din genom sunt implicate în dezvoltarea creierului prin participarea la căi şi mecanisme diferite, devine evident de ce procesele neurodevelopmentale care duc la tulburări multifactoriale sunt extrem de complexe, prin urmare căutarea genelor candidate pentru autism a relevat cele mai interesante rezultate.
Vor fi selectati pacienţii cu diagnostic clinic de TSA realizat de un medic psihiatru pediatru certificat în conformitate cu Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-V (DSM-V).
Diagnosticul clinic va fi confirmat prin utilizarea instrumentelor de diagnostic stantardizate, considerate “standardul de aur” - asocierea testelor Chestionarul comunicării sociale (SCQ) , Interviul diagnosticului pentru autism - revizuit (ADI), Program de observare și diagnostic a autismului (ADOS) pentru diagnosticul clinic. Studiu genetic al tulburării de spectru autist vor include indicatori genetici si determinarea Variante de copii ale genelor (CNV) pentru regiunea 15q prin qPCR.
Proiectul va genera efecte sociale şi economice prin rezultatele preconizate care vor duce la obţinerea de protocoale de evaluare şi monitorizare a TSA, adăugând un plus de control tehnicilor clasice şi contribuind la creşterea calităţii actului terapeutic, în beneficul evident al pacienţilor.



 

INTRODUCERE

Tulburările de Spectru Autist (TSA) sunt o constelaţie de tulburări neurodevelopmentale caracterizate prin deficite în interacţiunea socială şi limbaj / comunicare care asociază prezenţa unor interese restrictive şi a unor comportamente repetitive. Prevalenţa TSA a fost estimată aproximativ la 1:110 copii cu o rată băieţi : fete de 4:1, fără variaţii legate de rasă şi aria geografică. Studiile genetice recente au început să identifice gene care ar putea participa la etiologia acestor tulburări complexe [2].
Deoarece aproape două treimi dintre genele din genom sunt implicate în dezvoltarea creierului prin participarea la căi şi mecanisme diferite devine evident de ce procesele neurodevelopmentale care duc la tulburări multifactoriale sunt extrem de complexe, prin urmare căutarea genelor candidate pentru autism a relevat cele mai interesante rezultate [13]. Datorită etiologiei multifactoriale, studiul necesită o abordare interdisciplinară, integrativă.
Pornim de la observaţii recente care au arătat că genele care modelează expresia sinaptică şi conectivitatea neuronală dintre diferite regiuni ale creierului, polimorfisme ale acestor gene şi asocieri ale lor sunt investigate curent în tulburările de neurodezvoltare cu simptome pervazive [9]. Articolul îşi propune analiza polimorfismelor genei GABRB3, care codează subunitatea B3 a receptorului GABAA în populaţia pediatrică cu TSA, Sindrom Prader Willi (PWS) şi Sindrom Angelman (AS) şi într-un lot de control randomizat. Genotipurile identificate vor fi analizate în raport cu scorurile diagnostice determinate cu instrumente standardizate - Chestionarul comunicării sociale (SCQ) , Interviul diagnosticului pentru autism - revizuit (ADI), Program de observare și diagnostic a autismului (ADOS) .
Această direcţie de cercetare nu a fost dezvoltată până în prezent și nu s-a efectuat nici un studiu în populaţia noastră. Identificarea unor corelaţii între SNPs, expresia GABRB3 şi fenotipul pacienţilor poate aduce date valoroase despre evoluţia clinică şi răspunsul la terapia antiepileptică la grupul care asociază şi epilepsie.
Evidenţierea cauzelor genetice ale TSA ne va permite acordarea unui sfat genetic adecvat şi evitarea riscului de recurenţă a bolii în familie, profilaxia fiind în această patologie un deziderat important.
Proiectul va genera efecte sociale şi economice prin rezultatele preconizate care vor duce la obţinerea de protocoale de evaluare şi monitorizare a TSA, adăugând un plus de control tehnicilor clasice şi contribuind la creşterea calităţii actului terapeutic, în beneficul evident al pacienţilor.

MATERIAL ȘI METODĂ

Vor fi recrutați pacienţii cu diagnostic clinic de TSA realizat de un medic psihiatru pediatru certificat în conformitate cu Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-V4 (DSM-V) vor fi recrutaţi din Clinica de Psihiatrie și Neurologie pentru Copii și Adolescenți, Timișoara, din centrul specializat pentru terapia copiilor cu TSA “Casa Faenza” Timişoara şi din Centrul de Sănătate Mentală al Spitalului de Urgenţă pentru Copii “Louis Ţurcanu” Timişoara. Pacienţii cu PWS – Prader Willi şi AS- Sindrom Angelman vor fi recrutaţi din registrul de pacienţi al Asociaţiei Prader Willi şi al Alianţei Naţionale pentru Boli Rare şi al Departamentului de Genetică al Spitalului de Urgenţă pentru Copii “Louis Ţurcanu” Timişoara [11].
Diagnosticul clinic va fi confirmat prin utilizarea instrumentelor de diagnostic stantardizate, considerate “standardul de aur” - asocierea testelor SCQ, ADI, ADOS pentru diagnosticul clinic.
Interviul Diagnosticului pentru Autism-Revizuit (ADI-R) este un interviu amănunţit al părintelui (sau al persoanei de îngrijire) a unui individ suspectat ca având tulburare din spectrul autist [1]. Interviul poate fi utilizat pentru evaluarea adulţilor şi a copiilor, cu condiţia ca vârsta lor mintală să fie peste 2 ani.
Program de Observare și Diagnostic al Autismului (ADOS-G) este un instrument semistructurat standardizat de evaluare a interacţiunii sociale, comunicării, jocului şi utilizării cu imaginaţie a anumitor materiale de către persoane suspectate de tulburări din spectrul autist [1].
Chestionarul comunicării sociale (SCQ) - ajută la evaluarea abilităţilor şi funcţionării sociale a copiilor care pot suferi de autism sau de alte tulburări din spectrul autismului [14].
Evaluarea pacienţilor cu TSA, PWS şi AS se va face în prezenta şi în colaborare cu părinţii/asistenţii maternali, iar înregistrarea datelor se va face împreună cu cea a coeficientului de dezvoltare/nivelului intelectul pentru cele 2 categorii: TSA şi sindroame cauzate de modificări genetice ale regiunii 15q 11-13- PWS şi AS. Studiul genetic al tulburării de spectru autist va include Indicatori genetici si Determinarea CNV pentru regiunea 15q prin qPCR. Genotipare prin RT-PCR presupune utilizarea de kit-uri şi reactivi compatibili cu aparatul Applied Biosystem 7900HT. Pentru analiza genotipului GABRB3 se va utiliza metoda de discriminare alelică utilizând kit-uri TaqMan SNP Genotyping Assay Cat. No. 4351379 (Life Technologies, Carlsbad, CA) şi Locked Nucleic Acids probes (LNA) cu design specific (Sigma Aldrich) în conformitate cu instrucţiunile producătorului.
Determinarea CNV pentru regiunea 15q prin qPCR presupune generarea oligonucleotide pentru amplificarea acestei regiunii folosind softul Primer3 şi se va verifica specificitatea folosind instrumentul BLAT din browserul UCSC Human Genome Browser. Protocolul de lucru pentru qPCR se bazează pe utilizarea SYBR Green I dye (disponibile sub iQ™ SYBR® Green Supermix produs de BioRad, Cat. No.170-8880) care conţine iTaq DNA polymerase, o polimerază hot-start care minimizează amplificarea produşilor PCR nespecifici.
Se vor recolta probe biologice pentru genotipare (sânge periferic recoltat pe EDTA din care se va extrage ADN).
Metodologia analizei statistice cuprinde evaluarea rolului hazardului, a erorilor sistematice şi a factorilor de confuzie cu explicaţii alternative pentru rezultatele înregistrate. Nici un subiect inclus într-un grup de studiu nu se omite de la analiză. În prelucrarea statistică a rezultatelor studiului va fi folosit programul SPSS pentru analiza corelaţiei – relaţii între două variabile cantitative. Se vor stabili: Gradul de dependenţă, Corelaţia lineară, Dreapta de regresie, Corelaţia pentru variabile ordinale.

REZULTATE ȘI DISCUȚII

Fără îndoială la ora actuală PCR reprezintă cea mai importantă tehnică utilizată în domeniul biologiei moleculare. Ceea ce se poate realiza prin PCR în termeni tehnici poate fi descris foarte simplu: permite amplificarea rapidă şi nelimitată a secvenţelor specifice de acizi nucleici independent de concentraţia în care aceştia sunt prezenţi în soluţia/ proba sursă. Motivarea utilizării pe scară largă a PCR în cercetare, diagnostic şi monitorizarea evoluţie terapeutice este dată de senzitivitatea metodei- molecule unice de ADN pot fi detectate şi analizate; specificitatea– toate polimorfismele, de la o singură schimbare nucleotidică la rearanjamente largi poate fi identificată prin designul unui test PCR corespunzător. Al treilea argument ar fi rapiditatea - se poate genera un raspuns la o ipoteză de cercetare sau diagnostic într-o perioadă de la una la câteva zile. Mai mult, perioada recentă a adăugat o altă calitate metodei- democraţia: atunci când anumite perechi de secvenţe nucleotidice folosite pentru a interoga o anumita reactie PCR este publicată, oricine poate utiliza aceste secvenţe pentru a reproduce aceeaşi reacţie.
Odată ce alelele alternative au fost secvenţiate şi o singură schimbare nucleotidică a fost identificată între cele două allele devine posibil designul unui protocol PCR care permite urmărirea segregării uneia dintre acestea. Iniţial sunt identificaţi primerii care permit amplificarea specifică a regiunii de interes care conţine site-ul nucleotidic unde a fost nominalizată variantă (pentru această aplicaţie lungimea secvenţei nu este critică, putându-se întinde de la 150 la 400 de nucleotide). Apoi două oligonucleotide cu specificitate alelică sunt produse pentru fiecare variantă, încercându-se localizarea variantei cât mai aproape de centru secvenţei. Ideal se foloseste o secvenţă de 19-21 de nucleotide, destul de scurtă pentru a permite hibridizarea diferenţială bazată pe prezenţa unei deferenţe de doar o bază azotată şi destul de lungă pentru a permite specificitate de locus.
Q-PCR- PCR cantitativ este utilizat pentru măsurarea specifică a cantităţii de acizi nucleici (ADN/ARN) în probă prin măsurarea amplificarii doar în faza de creştere exponenţială cantitatea de produs măsurată reflectă cantitatea iniţiala a probei target. Metodele de Q-PCR folosesc marker fluorescent precum Sybr Green sau probe conţinand fluorofori, precum TaqMan, pentru a măsura cantitatea de produs amplificat pe măsură ce procesul de amplificare se derulează.
Sistemul GABA-ergic joacă un rol crucial în dezvoltarea iniţială a creierului. Atât studiile de asociere genetică cât şi cele de expresie sugerează un rol cheie al sistemului GABA-ergic în autism. Mai precis, variaţiile genei GABRB3 au fost anterior implicate în empatie şi TSA în studiile la oameni. Primul studiu care a asociat variaţii ale genei GABRB3 cu TSA a identificat o asociere semnificativ statistică între markerul 155CA-2 şi indivizii cu TSA folosind testul de dezechilibru al transmisiei multiple la 140 de familii [5].
Rezultatul a fost replicat ulterior de un alt studiu care a inclus 80 de familii cu autism [3].
Variaţii ale GABRB3 au fost de asemenea asociate cu sensibilitatea tactilă, care este atipică la unii indivizi cu TSA [16].
Mai mult, modelul murin GABRB3 knockout a prezentat deficite în relaţionarea şi comportementul social, putând fi considerat ca un potenţial model animal pentru autism [6] .
GABRB3 codează subunitatea B3 a receptorului GABAA. Receptorul GABAA este un receptor ionotrop dependent de ligand, care face parte din sinapsele inhibitorii ale creierului adultului şi conduce selectiv ionii de Cl. De-a lungul dezvoltării GABRB3 este foarte importantă pentru creşterea şi diferenţierea neurală şi mediază semnalizarea excitatorie [10]. Warrier et al. au testat importanţa genei GABRB3 ca genă candidată în TSA şi în măsurarea endofenotipică a 6 potenţiale a spectrului autist: 3 măsoară auto-raportarea (trasături autiste, empatia, sistematizarea) şi 3 măsoară performanţa (recunoaşterea emoţiilor, atenţia la detalii, procesarea spaţială) [18]. Măsuratorile auto-raportării folosite sunt următoarele; Coeficientul Tulburărilor de Spectru Autist (Autism Spectrum Quotient - AQ) este o măsurătoare a trasăturilor autiste. Interpretarea - scor AQ mai mare de 32 este predictiv pentru TSA. Scorurile AQ arată o ereditate semnificativă în eşantionul populaţiei generale. Empatia a fost măsurată utilizând Coeficientul de Empatie (Empathy Quotient - EQ). În medie, indivizii cu diagnosticul de TSA vor avea scoruri semnificativ mai mici decât loturile de control la EQ.
Atenţia la detalii a fost măsurată folosind Embedded Figures Test (EFT) în care participanţii erau solicitaţi să localizeze forma încadrabilă într-un model complex. Indivizii cu TSA au scoruri peste medie. Procesarea spatială a fost măsurată utilizând Testul de Rotație Mentală (Mental Rotation Test - MRT) în care indivizii erau solicitaţi să potrivească parţi dintr-o scrisoare şi să identifice dacă parţile din scrisoare sunt identice sau sunt imagini în oglinda. În acest studiu indivizii cu TSA au avut rezultate mai bune decât lotul de control la MRT.
Trei SNPs (rs7180158, rs7165604, rs12593579 ) au fost asociate semnificativ cu sindromul Asperger, în timp ce alte două SNPs (rs9806546, rs11636966) au fost asociate semnificativ cu EQ. Două perechi de SNPs, rs12438141-rs1035751 şi rs12438141-rs7179514 au arătat asociere semnificativă cu variaţia scorurilor EFT. O altă pereche de SNPs, rs7174437-rs1863455, a fost semnificativ asociată cu variaţia scorurilor MRT. Mai mult, câteva haplotipuri, incluzând un bloc de 19 kb care în acest studiu a prezentat dezechilibru de înlănţuire la linkage, conţinând numeroşi SNPs a fost găsită în asociere semnificativă cu sindromul Asperger.
Cromozomul 15q11-q13 este o regiune cromozomială cu incidenţă crescută a deleţiilor şi duplicaţiilor care sunt frecvent asociate cu tulburările developmentale incluzând TSA. Deleţia segmentului paternal 15q11.2-q12 este asociat cu Sindromul Prader-Willi, în timp ce deleţia segmentului maternal a 15q11-13 este asociat cu Sindromul Angelman, ambele tulburări genetice cu afectare globală a dezvotării şi particularităţi fenotipice legate atât de limbaj, procesare vizuo-spaţială şi relaţionare interpersonală, cu un grad semnificativ de suprapunere cu patologia pervazivă. Mai mult decât atât, duplicaţia maternală a 15q11-q13 a fost gasită la aproximativ 1-3% din pacienţii cu TSA. Prin urmare, genele localizate în aceasta regiune sunt considerate ca gene candidate pentru TSA.
Acidul gamma-aminobutiric (GABA) este principalul neurotransmiţător inhibitor al creierului. Un grup de gene subunitare receptorilor GABAA incluzând GABRB3, GABRA5 şi GABRG3 care codifică subunităţi β3, α5, γ3, au fost mapate la cromozomul 15q12. Studii recente au arătat că o cale GABA-ergic modificată este asociată cu patogeneza autismului [15]. De exemplu, reducerea expresiei receptorilor GABA_A, subunitare incluzând GABRB3 şi enzimele GABA sintetizate, decarboxilaza acidului glutamic (GAP) 65 şi 67 au fost găsite în mai multe regiuni din creierul pacienţilor cu autism.
Mai multe studii de linkage şi de asociere au investigat asocierea a 3 receptori GABA_A subunitar genelor la cromozomul 15q11-13 cu TSA. Cook et al., au raportat prima dată existenţa unui dezechilibru de asociere între autism şi markerul genetic GABRB3 [5, 8, 16].
Menold et al., au găsit doi markeri genetici în GABR3 asociaţi cu autismul iar Mc Canley et al. a efectuat o analiză legată de dezechilibrul de markeri genetici care se întind pe 1MB a cromozomului 15q12; ei au găsit 6 markeri între GABRB3 şi GABRA5 asociaţi cu autismul [12].
În viziunea heterogenităţii clinice a pacienţilor cu TSA, mai multe grupuri au studiat asocierea genetică a acestor receptori GABA_A subunitar genelor cu seturi de pacienţi cu TSA bazate pe fenotipurile particulare. Warrier et al. au examinat asocierea între 45 SNPs şi GABRB3 şi sindromul Asperger, găsind o asociere semnificativă a 3 SNPs cu sindromul Asperger şi multiple endofenotipuri în legătură cu TSA.
Sensibilitatea senzorială atipică este una din nucleele caracteristice a pacienţilor cu autism şi Tavassoli et al., au găsit o asociere între markerii genetici a GABRB3 şi sensibilitatea tactilă în dezvoltarea tipică la copii. Aceste dovezi convergente din aceste studii, susţin ideea ca GABRB3 poate fi o genă candidată importantă pentru TSA
Regiunile proximale ale cromozomilor acrocentrici în mod special, 15q11.2, sunt frecvent implicate în rearanjarea structurală. Între rearanjamentele regiunii 15q, duplicaţiile interstiţiale sunt mai frecvente la câţiva pacienţi analizaţi prin tehnici moleculare. Christofolini et al., au descris un rearanjament interstiţial al cromozomului 15 compus din triplicaţia a -6.9Mb, între 15q11.2 to 15q13.2 urmată de duplicaţia -2.4Mb, intre 15q13.2 to 15q13.3 [4, 7, 17, 18]. Aceşti pacienţi prezintă manifestări clinice diferite incluzând întârzieri în dezvoltare şi dizabilităţi intelectuale, dismorfism facial minor, epilepsie şi comportament autist.
Screening-ul genomului prin modificări ale numărului copiilor ADN-ului a fost realizat fie prin tehnici citogenetice clasice cum ar fi hibridizarea metafazei comparative genomică şi hibridizarea fluorescentă in situ (FISH), fie prin arrayCGH sau PCR cantitativ. Chiar dacă arrayCGH şi tehnicile FISH au fost utilizate pe scară largă pentru detectarea numărului de copii modificate ADN, aceste abordări au propriile lor limite. Analiza FISH se aplică când regiunea de interes a fost definită anterior; utilizarea ei nu oferă suficientă rezoluţie pentru detectarea de microdeliţii şi necesită o expertiză tehnică ridicată şi o perioadă prelungită de timp până la obţinerea rezultatelor.
Hibridizare Genomică Comparativă pe Microarie (ArrayCGH) este folosit pentru detectarea micilor modificări ale numărului de copii ADN simultan la nivelul întregului genom. Au demonstrat că o creştere a specificităţii, senzitivităţii şi a transferului comparativ cu alte metode folosite pentru analizarea modificărilor numărului de copii. Cercetări recente în curs de dezvoltare din studiile arrayCGH pentru microdeleţii/microduplicaţii, indică faptul că se impune o validare semnificativă pentru a face interpretări fenotip-genotip. Până în prezent această procedură nu este disponibilă pe scară largă pentru screenarea diagnosticului unui număr mare de pacienţi şi este limitată de costuri. In acest studiu am ales să validăm utilizarea PCR-ului cantitativ (qPCR) pentru detecţia de microdeleţii şi microduplicaţii ale regiunii 15q utilizând ADN genomic. qPCR a fost anterior folosit pentru a cuantifica nivelul expresiei genelor dar nu a fost utilizat pentru screenarea de rutină a copiilor cu autism pentru CNV ale 15q.
Studiul lui Van Esch et al. a utilizat qPCR al copiilor ADN pentru confirmarea arrayCGH la 4 pacienţi cu duplicaţii MECP2 [7, 17]. Luând în considerare design-ul biobăncii noastre şi avantajele tehnice îmi propun să dezvolt qPCR realizat într-un singur tub utilizând ADN-ul pacienţilor pentru detectarea de modificări ale numărului de copii în gena GABRB3 şi restului regiunii 15q. qPCR-ul oferă o mare adaptabilitate şi flexibilitate, în timp ce necesită un cadru tehnic mai puţin extins decât FISH, fiind disponibil în marea majoritate a laboratoarelor. Această tehnică oferă avantajul mapării de înaltă rezoluţie a regiunii de interes şi o adaptabilitate înalta bazată pe design-ul diferit a perechilor de primeri şi pe optimizarea conditiilor PCR pentru un proiect specific. Metoda propusă va fi validată utilizând ADN de la pacienţii diagnosticaţi deja prin array CGH. Chiar dacă tulburarea are loc spontan la cei mai multi indivizi afectaţi, riscul de recurenţă la al doilea copil este mai puțin de 1%, este recomandat să oferim diagnostic prenatal la aceste cupluri, chiar dacă modificarea genetică a fost sau nu identificată la părinţi.
Abordarea utilizată în acest studiu poate fi adaptată pentru diagnosticul molecular al oricărei re­giuni genomice care poate avea deleţii sau duplicaţii, oferind o măsuratoare precisă cantitativă a copiilor ADN. Implementarea qPCR-ului pentru numărul de copii va produce de asemenea date importante pentru corelarea fenotip-genotip.
Referitor la aspectele clinice se consideră “standard de aur” asocierea testelor SCQ, ADI, ADOS pentru diagnosticul clinic.
Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R) este un interviu amănunţit al părintelui (sau persoanei de îngrijire) unui individ suspectat ca având tulburare din spectrul autist. Interviul poate fi utilizat pentru evaluarea adulţilor şi a copiilor, cu condiţia ca vârsta lor mintală să fie peste 2 ani. Interviul este compus din 93 itemi, cu trei domenii funcţionale: limbaj şi comunicare; interacţiuni sociale reciproce; comportamente şi interese restrânse, repetitive şi stereotipe. ADI-R este foarte eficient în diferenţierea autismului de alte tulburări de dezvoltare, şi în evaluarea sindroamelor de graniţă; s-au identificat astfel subgrupuri noi şi a putut fi cuantificată simptomatologia autistă. Pentru a putea face o apreciere adecvată a comportamentului unei persoane, simptomatologia trebuie analizată în situaţii diferite în care interacţiunea să fie intenţionat structurată. În acest scop, au fost create scalele de psihodiagnostic (scale de observaţie pentru diagnosticul tulburărilor psihiatrice).
Proram de Observare și Diagnostic a Autismului (ADOS-G - Autism Diagnostic Observation Schedule)485 un instrument semistructurat standardizat de evaluare a interacţiunii sociale, comunicării, jocului şi utilizării cu imaginaţie a anumitor materiale de către persoane suspectate de tulburări din spectrul autist. Programul de observaţie constă din patru module, fiecare cu durata de aproximativ 40 minute, în funcţie de capacitatea de limbaj expresiv şi de vârsta cronologică a persoanei testate: 1 – fără limbaj expresiv; 2 – limbaj non-fluent; 3 – limbaj fluent; 4 – limbaj fluent, adolescenţi şi adulţi. Jocul în modulele 1 şi 2 implică o cameră de examinare cu jucării în care copilul şi examinatorul să se poată mişca liber. Modulele 3 şi 4 pot fi completate la masă (implică discuţii). Modulele se filmează, se pot ulterior coda. Există scoruri de cut-off pentru toate tulburările din spectru - PDD-NOS, autism atipic, spectru autist. Codările ADOS-G stabilesc un scor care nu depinde de capacitatea de limbaj.
Chestionarul Comunicării Sociale (Social Communication Questionnaire - SCQ ) este al treilea component al triadei recunoscute la nivel internaţional drept “Golden Standard” pentru evaluarea autismului, alături de ADI-R şi ADOS. Acest instrument concis ajută la evaluarea abilităţilor şi funcţionării sociale a copiilor care pot suferi de autism sau de alte tulburări din spectrul autismului. Fiind un chestionar ce poate fi completat de un părinte sau de către un alt tutore în mai puţin de 10 minute, SCQ reprezintă o modalitate eficientă pentru a determina dacă o persoană ar trebui sau nu să fie inclusă într-un program complet de evaluare diagnostică. Chestionarul este disponibil în două variante - Pe parcursul întregii vieţi - legat de evaluarea de-a lungul vieţii (Lifetime) şi Actual - legat de evaluarea situaţiei curente (Current).
Varianta de evaluare a întregii vieţi este centrată pe întreaga istorie a dezvoltării copilului, oferind un scor total care este interpretat în funcţie de anumite puncte de delimitare. Acest scor identifică persoanele care pot avea autism şi care ar trebui să se supună unei evaluări complete cu Autism Diagnostic Interview-Revised (ADIR) sau cu Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS). SCQ prezintă unele asemănări cu ADI-R, iar concordanţa dintre scorurile SCQ şi ADI-R este mare şi nu este afectată de vârstă, gen, nivelul limbajului şi performanţa IQ. Aşadar, SCQ este un instrument de screening valid, oferind o imagine rezonabilă asupra severităţii simptomelor. Varianta de evaluare a situaţiei curente se centrează pe comportamentul copilului din ultimele 3 luni de până la momentul administrării. Rezultatele oferite de această variantă pot fi utile pentru planificarea tratamentului, intervenţia educaţională şi măsurarea gradului de schimbare în timp.

CONCLUZII

Studiile genetice derulate nu au putut identifica o singură genă responsabilă de toate variaţiile din spectru autist, majoritatea studiilor trasând direcţia importanţei geneticii în neurodezvoltare. Genele implicate în dezvoltarea creierului (incluzând gene implicate în formarea sau stabilizarea sinapselor şi gene implicate în neurotransmisia în aceste circuite neuronale imature), au fost asociate în mod constant cu autismul.
Deoarece cauzele genetice ale autismului nu sunt încă decodate complet, la acest capitol sunt listate sindroame genetice cunoscute (sindrom X fragil, Gilbert sau Timothy) în care autismul poate fi recunoscut. Este de asemenea recunoscută contribuţia la autism a mai multe forme distincte de variaţii genetice (commune sau rare) şi a factorilor de mediu.
Evidenţierea cauzelor genetice ale TSA ne va permite acordarea unui sfat genetic adecvat şi evitarea riscului de recurenţă a bolii în familie, profilaxia fiind în această patologie un deziderat important.
Proiectul va genera efecte sociale şi economice prin rezultatele preconizate care vor duce la obţinerea de protocoale de evaluare şi monitorizare a TSA, adăugând un plus de control tehnicilor clasice şi contribuind la creşterea calităţii actului terapeutic, în beneficul evident al pacienţilor.

BIBLIOGRAFIE

  1. Bishop, D. V. M. Genes, Cognition, and Communication: Insights from Neurodevelopmental Disorders. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1156, 1–18 (2009).
  2. Petrella, J. R., Mattay, V. S. & Doraiswamy, P. M. Imaging genetics of brain longevity and mental wellness: the next frontier? Radiology 246, 20–32 (2008).
  3. Glessner, J. T. et al. Autism genome-wide copy number variation reveals ubiquitin and neuronal genes. Nature 459, 569–573 (2009).
  4. Home | APA DSM-5. at <http://www.dsm5.org/Pages/Default.aspx>
  5. Autism ADOS and ADI-R - Brookdale. at <http://www.brookdalecare.co.uk/Autism-ADOS-and-ADI-R>
  6. Social Communication Questionnaire (SCQ) | WPS. at <http://www.wpspublish.com/store/p/2954/social-communication-questionnaire-scq>
  7. Geschwind, D. H. & Levitt, P. Autism spectrum disorders: developmental disconnection syndromes. Curr. Opin. Neurobiol. 17, 103–111 (2007).
  8. Cook, E. H. et al. Linkage-disequilibrium mapping of autistic disorder, with 15q11-13 markers. Am. J. Hum. Genet. 62, 1077–1083 (1998).
  9. Buxbaum, J. D. et al. Association between a GABRB3 polymorphism and autism. Mol. Psychiatry 7, 311–316 (2002).
  10. Tavassoli, T., Auyeung, B., Murphy, L. C., Baron-Cohen, S. & Chakrabarti, B. Variation in the autism candidate gene GABRB3 modulates tactile sensitivity in typically developing children. Mol. Autism 3, 6 (2012).
  11. DeLorey, T. M., Sahbaie, P., Hashemi, E., Homanics, G. E. & Clark, J. D. Gabrb3 gene deficient mice exhibit impaired social and exploratory behaviors, deficits in non-selective attention and hypoplasia of cerebellar vermal lobules: a potential model of autism spectrum disorder. Behav. Brain Res. 187, 207–220 (2008).
  12. Herlenius, E. & Lagercrantz, H. Development of neurotransmitter systems during critical periods. Exp. Neurol. 190 Suppl 1, S8–21 (2004).
  13. Warrier, V., Baron-Cohen, S. & Chakrabarti, B. Genetic variation in GABRB3 is associated with Asperger syndrome and multiple endophenotypes relevant to autism. Mol. Autism 4, 48 (2013).
  14. Sutcliffe, J. S., Nurmi, E. L. & Lombroso, P. J. Genetics of childhood disorders: XLVII. Autism, part 6: duplication and inherited susceptibility of chromosome 15q11-q13 genes in autism. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 42, 253–256 (2003).
  15. McCauley, J. L. et al. A linkage disequilibrium map of the 1-Mb 15q12 GABA(A) receptor subunit cluster and association to autism. Am. J. Med. Genet. Part B Neuropsychiatr. Genet. Off. Publ. Int. Soc. Psychiatr. Genet. 131B, 51–59 (2004).
  16. Christofolini, D. M. et al. Autistic disorder phenotype associated to a complex 15q intrachromosomal rearrangement. Am. J. Med. Genet. Part B Neuropsychiatr. Genet. Off. Publ. Int. Soc. Psychiatr. Genet. 159B, 823–828 (2012).
  17. Van Esch, H. et al. Duplication of the MECP2 region is a frequent cause of severe mental retardation and progressive neurological symptoms in males. Am. J. Hum. Genet. 77, 442–453 (2005).
  18. Duplication of the MECP2 region is a frequent... [Am J Hum Genet. 2005] - PubMed - NCBI. at <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16080119>