ISSN (print): 2068-8040



prepress / press / postpress

Revista de Neurologie si Psihiatrie a Copilului si Adolescentului din Romania

< Inapoi la lista articole

SINDROMUL CORNELIA DE LANGE


Rezumat:

Sindromul Cornelia de Lange este o boală genetică foarte rară caracterizată prin sindrom plurimalformativ, cu incidenţa de 1/10000-30000 (1/10000- 50000) nou-născuţi vii. Studiul de caz s-a ... Afiseaza rezumatul intreg.



 

INTRODUCERE

 Sindromul Cornelia de Lange (SCdL) este o boală genetică foarte rară, reprezentând o tulburare heterogenă clinică de dezvoltare caracterizată prin malformaţii care afectează mai multe sisteme. Incidenţa SCdL este de 1/10000-30000 (1/10000- 50000) nou-născuţi vii [1].

Diagnosticul se axează pe date clinice şi/sau genetice (identificarea unei variante patogene heterozigote a genei NIPBL, RAD21 sau SMC3 sau a unei variante patogene homozigote a genei HDAC8 sau SMC1A), prin testarea genetică moleculară secven- ţială, prin teste de serie pe genă unică, utilizarea unui panou multi-genă şi testarea genomică mai cuprinză- toare [2].

 Criteriile de diagnostic pentru SCdL au fost create de Fundaţia SUA pentru SCdL, în colaborare cu membrii Consiliului Consultativ Clinic al fundaţiei SCdL şi Comitetul consultativ ştiinţific al Federaţiei Mondiale a SCdL. Dacă testarea moleculară a identificat o mutaţie într-una dintre genele asociate, individul are SCdL. În caz contrar, rezultatele clinice trebuie să îndeplinească criteriile faciale, precum şi criterii pentru două până la trei din şase alte categorii de sisteme. Pentru stabilirea diagnosticului sunt utile: mutaţia pozitivă la testarea genetică pentru SCdL sau criterii faciale şi criteriile îndeplinesc două din categoriile majore (creştere, dezvoltare sau comportament) sau constatări şi criterii care întrunesc cel puţin una din categoriile majore şi alte două categorii faciale (majore sau minore).

a) Trăsăturile faciale- sprâncenele unite pe linia mediană şi trei sau mai multe dintre următoarele variante: gene lungi, nas scurt, lat şi deprimat, nările în anteversie, zona proeminentă între buza superioară, micrognație sau bărbie pătrată, buze subţiri, comisurile bucale coborâte, palat înalt, dinţi rari sau absenţi.

 b) Criterii majore: creşterea (două sau mai multe dintre următoarele variante): greutatea sub percentila a 5-a pentru vârstă, talia sub percentila a 5-a pentru vârstă, circumferinţa capului sub percentila a 5-a pentru vârstă; dezvoltarea (una sau mai multe dintre următoarele): întârzieri de dezvoltare sau dizabilităţi intelectuale, cu vorbire mai afectate decât abilităţile motorii, dificultăţi de învăţare; comportamentul (două sau mai multe): tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenţie, plus caracteristicile obsesiv-compulsive, anxietate, roaming constant, agresiune, comportamentul autodistructiv, timiditate extremă sau de retragere şi caracteristici autistic-like.

c) Criterii minore- musculo-scheletice (una sau mai multe dintre următoarele): absenţa braţelor sau a antebraţelor; trei sau mai multe dintre următoarele criterii: mâini şi picioare mici şi sau absenţa acestora şi două sau mai multe criterii din următoarele: degetul 5 curbat, plică simiană, cot dislocat/prelungit anormal, haluce ,,în ciocan”, edeme declive, chingi parţiale între degetele 2 şi 3 de la picioare, scolioză, stern deformat, luxaţie sau displazie de șold. Anomalii neurosenzoriale/cutanate (trei sau mai multe dintre următoarele criterii): ptoză palpebrală, malformaţii de canal lacrimal sau edem al pleoapelor, miopie, malformaţii oculare majore, hipoacuzie sau surditate, convulsii, tegumente marmorate, hirsutism, mameloane mici.

d) Alte sisteme majore (trei sau mai multe dintre următoarele): malformaţie gastro-intestinală, hernie diafragmatică, reflux gastro-esofagian, palatoschizis sau cheilopalotoschizis, boli cardiace congenitale, micropenie, hipospadias sau pseudohipospadias şi criptorhidie [3]. Analiza secvenţei NIPBL se efectuează iniţial. Dacă nu s-a identificat varianta NIPBL patogenă, iar persoana afectată are caracteristici fizice mai blânde ale SCdL, se analizează secvenţa SMC1A. Rezultatul negativ şi SCdL este foarte suspectat mai ales la un individ cu caracteristici mai blânde, se consideră SMC3, RAD21 şi HDAC8 [4]. Mozaicism somatic pentru NIPBL a fost raportat într-un procent mic de persoane; obţinerea unei probe bucale şi a unei probe de sânge periferic pot fi utile [4].

Testarea genomică mai cuprinzătoare, inclusiv secvenţa întregului exom (WES), a întregului genom (WGS), şi a etapelor mitocondrial întregi (WMitoSeq) pot fi luate în considerare în cazul în care testarea unei singure gene de serie (sau a unui panou de multigene care include NIPBL, SMC1A, HDAC8, SMC3 şi RAD21) nu confirmă diagnosticul la un individ cu caracteristici de SCdL [2]. Sindromul Cornelia de Lange 1 (SCdL 1, SCdL, typus degenerativus amstelodamensis, Sindromul De Lange, CDL, Sindromul Brachmann- de Lange, BDLS) este cauzat de o mutaţie heterozigotă în gena NIPBL, care codifică o componentă a complexului de coezina, pe cromozomul 5p13.

Cornelia de Lange X-linkat, SCdL X-lincat) este cauzat de o mutaţie în gena SMC1A, care codifică o subunitate a complexului coenzina de pe cromozomul Xp11. Sindromul Cornelia de Lange 3 (SCdL 3) este cauzată de o mutaţie heterozigotă în gena SMC3 de pe cromozomul 10q25 [2]. Sindromul Cornelia de Lange 4(SCdL 4) este cauzat de o mutaţie heterozigotă în gena RAD21, care codifică o componentă a complexului coezina de pe cromozomul 8q24. Sindromul Cornelia de Lange 5 (SCdL 5) este cauzat de o mutaţie în gena HDAC8 de pe cromozomul Xq13 [5].

RECOMANDĂRI DE MANAGEMENT PENTRU PERSOANELE CU SINDROMUL CORNELIA DE LANGE

 Odată ce diagnosticul clinic a fost stabilit, se recomandă o serie de investigaţii: ecocardiogramă ecografie renală, evaluare oftalmologică pediatrică cu refrac- ţie cicloplegică, evaluarea auzului (emisii otoacustice, sau auditive de trunchi cerebral evocate de răspuns în cazul în care audiologic este anormal), explorarea tractului gastrointestinal superior pentru a exclude malrotație şi reflux [7]. Evaluarea se face la fiecare trei ani. Au fost iniţiate servicii de intervenţie timpurie; sunt utile asistenţă medicală specifică şi informaţii despre organizaţiile de sprijin. Evaluarea creşterii se face folosind graficele de creştere adecvate bolii. Tratamentul cu formule hipercalorice poate ajuta la creşterea în greutate. Se mai efectuează: teste repetate la 18 luni băieţilor cu criptorhidie, consult de stomatologie, evaluare oftalmologie pediatrică, audiologie, rezolvarea problemelor de plasament şcolar şi terapie individualizată, terapie fizică la locul de muncă şi de vorbire, folosirea limbajului semnelor, monitorizarea creşterii [7] .

CONSILIEREA GENETICĂ

SCdL legate de RAD21, NIPBL şi SMC3 sunt moştenite în mod autosomal dominant; SCdL legate de HDAC8 şi SMC1A sunt moştenite X-likat. Majoritatea persoanelor afectate au o variantă patogenă heterozigotă de novo în NIPBL. Testarea prenatală pentru sarcini cu risc crescut este posibil pentru familiile în care a fost identificată varianta patogenă. Sindromul Cornelia de Lange trebuie să fie suspectat la persoanele cu următoarele caracteristici clinice: aspectul craniofacial (> 95%): microbrahicefalie, sinofris, gene groase şi lungi, urechi jos implantate, sprâncene groase, par jos implantat pe faţă, buze sub- ţiri, colţuri ale gurii coborâte, palatului arcuit cu breşe, micrognatie, gât scurt [6],[7].

În SCDL uşor, cu un fenotip mai blând, care păstrează multe dintre trăsăturile faciale caracteristice, a fost descris în mod constant şi este mai tipic la indivizi cu o variantă patogenă heterozigotă în SMC3 sau RAD21 sau o variantă patogenă homozigotă în HDAC8 sau SMC1A. Deficitul de creştere (> 95%), eşecul prenatal al creşterii şi dizabilitatea intelectuală (> 95%) pot fi prezente. Întârzierea creşterii constituţionale poate fi secundară refluxului gastro-esofagian şi altor probleme legate de hrănire [6],[7].

În SCdL severă, întârzierea profundă de dezvoltare este omniprezentă şi caracteristică. QI-ul global în SCdL variază de la sub 30 la 102, cu un QI mediu de 53, dar există cazuri cu QI normal. Deficienţele membrelor superioare variază de la defecte severe, cu absenţa completă a antebratelor, la diverse forme de oligodactilie, ce apar la aproximativ 30% [6].

În absenţa deficitului de la nivelul membrelor, micromelie (mâini mici), degetele plasate proximal, iar al cincilea deget cu clinodactilie la aproape toate persoanele [7].

Extremităţile inferioare sunt mai puţin implicate decât extremităţile superioare. Picioarele sunt adesea mici şi sindactilie la degetele al doilea şi mijlociu. Hirsutismul este prezent de obicei. Consilierea genetică oferă informaţii şi sprijin pentru persoanele care au risc pentru tulburări genetice. Consilierea poate fi utilă când se planifică sau se aşteaptă un copil. Există mai multe motive pentru a cauta consiliere genetică: antecedente personale sau familiale ale unei boli genetice sau a unei malformaţii congenitale, sarcina peste 35 de ani, aveţi deja un copil cu o tulburare genetică sau cu o malformaţie, două sau mai multe sarcini pierdute sau un copil care a murit, ecografie sau teste de screening care sugerează o posibilă problemă. Prezentăm cazul unui adolescent în vârstă de 15,4 ani, din mediul urban, care se internează în Clinica de Neurologie și Psihiatrie pentru Copii și Adolescenți Timișoara, pentru un episod de pierdere de conştientă de aspect lipotimic, cefalee şi dureri toraco-lombare, fiind la prima internare într-o secţie de neuropsihiatrie. Antecedentele personale patologice sunt marcate de diagnosticul de Sindrom Cornelia de Lange prin teste genetice la vârsta de 5 ani; testele genetice au fost efectuate în timpul unei internări în secţia pediatrică pentru o pneumonie trenantă şi au fost impuse de fenotipul particular al pacientei. Antecedentele heredo-colaterale nu evidenţiază date semnificative. Familia trăieşte într-un climat conflictual permanent, cu violenţă în familie, tatăl fetei agresându-şi constant soţia. Pe baza datelor clinice, paraclinice şi a testelor genetice s-a stabilit diagnosticul de Sindrom Cornelia de Lange forma uşoară.

Examenul neurologic evidenţiază: ortostatismul şi mersul posibile, mers pe vârfuri posibil, mers pe călcâie cu dificultate, dureri spontane toraco-lombare (nevralgie intercostală). ROT rotuliene şi achiliene prezente simetric normal bilateral. Probe de coordonare şi probe cerebeloase corect efectuate. RCP- flexie plantară. Semne meningeene absente. Fără fenomene extrapiramidale. Nervii cranieni perechile I-XII în relaţii normale. Examenul psihiatric evidenţiază: câmp de con- ştientă clar, nemodificat. Orientată temporo-spaţial, auto- şi allopsihic. Mimica şi gestica în concordan- ţă cu trăirile afective. Contactul psihic se realizează facil. Menţine contactul vizual. Fără tulburări calitative sau cantitative în sfera percepţiei sau a gândirii de tipul halucinatiilor sau ideilor delirante. Flux ideo-verbal coerent. Normomnezie şi normoprosexie. Liniştită, cooperantă. Comportament adecvat situaţional. Fără tulburări în sfera somnului. Apetit alimentar capricios.

Examenul psihilogic nivel mintal: QI=118 MPS Raven; serioasă, cooperantă. Afirmativ, se adaptează greu într-un colectiv nou. Se înţelege mai bine cu cele două surori mai mari. Afirmativ, a fost afectată de tensiunile din familie (,,sora mea, din cauza bătăilor primite de la tată, a ajuns handicapată’’, declară adolescenta). Părinţii s-au despărţit, dar nu au divorţat legal. Probele proiective Rorschach şi Szondi relevă trăiri disforice semnificative, supraeu care funcţionează excesiv, tendinţa de a reacţiona în mod emotiv, în ciuda efortului de control afectiv. Sentimente de neputinţă; tendinţa de somatizare. Trăirile de tip disforic, depresiv, în care lucrurile par limitate, grele (pictează unghiuri, spirale unghiulare) sunt limitate de o

 

 

linie albă simbolică, urmată de o deschidere spre viitor pusionala (foloseşte culoarea roşie). Apare deschiderea spre o relaţie, având luciditatea de a privi lucrurile din exterior. Arborele simbolizează deschiderea spre viaţă (Figura 1).

Electroencefalograma este necaracteristică, cu traseu cu ritm de fond teta-alfa, cu tendinţă de modulare în fusuri, iritativ la hiperpnee. CT cerebral evidenţiază lărgirea spaţiilor lichidiene extracerebrale frontale. Şanţuri intergirale adânci care ajung până în vecinătatea peretelui ventriculilor laterali, secundar pierderilor de substanţă albă. Uşoară ectazie a corpului ventriculilor laterali în porţiunea posterioară. Oasele calotei craniene sunt cu grosimea crescută difuz pe seama diploei osoase (grosime de aproximativ 1,3 cm la nivel frontal). RMN cerebral evidenţiază un chist arahnoidian cu diametrul de 0,5 cm. Consultul oftalmologic evidenţiază hipermetropie mică şi recomandarea de a purta corecţie optică şi control periodic în ambulator.

 

Pe parcursul internării a urmat tratament cu Prazolex, antiinflamatorii nesteroidiene, Mydocalm şi vitamine de grup B (Vitamina B6), cu evoluţie favorabilă. Prognosticul şi evoluţia sindromului Cornelia de Lange la această pacientă sunt favorabile.

 

CONCLUZII

 Sindromul Cornelia de Lange este o boală genetică foarte rară, cu o incidenţă de 1/10000-30000 de nou-născuţi vii, caracterizată prin prezenţa unui sindrom plurimalformativ în formele severe şi moderate de boală şi modificări fenotipice în formele uşoare, asociate cu anomalii genice. Fundaţia Americană pentru SCdL în colaborare cu membrii Consiliului Consultativ Clinic al Fundatiei CdLS şi Comitetul consultativ ştiinţific al Federatiei Mondiale a SCdL au stabilit criteriile de diagnostic pentru această afecţiune genetică.

Din punct de vedere genetic, SCdL a fost clasificat în: SCdL 1, SCdL 2, SCdL 3, SCdL 4 şi SCdL 5, cu substrat genetic, expresie clinică, evoluţie şi prognostic diferite. Cazul studiat este o formă uşoară de SCdL, caracterizată prin fenotip particular specific bolii, teste genetice pozitive şi intelect normal (QI = 118 Raven). Putem lua în considerare, consilierea genetică la persoanele cu: antecedente personale/familiale de boli genetice/malformaţii congenitale, sarcina peste vârsta de 35 de ani, parinţii au deja un copil cu o boală genetică/malformaţie congenitală, un copil decedat, două sau mai multe pierderi de sarcini, o ecografie/ teste de screening care sugerează o posibilă boală.



Adresa de corespondenta:
magdalena.sandu@gmail.com