ISSN (print): 2068-8040



prepress / press / postpress

Revista de Neurologie si Psihiatrie a Copilului si Adolescentului din Romania

< Inapoi la lista articole

NEUROPATII PERIFERICE GENETICE &ICIRC;N POPULAțII CU CARACTER DE IZOLATDIN ROM&ACIRC;NIA


Rezumat: (Ascunde rezumatul)

Prezint caracteristicile clinico-genetice ale neuropatiilor senzitivo-motorii identificate în România în cadrul unui studiu internațional, în populații cucaracter de izolat. Formele clinico-genetice identificate în România sunt: Neuropatia senzitivo-motorie Lom, Neuropatia senzitivo-motorie Russe șiNeuropatia senzitivo-motorie cu dizmorfism facial și cataracta congenitală. Aceste forme genetice de neuropatii periferice sunt caracteristice populației derromi din Europa și au localizări genice specifice. Scopul lucrării este acela de a sensibiliza specialiștii neurologi cu aceste forme de neuropatii în populațiicu caracter de izolat.



 

ISTORIC

În secolul al XX–lea au fost descrise multipleboli genetice în izolatele cu populaţii mici a căror caracteristică era provenienţa dintr-un numărmic de strămoşi fondatori, grupuri etnice diferitede populaţia din jur, având religie proprie şi fiind ladistanţă de căile de comunicaţie.

Exemple de astfel de izolate au fost insulele singuratice,grupurile de populaţii din munţi sau dinzone pustii.În lucrare sunt prezentate populațiile deromi care trăiesc în condiția de izolat populațional.

Din a doua jumătate a secolului al XX–lea s-a stabilitcă există condiţii de izolare populaţională şi în afara acestor reguli, descoperindu-se grupuri izolate în zone populateca de exemplu în mijlocul metropolei New York [1].

 

INTRODUCERE

Având experienţă în studiul populaţiilor mici înBanat, mi-am îndreptat atenţia asupra grupurilor tribale de romi care, menţinând reguli de coabitarede tipul castelor indiene, practică uniuni endogmecu frecventă consanguinare.

Astfel am ajuns la studiul patologiei neurologice în triburile de ţigani (rudari, lingurari, ursarietc.), în care un colectiv de studiu al Comunităţii Europene şi-a propus să recenzeze frecvenţa bolilorgenetice.

După un stagiu de 6 luni la Pavia – Italia, laInstitutul de Neurologie „Mondino”, și de 2 luni în Bologna – Italia, la Institutul „Rizzoli”, mi-amactualizat cunoștințele în domeniul patologiei neurologieiereditare.

 

MATERIAL ȘI METODĂ

Metoda de lucru a constat în:

- prelucrarea informaţiilor existente în fişierul Clinicii de Neurologie şi Psihiatrie a Copilului şi Adolescentului şi Centrului de Sănătate Mintală din cadrul aceleaşi clinici din Timişoara

- deplasări în localităţi cu populaţie de ţigani

- recoltări de material genetic, de pedigree ale familiilor cu cazuistică de boli eredodegenerative

- conlucrarea cu organizaţiile de romi etc.

- am identificat boli noi autozomal-recesive în populaţiile de ţigani

- am semnalat colectivelor de geneticieni din Bologna (Italia), Londra (Anglia), Perth (Australia) existenţa cazuisticii noastre, astfel că s-a format o echipă de vârf, care a studiat şi a confirmat la Timişoara cazurile clinice depistate de noi [1].

 

ECHIPA DE STUDIU

Echipa de studiu a fost alcătuită de neurologi și geneticieni de renume din Londra - UK, Bolognia - Italia, Perth - Australia care au fost prezenți în România și au confirmat clinic, paraclinic și genetic formele de neuropatie periferică depistate de echipa de studiu din România din care am făcut parte:

- P.K. Thomas, neurolog – Londra – UK, Royal Free and University College Medical School

- Rozalind H.M. King şi Bryan Youl, neurofiziologi – Londra – UK, Royal Free and University College Medical School;

- Luba Kalaydjieva, genetician – Perth- Australia Centre for Human Generics Edith Cowan, University;

- L. Merlini, neurolog – Bologna – Italia –Institutul Rizzoli;

 

METODA DE STUDIU

Cercetările din prezenta lucrare se referă lapopulaţia de ţigani.

Am analizat pe scurt istoria lor şi implicaţiile acestora în patologia genetică, cât şi repartiţia pe ţări şi continente, dar mai ales prezenţa bolilor recesive rezultate ale mutaţiilor particulare ancestrale specifice populaţiilor de romi.

Neuropatiile periferice genetice şi diagnosticele acestor boli au fost clasificate de Asociaţia Internaţională a Neuropatiilor (New York – 1999) şi introduse în capitolul VI, în grupa bolilor de tip Charcot Marie Tooth, cu diferite localizări cromozomiale. Cele trei entităţi reprezintă o patologie neurodegenerativă nouă şi fac parte din structura genomică a trei cromozomi diferiţi.

Având o poziţie proprie ca gene patologice specifice în genomul uman, ele sunt considerate noi, la identificarea cărora am contribuit.

Bolile noi identificate și în România:

Neuropatia ereditară senzorio-motorie autozomal recesivă cu surditate (NESML)

Neuropatia ereditară senzorio-motorie autozomal recesivă tardivă (NESMR)

Sindromul de neuropatie cu cataractă congenitală şi dizmorfism facial (SNCCDF)

 

MATERIAL ȘI METODĂ

Pentru confirmarea diagnosticelor în echipele din care am făcut parte, am recoltat probe biologice care au fost prelucrate la Institutul Rizzoli din Bolonia şi la Universitatea Edith Cowan din Perth – Australia.

Studiile şi cercetările la care am participat au condus la selectarea a cinzeci şi două de familii în care am identificat până în prezent: 231 de cazuri cu aceste trei boli, fiind primele descrieri din România a unei patologii specifice micropopulaţiilor de ţigani. Au fost descrise 97 cazuri NESML, 73 cazuri NESMR, și 47 cazuri SNCCDF, în localități din județele: Timiș, Arad, Mehedinți, Dolj, Caraș Severin.

 

CARACTERISTICI CLINICO-GENETICE

Neuropatia ereditară senzorio-motorie

LOM – NESML

Este o formă severă de neuropatie senzorio – motorie însoţită de surditate care este o caracteristică constantă.

Se transmite autosomal recesiv, defectul genetic fiind localizat pe cromozomul 8q24.

Este cauzată de o mutaţie ancestrală identificată în anul 2001 în cadrul Proiectului Genomului Uman şi constituie o terminaţie prematură a codonului R148X în gena 1 N – myc.

Se caracterizează prin atrofii musculare cu debut în jurul vârstei de 5 ani, mai accentuate distal, cu evoluţie progresivă, tulburări de sensibilitate şi deformări scheletice.

Am identificat NESML la 97 de cazuri din 32 de familii.

 

Neuropatia ereditară senzorio-motorie

Russe – NESMR

Este o formă severă de neuropatie ereditară senzorio- motorie autosomal recesivă cu localizare pe cromozomul 10q22, în apropierea genei EGR2.

Debutul simptomatologiei se situează între 8 şi 16 ani, cu slăbiciune musculară şi atrofii distale cu evoluţie progresivă şi imobilizare precoce.

Această formă de neuropatie am identificat-o la vârste cuprinse între 9 şi 43 de ani şi am descris-o la 73 de cazuri din 20 de familii [2,3].

 

Sindromul de neuropatie ereditară cu cataractă congenitală şi dismorf ism facial – SNCCDF

Este o formă gravă de neuropatie eredodegenerativă autosomal recesivă, mai frecventă la ţiganii rudari.

Gena responsabilă de boală a fost localizată în regiunea telomerică a cromozomului 18q.

Boala se caracterizează prin neuropatie, cataractă congenitală, nistagmus şi microcornee, atrofii distale şi areflexie osteo-tendinoasă. Se însoţeşte de nanism, dismorfism facial, hipogonadism şi deformări scheletice: picior scobit şi varus equin [4,5,6,7].

Am identificat această neuropatie la 47 cazuri din 52 familii investigate, cu vârste între 4-47 de ani.

 

CARACTERISTICI ELECTROFIZIOLOGICE

- Viteza de conducere nervoasă: motorie şi senzitivă este sever redusă la toate cele trei forme de neuropatii periferice genetice

 

PEDIGRIEE

Arborele genealogic a fost recoltat la toate familiile investigate, a permis semnalarea cazurilor identice în aceiaşi familie, ilustrând ipoteza autoarei despre frecvenţa mare a neuropatiilor autosomal recesive în populaţiile de romi care trăiesc în condiţii de izolat, endogamia şi consanguinarea fiind constante [1,8,9].

Prezint spre exemplificare trei pedigree însoţite de fotografi ale cazurilor identificate cu cele trei forme de neuropatii periferice genetice.

 

PEDIGREE I NESML:

L.M – JUDEŢUL MEHEDINŢI

 

PEDIGREE II NESMR – I.N.

GÂRLA MARE JUDEȚUL MEHEDINŢI


 

Cazul princeps II/5, avea în momentul depistării 32 de ani. Examenul neurologic a evidenţiat: deficit de forţă musculară cu atrofii distale la membrele superioare şi membrele inferioare, mână cu aspecte de „gheară” şi picior cu aspect de „cocoş”.

În aceiaşi familie am mai identificat trei cazuri confirmate genetic cu NESMR: III/1, III/2 şi III/3.

 

 

 

PEDIGREE III - SNCCDF, N.I. ŞI N.D., COM.

GOGOŞU, JUD. MEHEDINŢI

 

 

 

Pacienta prezenta în momentul depistării: cataractă şi nistagmus orizontal congenitale, slăbiciune musculară progresivă distală la membrele inferioare şi superioare, mers cu sprijin bilateral, digitigrad, deformări ale labei piciorului în varus equin şi pes cavus bilateral.

 

 

ND (III/3): prezintă de la naştere cataractă, nistagmus orizontal şi neuropatie senzorio-motorie;

Studiile genetice au confirmat boala la 1 şi 2 din generaţia a III-a. Starea heterozigotă a fost depistată la: I /2 şi I /4 şi II /2, respectiv mama celor două cazuri identificate.

 

REZULTATELE STUDIULUI

Rezultatele studiilor sunt sistematizate în tabele ilustrative care permit memorarea sinoptică perfectă a fiecărei entităţi clinice distincte:

1. caracteristicile clinice, neurofiziologice și neuropatologice

2. pedigreele cu abrevierea haplotipurilor regiunilor celor trei boli, la care am participat şi sunt coautoare la articolele princeps publicate în literatura mondială de specialitate în legătură cu cele trei boli identificate și în România:

- neuropatiei ereditare senzorio-motorie Lom

- neuropatiei ereditare senzorio-motorie Russe

- sindromului de neuropatie cu cataractă congenitală şi dismorfism facial

 

DISCUȚII ȘI CONCLUZII

Rezultatele obţinute de echipa de studiu confirmă faptul că şi în România există grupuri de populaţie cu risc crescut pentru patologia neuromusculară ereditară.

Studiile de genetică moleculară efectuate în colaborare internaţională au permis definirea şi descrierea mutaţiilor a defectului genic şi trasarea hărţilor genetice a regiunilor critice caracteristice neuropatiilor ereditare senzorio-motorii descoperite şi descrise la romii din România.

Frecvenţele genelor responsabile de mutaţiile ancestrale sunt crescute, rata mesageră pentru neuropatiile ereditare autosomal recesive descrise fiind estimată a fi între 2 şi 5%, raportat la populaţia de romi din România [1].

Bolile identificate şi definite de autoare ca entităţi clinice distincte, pentru prima dată în România sunt [6,7]: Neuropatia ereditară senzorio- motorie Lom (NESML); Neuropatia ereditară senzorio-motorie Russe (NESMR); Sindromul de neuropatie cu cataractă congenitală şi dismorfism facial (SNCC).

S-a dovedit că aceste boli sunt omogene din punct de vedere genetic, se transmit autosomal recesiv şi sunt potenţate de frecvenţa crescută a parentaţiei consanguine şi a contextului endogam.

Rezultatele studiilor noastre confirmă faptul că bolile descrise sunt caracteristice unor grupuri specifice de romi, care au păstrat tradiţia tribală şi în care se presupune că mutaţiile fondatoare s-au transmis o dată cu diaspora ţiganilor, răspândind indivizi purtători heterozigoţi şi afectaţi în întreaga Europă.

Pacienţii identificaţi şi diagnosticaţi de autoare, au contribuit la definirea hărţilor bolilor genetice în izolatele micropopulaţiilor de romi din Europa.

Importanţa acestor studii şi identificări constă în faptul că reprezintă un început şi totodată o bază pentru studiile viitoare care au drept scop trasarea hărţii bolilor genetice la populaţiile de ţigani din România, în consens cu studiile internaţionale.

 

CONCLUZII

Rezultatele studiilor clinico-genetice în populaţiile de ţigani au importanţă pentru politicile de sănătate publică şi prevenţia primară ţintită a bolilor neuromusculare ereditare care s-au dovedit a avea o frecvenţă crescută în aceste populaţii.

Pentru medicină sunt de o deosebită importanţă testele screening la nou născuţi pentru depistarea bolilor neurogenetice descrise ca specifice etniei romilor.

Astăzi datorită bazei homogene genetice există posibilitatea ca la testele screening clasice să se adauge teste specifice care permit extinderea programelor de depistarea patologiei la nou-născuţi.

Testele de depistare a heterozigoţilor ar trebui să fie disponibile pentru comunităţile de ţigani cu risc mare pentru boli genetice severe, în vederea prevenirii riscului apariţiei acestor boli.

Informaţiile cu privire la identificarea populaţiilor de ţigani afectate, sunt importante pentru intervenţiile ce urmăresc îmbunătăţirea stării de sănătate a populaţiei. Aceste informaţii vor permite planificarea şi implementarea programelor de depistare precoce a frecvenţei ţintită prin sfat genetic.

Importanţa componentei educaţionale a acestor programe este de necontestat ţinând cont de faptul că adresabilitatea la medic a acestei populaţii este destul de scăzută, mai ales, în zonele în care tradiţia tribală şi practicile căsătoriilor consanguine sunt încă destul de frecvente, păstrând caracterul de izolat. Consider că toate aceste studii clinico-genetice au rolul de a îmbunătăţii calitatea vieţii unor populaţii defavorizate, prin depistare precoce, sfat genetic şi măsuri de prevenţie corespunzătoare.

Este necesar ca aceste boli noi să fie cunoscute de către medici pentru a putea fi diagnosticate precoce, iar bolnavii să beneficieze de dispensarizare medicală şi tratamente de susţinere şi reabilitare specifică în funcţie de stadiul evolutiv al bolii.

În ceea ce priveşte atitudinea familiilor de ţigani care au fost investigate clinic şi paraclinic, faţă de studiul prezentat, acesta a fost acceptat în comunitatea de romi.

Majoritatea cazurilor diagnosticate sunt urmărite periodic, cu reevaluare neurologică şi tratamente specifice în vederea limitării în timp a evoluţiei.



Adresa de corespondenta:
magdalena.sandu@gmail.com