IMPORTANT!

Având în vedere situația epidemiologică cu care ne confruntăm, Cel de-Al XXI-lea Congres şi Cea de-a 43-a Conferinţă Naţională de Neurologie şi Psihiatrie a Copilului şi Adolescentului şi Profesiuni Asociate din România cu participare internaţională, programate să se desfășurare în perioada 23-26 septembrie 2020, la Iași vor fi reprogramate pentru anul 2021 cu respectarea reglementările și recomandările autorităților competente cu privire la pandemie.


SPECTRUL CLINIC AL MIASTENIEI GRAVIS ÎN NEONATOLOGIE ŞI PEDIATRIE

Autor:

Rezumat: 

În acest articol, încercăm să sumarizăm pe scurt caracteristicile miasteniei gravis la nou-născuţi şi copii. Pentru că, în acest sens există câteva forme clinice diferite împreună cu particularităţile lor, am evidenţiat pe cât posibil, aspectele relevante ale miasteniei la aceste perioade de viaţă.

 


 

În acest articol, vom încerca să evidenţiem pe scurt caracteristicile miasteniei gravis la nou-născuţi şi sugari. Deoarece, în acest sens, exsistă unele forme clinice deosebite ţinând cont de particularităţile lor, am subliniat pe cât mai mult posibil, aspectele relevante privind miastenia în aceste etape de dezvoltare a copilului.
Miastenia gravis este o boală autoimună care afectează joncţiunea neuro-musculară. Principalul simptom este slăbiciunea muşchilor scheletali, cu distincţia că, la nou-născuţi şi sugari, această slăbiciune are un caracter distinctiv, uneori dificil de detectat din cauza trăsăturilor anatomice specifice şi funcţiilor fiziologice la această vârstă. Fiind cauzată de o problemă legată de impulsurile nervoase la punctul de contact dintre nerv şi muşchi, miastenia poate fi adesea confundată cu o altă tulburare musculară. Din motive necunoscute, sistemul imunitar al organismului, în acest context, va exercita un atac îndreptat împotriva receptorului de acetilcolină situat în muşchi. Aşa cum am spus anterior, principalul simptom al miasteniei este slăbiciunea musculară, agravată de oboseală şi care, în general, se îmbunătăţeşte cu odihna. Muşchii care controlează mişcările / mobilitatea ochilor, expresia facială, mestecatul, înghiţitul sunt implicaţi adesea. Muşchii gâtului, braţelor şi picioarelor sunt de asemenea afectaţi. în mai multe situaţii clinice severe, muşchii respiratori pot fi şi ei incriminaţi, având un impact fatal asupra funcţiei respiratorii, ceea ce duce la dificultăţi de respiraţie.

 

MIASTENIA NEONATALĂ TRANZITORIE

Miastenia gravis neonatală este cauzată de transferul anticorpilor specifici MG de la mamă la nou-născut. Atunci când o mamă miastenică este gravidă, anticorpii receptorilor de acetilcolină pot fi transferaţi către făt prin placentă, printr-un mecanism de transfer activ. La aceşti copii, concentraţia în ser a anticorpilor anti-receptori de acetilcolină urmează acelaşi tipar ca şi cel al mamelor lor. Condiţia se remite spontan, la majoritatea sugarilor (Papazian, 1992). Nou-născuţii pot prezenta simptome de miastenia gravis neonatală tranzitorie, chiar dacă mamele lor nu au avut simptome în timpul sarcinii şi naşterii. Dacă o mamă cu miastenia gravis dă naştere unui copil cu miastenie neonatală, atunci, acest copil este, de asemenea, pasibil de a avea un risc crescut faţă de acest tip de miastenie tranzitorie.

Simptomele sunt: slăbiciune musculară la naştere, plâns slab, slăbiciunea muşchilor feţei —» suptul şi hrănirea se fac cu dificultate, slăbiciune respiratorie. Chiar şi în cazul nou-născuţilor putem specula ipoteza că este incriminat un factor circulant. Acest factor este considerat a fi imunoglobulina (IgG) care se leagă de proteinele receptorilor de acetilcolină (AChRP) şi, prin urmare, determină o scădere a numărului de receptori disponibili la nivelul joncţiunii neuromuscu-lare capabili de a interacţiona cu acetilcolina (Fenichel, 1980). Slăbiciunile pot să apară cu întârziere sau pot fi amânate până în a treia zi, dar, de obicei, debutul se petrece în termen de câteva ore de la naştere.

Având în vedere aceste atribute, în literatura de specialitate s-a raportat că dificultatea la hrănire este prezentă în 81% din nou-născuţii afectaţi, iar starea de slăbiciune generalizată şi hipotonia în 70%. Simptomele nou-născuţilor pot dezvălui în mod exact miastenia maternă, iar semnele neurologice neonatale evocatoare îşi pot face şi ele simţită prezenţa. Insuficienţa respiratorie este o complicaţie gravă care necesită transferul nou-născuţilor la unitatea de terapie intensivă pediatrică unde asistenţa respiratorie mecanică este obligatorie.

Reflexele tendinoase profunde sunt variabile, slăbiciunea plânsului şi expresia facială sunt notabile, dar mai puţin frecvente sunt mişcările extraoculare şi ptoza palpebrală. Un alt aspect care trebuie luat în considerare este acela că faţa miastenică la nou-născut este foarte greu de distins. în general, în primele zile, evoluţia bolii se caracterizează printr-o agravare rapidă, urmată de o ameliorare progresivă, şi chiar de o recuperare completă. Diagnosticul de miastenia gravis tranzitorie neonatală poate fi realizat prin injectarea a 1,0 mg anticolinesterază (intramuscular sau subcutanat), clorură de edrofoniu (Tensilon), şi o inversare temporară a simptome poate fi observată la 10 minute de la injectare. La nou-născuţii cei mai grav afectaţi, administrarea de 0,1 mg metilsulfat de neostigmină cu 20 de minute înainte de alimentare va asigura o îmbunătăţire semnificativă a suptului şi înghiţirii şi, de asemenea, o nutriţie adecvată.

Acum, apare problema confirmării acestei boli prin electrodiagnostic. La nou-născuţi, electromiografia este un lucru foarte sensibil şi delicat. Este adevărat că este foarte dificil de efectuat şi interpretat. Neurologul specializat în electromiografie la adulţi este persoana cea mai puţin indicată pentru a face acest lucru, din cauza nefamiliarizării sale cu caracteristicile neonato-logice şi pediatrice ale transmisiei neuromusculare. Cu toate acestea, studii electrofiziologice repetate pentru miastenia gravis neonatală tranzitorie ar trebui efectuate pe sugarii care demonstrează simptome timp de mai mult de 2 luni. Este indicată stimularea repetitivă a nervului la rata de 2Hz.

 

MIASTENIA CONGENITALĂ

Miastenia congenitală, în general, diferă de miastenia gravis, deoarece comunicarea defectuoasă între nervi şi muşchi nu este mediată autoimunitar, astfel încât nu este cauzată de anticorpi, ci de defecte genetice. Acestă cauză genetică a bolii separă forma congenitală a miasteniei de miastenia gravis şi de sindromul miastenie Lambert-Eaton.

Tipuri de miastenia gravis congenitală
Se disting diferite tipuri de miastenia gravis congenitală cum ar fi: tulburări presinapticesinapticepostsinaptice şi sinaptopatie. Acestea sunt descrise pe scurt în cele ce urmează.

Sindroame miastenice congenitale postsinaptice
Acestea reprezintă forma este cea mai frecventă a miasteniei congenitale şi se caracterizează prin trei tipuri de disfuncţii: unul cu prea puţini receptori de acetilcolină, şi două tipuri cu receptori acetilcolină care funcţionează inadecvat în muşchi, cum ar fi “sindromul de canal lent” şi” sindromul de canal rapid”.

Un alt subtip este deficienţa receptorilor de acetilcolină (AChR),la nivelulbutonilor terminali – cel mai raspandit subtip de sindrom miastenic congenital, (40%), produs de numărul insuficient de receptori acetilcolină grupaţi pe partea musculară a sinapselor. Amploarea deficienţei variază de la uşoară la severă. Inhibitorii de colinesterază cum este Mestinon sunt utilizaţi în acest sens, împreună cu 3,4-diaminopyri-dine. Transmiterea sa este autosomal recesivă (Engel, AG,2007.).

Deficienţe kinetice:
1. Sindromul „de canal lent” se poate manifesta cu amploare variabilă, ducând la dizabilităţi importante, începând cu vârsta de 10 ani —>■ handicap uşor în jurul vârstei de 60 de ani sau peste. Sunt afectaţi muşchii colului uterin, ai încheieturii mâinii şi extensori ai degetelor de la mână. Acest tip de sindrom miastenic congenital nu poate fi tratat cu inhibitori de colinesterază, în schimb, pot fi trataţi cu chinidină şi fluoxetină. Din punct de vedere genetic, acest tip este, în general, dar nu întotdeauna, autosomal dominant.

2. Sindromul „de canal rapid” – descrie o variabilă a progresiei de la uşoară la severă şi este autosomal recesivă. Sindromul de canal de rapid este “imaginea în oglindă” a sindromului de canal lent. Tratamentul are drept scop utilizarea unei combinaţii de inhibitori de colinesterază şi de 3,4-diaminopyridine.

Alte forme postsinaptice de miastenie congenitală.
Mutaţii la nivelul genei care codifică proteinele rapsină şi plectină. Disfuncţia rapsinei este recesivă şi poate fi tratată cu inhibitori de colinesterază şi cu efedrină. Cazurile în care este implicată plectina apar
rar şi afectează în mod deosebit muşchii oculari, faciali şi ai membrelor.

Sindroame miastenice congenitale sinaptice
Deficitul receptorilor de acetilcolină (AChR), la nivelul butonilor terminali -14% din cazuri mai puţin îmbunătăţite în cursul tratamentului şi după. Medicamente utilizate pentru alte forme de sindroame miastenice congenitale ar putea exacerba simptomele. Starea mai multor pacienţi se îmbunătăţeşte cu sulfat de efedrină şi Atracurium. Dacă simptomele apar la naştere, aşa cum se întâmplă de obicei, acestea ar putea fi severe sau letale, dar atunci când acestea apar în timpul copilăriei sunt mai puţin severe. Acest tip este cauzat de o deficienţă a acetilcolinesterazei.

Sindroame miastenice congenitale presinaptice
Tipurile presinaptice de sindroame miastenice congenitale sunt rare. Dintre toate cazurile de sindrom miastenic congenital ele reprezintă un procent de 8%.

1. Deficitul de colin acetiltransferază (ChAT). La nou-născuţi, este cauza apneei episodice sau celei din timpul somnului, fiind o formă foarte specială şi diferită de restul, deoarece simptomele sunt, în general, limitate la episoade spontane de dificultăţi severe de respiraţie şi slăbiciuni bulbare (plâns, mestecat, supt, înghiţit). In anumite forme, simptomele pot dura uneori săptămâni după un episod. Episoadele pot fi, de asemenea, a anunţate printr-un acces de febră.

2. Miastenia gravis congenitală cu un număr mic de vezicule sinaptice şi eliberare redusă de cuante. Această formă răspunde în special la administrarea de Mestinon.

Alte forme presinaptice ale miasteniei congenitale
Miastenia produsă prin sinaptopatie (alterarea proteinei Dok-7) . Este cauzată de o mutaţie în gena Dok-7, care este o proteină importantă, cu rol în maturarea şi întreţinerea sinapselor. Simptomele sunt similare cu cele din aşa-numita miastenie familială la nivelul centurilor căreia îi lipseşte implicarea oculară şi bulbară sau această implicare este mult mai puţin severă, impactul major fiind la nivelul membrelor şi a muşchilor axiali.

Simptomele miasteniei gravis congenitale apar, de obicei, în primii ani ai copilăriei, dar nu pot fi detectaţi decât mult mai târziu şi ocazional ar putea să rămână necunoscuţi până la vârsta adultă. De obicei, în copilărie, simptomele apar ca “hipotonie” şi ca un eşec în parcurgerea etapelor de dezvoltare, cum ar fi rostogolirea sau şezutul în poziţie verticală. Unii sugari ar putea avea, de asemenea, episoade de înec sau pauze în respiraţie. Simptoamele se pot instala în perioada preşcolară şi ele apar ca slăbiciuni în timpul activităţilor fizice, sau ca incapacitatea de a efectua acţiuni specifice vârstei, cum ar fi alergarea, căţăratul sau mişcările pentru a manipula mai multe jucării. In plus, în cazul în care este implicată musculatura ochilor, copiii pot avea pleoapele căzute, “ochi leneşi” sau vedere dublă. Când sunt implicaţi muşchii gurii sau gâtului, copiii vor vorbi cu dificultate, cu o emisie slabă a sunetului şi vor înghiţi cu greu.

Miastenia congenitală apare rar şi ar putea fi prezentată ca o hipotonie neonatală. Ophtalmoplegia poate fi parţială sau completă, dar este aproape întotdeauna simetrică.

Arthrogryposis multiplex congenita
Mişcările fetale reduse pot provoca arthrogryposis multiplex congenita, termen care denotă imobilizarea prin contractură a mai multor articulaţii. Piciorul equin este manifestarea principală cea mai frecventă, dar diformităţi simetrice de flexie pot fi prezente în toate articulaţiile membrelor (Fenichel, 1980). Imobilizarea intrauterină poate fi un posibil mecanism care explică de ce se dezvoltă malformaţiile congenitale ale articulaţiilor. Diagnosticul diferenţial este aceeaşi cu sindromul sugarului moale (floppy infant)/ hipotonia neonatală. Evenimentele neuropatologice primare pot fi generate în creier, măduva spinării, nervii periferici sau în musculatura fătului. Factori fetali suplimentari, cum ar fi oligohidramnios, trebuie să fie luaţi de asemenea în considerare. Caracteristicile se referă numai la cauzele neuromusculare ale artrogripozei, fiind împărţite în miopatice sau / şi neurogene. In acest caz, anticorpii receptorilor acetilcolinei din ser ar putea fi absenţi, întrucât electro diagnosticul prin electro-miografia unei singure fibre cu stimularea axonului ar putea dezvălui oscilaţii medii prelungite. Biopsia musculară este mai puţin indicată sau poate fi efectuată pentru a exclude o cauză miogenică dintr-un incriminator neurogen, colorarea pentru colinesterază ar putea fi, în general, negativă.

Tot aici am putea vorbi, şi despre artrogripoză cauzată de transferul trans-placentar al anticorpilor receptorilor de acetilcolină. Există cazuri în care copilul s-a născut prin cezariană electivă şi a murit imediat în perioada post-partum. Implicaţiile miasteniei gravis atât pentru mamă cât şi pentru copil vor fi întotdeauna supravegheate. Artrogripoză poate fi văzută, de asemenea, la sugarii născuţi din mame diabetice.

 

 

Figura 1. a 55-a zi de viaţă.
Piele uscată şi solzoasă, degetele încleştate, deformări aleumerilor, diformităţi de fl exiune la coate, icter excesiv şi pierdereaîn greutate.
Arthrogryposis multiplex congenita.(articulaţii curbate congenitale multiple)(Adaptat după Neslihan et al, 2005).

 

MIASTENIA GRAVIS FAMILIALĂ LASUGAR
Debutul clinic al formei familiale de miastenie gravis în timpul perioadei neonatale sau a celei timpurii de sugar la fraţii cu părinţi non-miastenici este şi mai puţin frecvent (Conomy et al, 1975). La naştere, copiii cu miastenie familială infantilă vor avea dificultăţi respiratorii şi de hrănire severe, fiind, de asemenea, în stare flască. Sub efectul medicamentelor, (ca de exemplu Tensilon care inversează slăbiciunea şi detresa respiratorie în decurs de 10 minute de la injectare, plus administrarea continuă a neostigminei) în câteva săptămâni, simptomele dispar spontan. Desigur, doza medicatelor poate fi redusă treptat, şi chiar se poate întrerupe administrarea lor. Este necesar să se acorde o atenţie deosebită infecţiilor respiratorii minore, deoarece poate să apară o criză miastenică coincidentă cu apneea severă şi moartea bruscă. Simptomele pot fi, de asemenea, prezentate ca: incontinenţă salivară, pierderea de controlului asupra capului, hipotonie musculară, plâns slab, mişcări ineficiente în timpul suptului şi înghiţirii, mişcări ineficiente ale trunchiului şi membrelor, hipotonie musculară, disfagie.

 

Figura 2. O fetiţă cu miastenie familială. Vârsta: 6 luni.
Ptoză asimetrică, buze ţuguiate şi gura aparent deschisă înpermanenţă.
Nu există o atrofi e vizibilă a musculaturiifeţei sau a unei alte părţi.(Adaptat după Conomy, 1975)

 

 

Mistenia familială diferă de miastenia congenitală prin absenţa oftalmoplegiei şi prin prezenţa apneei severe şi a “asfixiei albastre” imediat după naştere.

 

CONCLUZII

Având în vedere că miastenia gravis include un spectru atât de eterogen privind particularităţile distincte atât în perioada de nou-născut cât şi în copilărie, ea cere o atenţie deosebită la stabilirea diagnosticului, în special cu privire la formele congenitale. Electro-diagnosticul şi biopsia musculară ar trebui să fie indicate cu o mare prudenţă, în special la nou-născuţi. Ajustarea tratamentului în conformitate cu forma sau subtipul de miastenie, trebuie analizată de către un neurolog neonatal sau neurolog pediatru, în scopul evitării evenimentelor neplăcute.

 

BIBLIOGRAFIE

  1. Papazian, O. „Transient neonatal myasthenia gravis”, J.Child.Neurology 1992,Jul:7 (3) :325.
  2. Fenichel, G. M. „Neonatal Neurology” Ed. Churchill Liv-ingstone,1980.
  3. Engel, A. G. „The therapy of congenital myasthenic syndromes” Neurotherapeutics 2007 Apr; 4 (2):252-7.
  4. John P. Conomy et al., „Familial Infantile myasthenia gravis: A cause of sudden death in young children”. The Journal of Pediatrics, September 1975.
  5. Neslihan Tekin et al., „Clinical and pathological aspects of ARC syndrome in two siblings”. The Turkish Journal of Pediatrics 2005;47:67-70.

 

Adresa de corespondenta:
Centrul de Cercetare Neurobiologie şi Fiziologie moleculară, Bucureşti – Institutul Clinic Fundeni, Secţia Clinică Neurologie, Bucureşti