ISSN (print): 2068-8040



prepress / press / postpress

Revista de Neurologie si Psihiatrie a Copilului si Adolescentului din Romania

< Inapoi la lista articole

TRANSLAȚIA PARADIGMEI DE LA ABORDAREA DIAGNOSTICĂ CATEGORIALĂ ACTUALĂ LA O ABORDARE DIMENSIONALĂ, GENETICĂ ȘI CANTITATIV NEUROBIOLOGICĂ ÎN TULBURĂRILE PSIHOTICE LA COPIL ȘI ADOLESCENT: UN STUDIU PRELIMINAR


Autori: Laura Nussbaum, Axinia Corcheş, Nicoleta Andreescu, Maria Puiu



Cititi INTREGUL articolul in format .PDF


Rezumat: (Ascunde rezumatul)

Studiind şi analizând literatura actuală de specialitate am ajuns la concluzia că există o mare nevoie pentru o stratificare a tulburărilor neuropsihiatrice şi neurodegenerative bazată pe o nouă abordare a unor constelaţii simptomatice.Această multitudine de date multidisciplinare obţinute se pot prelucra printr-o platformă a biomarkerilor neurobiologici cu înalt standard şi corelaţia tuturor procedurilor se poate realiza prin algoritmul maşinii vector al stratificării multimodale a diagnosticelor neuropsihiatrice implicate.
Am dori să creem o platformă naţională şi să contribuim la platforma internaţională prin această stratificare multimodală a constelaţiilor dimensionale simptomatice care să contribuie la cercetările pentru găsirea noii medicaţii.Se urmărește: implementarea de noi ghiduri diagnostice; Cuprinderea populaţiei pediatrice în acest studiu înseamnă intervenţii timpurii care să modifice traiectoria bolii printr-o manieră personalizată şi care să conducă la creşterea calităţii vieţii.
Studiul ar avea un impact mare în privinţa rezilienţei la copii cu psihoze cu debut timpuriu (VEOS - schizofrenia cu debut foarte timpuriu, EOS – schizofrenia cu debut timpuriu) şi la UHR – categoriile cu grad de risc ultra crescut.
Ne aşteptăm să aducem o contribuţie în găsirea markerilor genetici, biologici, neuroimagistici şi cognitivi prin clasificarea pe care o propunem: Schizofrenie şi Tulburare Bipolară sporadică versus familială şi UHR sporadică versus istorie familială pozitivă pentru psihoză.



 

Concept şi abordare

Una din dificultăţile dezvoltării următoarei generaţii de tratamente pentru psihoze afective şi nonafective (Schizofrenie, Tulburări depresive, Tulburare bipolară) şi pentru tulburări neurodegenerative este faptul că nu au fost identificate variante valide neurobiologice, genetice şi imagistice cu larg efect [18, 20].
Selecţia pentru cercetare a cohortelor în scopul dezvoltării noilor medicamente, care să fie eficiente asupra simptomelor negative, a neurocogniţiei, presupune înţelegerea neurobiologiei tulburării, de la etiologie, factori cauzali la mecanisme fiziopatologice [3, 6, 8, 9 , 20].
În acest scop este utilă urmărirea prospectivă longitudinală a cazurilor de la debut, la evoluţia la vârsta adultă. Am utilizat modelele multimodale pentru identificarea „bio-semnăturii” a tulburărilor.
Datorită faptului că 2/3 din genele din genom participă la dezvoltarea creierului prin diferite mecanisme şi căi, este de înţeles de ce procesele neurodevelopmentale şi neurodegenerative care produc tulburări multifactoriale sunt extrem de complexe. Astfel că cercetarea genelor candidate pentru aceste tulburări neuropsihiatrice şi neurodegenerative aduc rezultate interesante.
Cercetările în acest domeniu trebuie să fie interdisciplinare, multidisciplinare şi integrative.
Proiectul nostru propune investigarea acestui polimorfism genetic şi identificarea corelaţiilor SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms), relaţia genotip-fenotip în corelaţie cu profilul clinic, evoluţia şi cu răspunsul la medicamente [1, 2, 4, 5, 11, 12, 14, 16].
În proiectul nostru propunem utilizarea diagnosticului dimensional şi stratificarea pacienţilor cu tulburări neuropsihiatrice, dezvoltarea protocoalelor de diagnostic clinic corelate cu markerii neurobiologici, neuroimagistici şi genetici [1, 7, 15, 17, 19].
Cunoscând faptul că farmacoterapia depinde de aspecte neurobiologice si fiziopatologice împărtăşite, dimensiunea simptomatică psihotică din schizofrenie se va extinde la dimensiunea psihotică din alte boli neurodegenerative. Astfel este rezonabilă implementarea medicaţiei cunoscute drept utile într-o condiţie – psihoza din schizofrenie, psihoza depresivă şi psihoza din tulburarea bipolară în condiţii cu simptome similare din tulburări neurodegenerative [10, 21, 23, 26].
Ne-am propus să analizăm dimensiunea simptomatică în diferite condiţii [13].
Scopul nostru este să găsim definiţii specifice pentru fiecare simptom: psihoză, agitaţie, depresie, apatie, tulburări cognitive [10, 13, 20, 24, 25].
Aceste cercetări presupun participarea unei echipe multidisciplinare: experţi în neurobiologie, patofiziologie, farmacologie, preclinică şi clinică, psihiatrie translaţională, neuropsihiatrie pentru a putea dovedi ipotezele noastre în practica clinică.

Activităţile din proiectul nostru vor cuprinde
(Tabelul 1):

Faza Activităţi aplicate
Documentarea şi validarea Protocolului Procedurilor Elaborarea unui protocol care să cuprindă parametrii neurobiologici, genetici, farmacogenetici, imagistici şi clinici care vor fi investigaţi. Elaborarea unui ghid de investigaţii preclinice, neurobiologice, genetice, imagistice şi clinice.
Stabilirea cohortelor din Proiect Pregătirea documentaţiei pentru aprobarea etică Stabilirea populaţiei de pacienţi şi a cohortelor din studiu care vor fi investigaţi în funcţie de criteriile de includere şi excludere. Elaborarea Consimţământului Informat, respectiv Consimţământul pentru Copil în cazul populaţiei pediatrice neuropsihiatrice care va conţine toate informaţiile despre proiect şi metodologie.
Evaluarea clinică şi paraclinică a pacienţilor Evaluarea clinică şi psihiatrică – K-SADS - DSM IV- Confirmarea Categorială Diagnostică şi DSM V – Simptome dimensionale, confirmarea diagnosticului sindromal, Mini Mental State for Neuropsychiatric Symptoms. Evaluări interdisciplinare / Multidisciplinare : Examinare neurologică,EEG (PE, SLI, somn). Evaluare psihologică: determinarea nivelului de dezvoltare în QI, nivelul cognitiv-NEPSY, Wechsler Memory Scale (WMS III) Modificarea paradigmei de la diagnosticul actual categorial la clusterul de simptome dimensionale în tulburările neuropsihiatrice şi neurodegenerative (Schizofrenie, Tulburări depresive psihotice, Tulburare bipolară psihotică şi tulburări neurodegenerative) Rafinarea taxonomiei şi stratificarea tulburărilor ţintă neuropsihiatrice şi neurodegenerative, pe baza markerilor moleculari, neurobiologici imagistici şi genetici. Surprinderea diagnosticului dimensional prin PANSS (Scala Sindroamelor Pozitive și Negative) -PANSS Simptome Pozitive - Delir, Dezorganizare conceptuală, Comportament halucinator, Grandiozitate, Suspiciozitate, Persecuţie -PANSS Simptome Negative - Afecte tocite, Apatie, Retragere emoţională, Raporturi scăzute, Retragere pasivă, Absenţa spontaneităţii şi fluxului conversaţiei. -PANSS Simptome Cognitive (dezorganizare, Atenţie scăzută, Absenţa judecăţii şi insightului, Dezorganizare conceptuală, Dificultăţi în gândirea abstractă şi Gândire Stereotipă. -PANSS Psihopatologie generală – Depresie, Anxietate -CGIS – Impresia Globală Clinică a Severității -CGI-I – Clinical Global Impresion Improvement - SS-DSM V – Scala Severității Simptomelor Crearea unui raport intermediar al studiului care să cuprindă datele clinice şi anamnestice evaluate. Stratificarea multimodală şi clasificarea Tulburărilor neuropsihiatrice.
Fenotiparea cohortelor de pacienţi prin utilizarea instrumentelor standardizate şi indicatorilor clinici Aplicarea scalelor: - CGAS (Evaluarea Globală a Funcționării) - CSSRS (Scala Columbia a Suicidului) - CDRS-R – Scala Depresiei pentru Copil - BDI – Inventarul Beck al Depresiei - CDSS – Scala Calgary a Depresiei în Schizofrenie - NY-AACENT (Evaluarea Cognitivă) - UKU (Evenimente si simptome adverse), SAS, AIMS, BARS (Scalele Simptomelor Extrapiramidale)
Evaluarea markerilor neurobiologici şi comunicarea rezultatelor Investigarea markerilor neurobiologici şi implicarea în mecanismele acestor tulburări – mecanisme GABAergice, glutamatergice, NMDA, BDNF Investigarea receptorilor NMDA prin MNA şi nivelul D-Serinei care poate fi detectat în sânge şi LCR, care este un co-agonist al receptorilor NMDA. Investigarea biomarkerilor specifici Dicarbonyl (methylglyoxal) datorită presupusului stres toxic. Explorarea relaţiei dintre nivelul membranei eritrocitare a acizilor graşi (nivel scăzut de omega3) măsurat prin cromatografie prin gaz şi funcţionarea cognitivă a pacienţilor.
Testarea genetică şi farmacogenetică -Probele DNA şi RNA obţinute de la pacienţi, din sângele venos periferic pe EDTA şi stocarea lor la -40°C -Utilizarea unui model pentru înţelegerea implicaţiilor funcţionale biologice ale variantelor genetice ( genele candidate DISC1, complexul genetic G72/G30 la nivelul cromozomului 13q33, GRM3 si GRIN2A – variantele polimorfice ale 16q11.2) -Analizarea prin teste farmacogenetice a SNPs şi alelele pentru CYP şi a enzimelor citocromului P450 (CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6) implicate în metabolizarea tuturor antipsihoticelor, Antidepresivelor şi Timostabilizatorilor existenţi. - Genotiparea prin RT-PCR-SNP a qPCR pentru detecţia microduplicatelor şi deleţiilor care cauzează CNV la 13q33, 16q11.2 utilizând DNAg pentru cazurile confirmate prin arrayCGH. - Determinarea CNVs implicate în activitatea sinaptică şi procesele neurodevelopmentale pentru cohortele urmărite prospectiv. - Extragerea DNA genomic din sângele periferic: leucocite, PCR amplificate şi pirosecvenţiate în scopul de a investiga hipermetilaţia DNA a promotorului relinei care este implicat în migrarea neuronală şi sinaptogeneze. - Analizarea utilizării studierii markerilor genetici în practica clinică.
Testare neuropsihologică şi neurocognitivă Aplicăm teste cantitative neuropsihologice cognitive – CANTAB, COG State, CRT, NEPSY, în scopul evaluării cogniţiei şi a găsirii unor corelaţii şi noi ţinte pentru descoperirea a noi medicamente care să acţioneze nu doar pe simptomele pozitive ci şi pe dimensiunea cognitivă.
Neuroimagistică şi tehnologii cantitative Identificarea şi validarea substratului biologic şi clinic al constelaţiilor simptomatice neuropsihiatrice: EEG, MRI, fMRI (deficitul de substanţă cenuşie frontotalamică cerebral) -Endofenotipul neurodevelopmental şi neurodegenerativ prin: Spectroscopie (analizarea disfuncţiei glutamatului, temperaturii cerebrale) -Biomarkeri periferici pentru obţinerea corelatelor lor biologice pentru noile ţinte în găsirea noilor medicamente. -Găsirea a noi medicamente care să inhibe activarea microgliei, cunoscându-se faptul că microglia este puternic activată în tulburările neuropsihiatrice şi neurodegenerative.
Studierea Markerilor Neurobiologici, markerilor genetici neurocognitivi şi a markerilor neuroimagistici la pacienţii UHR pentru Psihoză Investigarea aceloraşi parametrii şi markeri la grupul UHR care sunt urmaşi sau fraţi ai pacienţilor psihotici.
Replicarea şi translaţia inversă a rezultatelor obţinute- Modelul Psihiatriei translaţionale Studii preclinice a variabilelor neurobiologice, genetice şi a markerilor majori. Găsirea parametrilor pentru translaţie.
Managementul datelor şi IT Colectarea, analizarea şi interpretarea datelor multi-site şi a datelor multifactoriale.
Utilitatea Clinică şi diseminarea ca „Standard de aur al îngrijirii” Implementarea parametrilor relevanţi ai markerilor neurobiologici, genetici, neurocognitivi şi neuroimagistici în practica clinică şi alegerea unor ţinte pertinente în descoperirea unor noi medicamente într-un cadru medical personalizat, după o corectă stratificare diagnostică dimensională şi rezultatele obţinute din platforma matricială

Concluzii și Discuții

Studiind şi analizând literatura actuală de specialitate am ajuns la concluzia că există o mare nevoie pentru o stratificare a tulburărilor neuropsihiatrice şi neurodegenerative bazată pe o nouă abordare a unor constelaţii simptomatice.
Această multitudine de date multidisciplinare obţinute se pot prelucra printr-o platformă a biomarkerilor neurobiologici cu înalt standard şi corelaţia tuturor procedurilor se poate realiza prin algoritmul maşinii vector al stratificării multimodale a diagnosticelor neuropsihiatrice implicate.
Am dori să creem o platformă naţională şi să contribuim la platforma internaţională prin această stratificare multimodală a constelaţiilor dimensionale simptomatice care să contribuie la cercetările pentru găsirea noii medicaţii.
Se urmărește

Implementarea de noi ghiduri diagnostice
Cuprinderea populaţiei pediatrice în acest studiu înseamnă intervenţii timpurii care să modifice traiectoria bolii printr-o manieră personalizată şi care să conducă la creşterea calităţii vieţii.
Studiul ar avea un impact mare în privinţa rezilienţei la copii cu psihoze cu debut timpuriu (VEOS - schizofrenia cu debut foarte timpuriu, EOS – schizofrenia cu debut timpuriu) şi la UHR – categoriile cu grad de risc ultra crescut.
Ne aşteptăm să aducem o contribuţie în găsirea markerilor genetici, biologici, neuroimagistici şi cognitivi prin clasificarea pe care o propunem: Schizofrenie şi Tulburare Bipolară sporadică versus familială şi UHR sporadică versus istorie familială pozitivă pentru psihoză.

BIBLIOGRAFIE

  1. Adkins DE, Aberg K, McClay JL et al, Genomewide pharmacogenomic study of metabolic side effects to antipsychotic drugs, Molecular psychiatry, 2010.
  2. Cacabelos R, Hashimoto R, Takeda M. Pharmacogenomics of antipsychotics efficacy for schizophrenia. Psychiatry and Clinical Neurosciences. 2011; 65:3-19.
  3. Carpenter Jr WT. Clinical constructs and therapeutic discovery. Schiz Res.2004; 72(1):69-73.
  4. Drozda K, Müller DJ, Bishop JR. Pharmacogenomic Testing for Neuropsychiatric Drugs: Current Status of Drug Labeling, Guidelines for Using Genetic Information, and Test Options. Pharmacother J Hum Pharmacol Drug Ther. 2014 Feb; 34(2):166–84.
  5. Fleeman N, Dundar Y, Dickson R, et al. Cytochrome P450 testing for prescribing antipsychotics in adults with schizophrenia: systematic review and meta-analyses. Pharmacogenomics J. 2011:11; 1-14.
  6. Foussias G, Remington G, Antipsychotics and schizophrenia: from efficacy and effectiveness to clinical decision-making, Can J Psychiatry, 2010, 55:117-125.
  7. Freuh FW, Amur S, Mummaneni P, et al. Pharmacogenomic biomarker information in drug labels approved by the United States food and drug administration: prevalence of related drug use. Pharmacotherapy. 2008; 28:992-8.
  8. Gervasini G, Caballero MJ, Carrillo JA, Benitez J. Comparative Cytochrome P450 In Vitro Inhibition by Atypical Antipsychotic Drugs. ISRN Pharmacol. 2013; 2013:1–5.
  9. Harvey PD, Rabinowitz J, Eerdekens M, Davidson M. Treatment of cognitive impairment in early psychosis: a comparison of risperidone and haloperidol in a large long-term trial. Am J Psychiatry. 2005; 162:1888-95.
  10. Herbild L, Andersen SE, Werge T, Rasmussen HB, Jürgens G. Does Pharmacogenetic Testing for CYP450 2D6 and 2C19 Among Patients with Diagnoses within the Schizophrenic Spectrum Reduce Treatment Costs? Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2013 Oct; 113 (4):266–72.
  11. Kempf L, Hussain N, Potash JB. Mood disorder with psychotic features, schizoaffective disorder, and schizophrenia with mood features: trouble at the borders. Int Rev Psychiatry. 2005; 17(1): 9-19.
  12. Kirchheiner J, Seeringer A, Viviani R. Pharmacogenetics in psychiatry- a useful clinical tool or wishful thinking for the future? Curr Pharm Des. 2010; 16:136-44.
  13. Lohoff FW, Ferraro TN. Pharmacogenetic considerations in the treatment of psychiatric disorders. Expert Opin Pharmacother. 2010; 11(3):423-39.
  14. Murray V, McKee I, Miller PM, et al. Dimensions and classes of psychosis in a population cohort: a four-class, four-dimension model of schizophrenia and affective psychoses.Psychol Med. 2005; 35:499-510
  15. Müller DJ, Chowdhury NI, Zai CC, The pharmacogenetics of antipsychotic-induced adverse events, Curr Opin Psychiatry, 2013 Mar, 26(2):144-50.
  16. Panagiotopoulos C, Ronsley R, Elbe D, Davidson J, Smith DH, First do no harm: promoting an evidence-based approach to atypical antipsychotic use in children and adolescents, J Can Acad Child Adolesc Psychiatry, 2010, 7:124-137.
  17. Paveliu MS, Bengea S, Paveliu FS, Individualized drug response related to genetic variations of cytochrome P450 isoforms and other enzymes, Rev Farmacia, 2010, vol. 58 (3)
  18. Peralta V, Cuesta MJ. The underlying structure of diagnostic systems of schizophrenia : a comprehensive polydiagnostic approach. Schizophr Res 2005; 79(2-3): 217-29.
  19. Rao J, Chiappelli J, Kochunov P, Regenold WT, Rapoport S, Hong LE. Is Schizophrenia a Neurodegenerative Disease? Evidence from Age-Related Decline of Brain-Derived Neurotrophic Factor in the Brains of Schizophrenia Patients and Matched Non-psychiatric Controls. Neurodegener Dis, DOI: 10.1159/000369214.
  20. Samer CF, Lorenzini KI, Rollason V, Daali Y, Desmeules JA. Applications of CYP450 Testing in the Clinical Setting. Mol Diagn Ther. 2013 Jun; 17(3):165–84.
  21. Schadt EE, Buchanan S, Brennand KJ, Kalpana MM. Evolving toward a human-cell based and multiscale approach to drug discovery for CNS disorders. Front Pharmacol. 2014; 5:252
  22. Stroup TS, McEvoy JP, Ring KD, Hamer RH, LaVange LM, Swartz MS, Rosenheck RA, Perkins DO, Nussbaum AM, Lieberman JA, Schizophrenia trials network. A randomized trial examining the effectiveness of switching from olanzapine, quetiapine, or risperidone to aripiprazole to reduce metabolic risk: comparison of antipsychotics for metabolic problems (CAMP) Am J Psychiatry, 2011, 7:947-956.
  23. Thaker G, Carpenter WT. The year in Schizofrenia. Clinical Publishing. Oxford., Vol. I., 2007.
  24. Thompson JL, Watson JR, Steinhauer SR, Goldstein G, Pogue-Geile MF. Indicators of genetic liability to schizophrenia: a sibling study of neuropsychological performance. Schizophr. Bull.2005; 31:85-96.
  25. Waddington J, Kingston T, O’Tuathaigh C. Longitudinal studies on the course of illness in schizophrenia: a lifetime trajectory perspective. The year in Schizophrenia. Vol I. 2007.
  26. Zhang JP, Malhotra AK, Pharmacogenetics of Antipsychotics: Recent Progress and Methodological Issues, Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2013, 9(2):183-191.