STUDIO COMPARATIV ANTIPSIHOTICE CLASICE / ANTIPSIHOTICE ATIPICE DIN PERSPECTIVA RAPORTULUI COST / BENEFICIU LA COPIII ȘI ADOLESCENȚII CU PSIHOZE

Tulburările psihotice cu debut în copilărie sau adolescenţă, la fel ca şi cele cu debut la adult, sunt tulburări psihice majore, iar debutul precoce al acestor tulburări atrage după sine pe lângă o severitate mai mare, costuri foarte mari. De asemenea, studiile longitudinale au arătat că evoluţia pacienţilor cu psihoze este influenţată în mod crucial de precocitatea diagnosticării corecte şi a instituirii tratamentului.

Obiective: Principalul obiectiv al acestui studiu a fost de a observa și de a compara evoluţia pacienţilor cu psihoze cu debut în copilărie sau adolescenţă în funcţie de tratamentul antipsihotic administrat: tipic versus atipic.

Material şi metodă: Am efectuat un studiu observaţional pe o perioadă de trei ani, pe 132 pacienţi diagnosticaţi cu psihoze, cu vârste cuprinse între 9 şi 17 ani, cu o medie de 14,8 ani (deviaţia standard, DS=1.944), internaţi în Clinica de Psihiatrie a Copilului şi Adolescentului a Spitalului Clinic de Psihiatrie „Prof. Al. Obregia” din Bucureşti, care au avut prima internare într-o perioada de 10 ani, şi anume în perioada 1998 – 2007. Diagnosticul a fost formulat conform criteriilor ICD 10 și DSM IV, utilizând interviul psihiatric și interviul semistructurat K-SADS.

Rezultate şi concluzii: Am obţinut diferenţe semnificative statistic (p<0,01) în favoarea pacienţilor trataţi cu antipsihotice atipice comparativ cu cei trataţi cu antipsihotice tipice din punct de vedere al eficacităţii pe simptomatologia psihotică, a calităţii vieţii, reintegrării şcolare, funcţionării sociale, a profilului efectelor adverse şi aderenţei la tratament.

Introducere

Tulburările psihotice cu debut în copilărie sau adolescenţă, la fel ca şi cele cu debut la adult, sunt tulburări psihice majore, cu un impact negativ uriaş atât în ceea ce priveşte sănătatea mintală, cât şi reintegrarea socială, şcolară, profesională şi calitatea vieţii persoanelor suferinde precum şi a familiilor acestora. Debutul precoce al acestor tulburări atrage după sine pe lângă o severitate mai mare, costuri foarte mari, fiind vorba de tulburări cu evoluţie cronică, ale căror nevoi de îngrijire şi tratament se întind practic pe durata întregii vieţi a pacientului.

În ultimile decenii, paleta antipsihoticelor (AP) a devenit foarte largă. Medicamentele mai noi, denumite şi antipsihotice atipice au un profil mult mai bun decât cele tipice în ceea ce priveşte eficacitatea pe anumite simptome (eficactate similară pe simptomatologia pozitivă şi eficacitate mai bună pe simptomatologia negativă şi pe cogniţie), dar şi în ceea ce priveşte apariţia efectelor adverse, având riscuri mai mici pentru starea de sănătate şi permiţând o recuperare şi o integrare şcolară/profesională şi socială mai bună.

Din perspectiva raportului risc/beneficiu balanţa se înclină şi la copil şi adolescent, la fel ca la adult, în favoarea antipsihoticelor (AP) atipice (Mc Clellan, 2004, 2009; Lieberman et al, 2005; McEvoy, 2006; Meltzer & Bobo, 2006; Keefe et al, 2007; Lieberman, 2006, 2007; Marvin et al, 2007; Sikich et al, 2008; Tandon et al, 2007, 2008).

Trebuie menţionat însă că preţul AP atipice este – cel puţin pentru preparatele originale – cu mult mai mare decât al celor tipice. În condiţiile crizei economice actuale şi având în vedere dificultăţile cu care se confruntă sistemul sanitar, se pune din ce în ce mai acut problema raportului cost/beneficiu atunci când se alege un tratament.

Prin lucrarea de faţă, mi-am propus să răspund la întrebarea dacă tratamentul cu o medicaţie modernă mai scumpă este justificat prin beneficiile sale privind eficacitatea, dar şi siguranţa şi tolerabilitatea, precum şi beneficiile privind calitatea vieţii.

De asemenea, există studii efectuate la adulţii cu psihoze care arată o integrare socio-profesională semnificativ mai bună a pacienţilor cu psihoze care primesc tratament cu AP atipice (Percudani et al, 2004; Tunis et al, 2006).

Partea generală a lucrării conține cinci capitole, pe parcursul cărora am realizat o sinteză a datelor actuale din literatura de specialitate privind:

• importanța acestei problematici;
• particularitățile nozografice, epidemiologice, etiopatogenice și clinice, și evoluția psihozelor cu debut în copilărie sau adolescență, cât şi principiile terapeutice care li se aplică;
• medicamentele antipsihotice: definiții clasice și actuale, clasificări, profilul lor de acțiune pe receptori, efectele terapeutice și efectele secundare, modalitățile de alegere a unui anumit tratament și aspectele privind complianța la tratament;
• calitatea vieții copiilor și adolescenților cu psihoze;
• costurile economice și sociale ale psihozelor cu debut în copilărie sau adolescență.

Partea specială- Cercetări personale:

Ipoteza de lucru: Studiile longitudinale efectuate pe pacienţi cu psihoze au arătat că evoluţia acestora este influenţată în mod crucial de precocitatea diagnosticării corecte şi instituirii tratamentului (Davies et al, 2007; McGorry, 2003, 2008; McClellan, 2009; Hirshfield, 2001; Stimmel, 2004). Studiile efectuate până în prezent arată că AP clasice/tipice au efect în special pe simptomatologia pozitivă şi previn recăderile, dar nu au efect sau chiar agravează simptomatologia negativă. Ele nu ameliorează procesul deteriorativ, existând numeroase studii care arată că ele augmentează deteriorarea cognitivă caracteristică tulburărilor psihotice. Antipsihoticele atipice par a avea eficacitate similară pe simptomele pozitive, dar ameliorează simptomatologia negativă şi nu afectează sau chiar ameliorează cogniţia (Stahl, 2008, Mueser, 2006; McClelan, 2009; Baroni, 2009).

Lucrarea de faţă porneşte de la ipoteza susţinută de experienţa clinică dar şi de studiile din literatură că există o diferenţă semnificativă între eficacitatea AP atipice, comparativ cu cele tipice, în ceea ce priveşte funcţionarea globală, reintegrarea şcolară şi calitatea vieţii, care impune alegerea AP atipice ca medicaţie de primă linie în psihozele cu debut în copilărie sau adolescenţă.

Obiective

Obiectivul principal a fost acela de a observa și de a compara evoluţia pacienţilor cu psihoze cu debut în copilărie sau adolescenţă în funcţie de tratamentul antipsihotic administrat: tipic versus atipic.

Am cercetat răspunsul la tratamentul antipsihotic în ceea ce privește eficacitatea pe: simptomatologia psihotică, calitatea vieții, reintegrarea școlară, funcționarea socială. Un alt aspect a fost cel al tolerabilității reflectată prin: profilul efectelor adverse, lipsa necesităţii schimbării tratamentului, complianța la tratament.

În ceea ce privește costurile tratamentului, antipsihoticele atipice sunt semnificativ mai scumpe comparativ cu antipsihoticele tipice. Am analizat rezultatele obținute în urma tratamentului antipsihotic tipic versus atipic pentru a vedea dacă există beneficii terapeutice semnificativ mai mari ale antipsihoticelor atipice, care să justifice costurile mai mari.

Am urmărit acești pacienți înregistrând datele privind severitatea simptomatologiei la fiecare episod psihotic, numărul și durata acestor episoade, durata și calitatea perioadelor de remisiune, calitatea reintegrării sociale și școlare și calitatea vieții, pentru a vedea dacă există diferențe semnificative în evoluția lor între cele două loturi. De asemenea, am urmărit durata spitalizării în timpul episoadelor acute, precum și durata întreruperii școlii pentru a estima unele costuri suplimentare legate de îngrijirea și școlarizarea acestor pacienți.

Obiectivele secundare ale studiului au fost evaluarea acestor pacienți din punct de vedere al antecedentelor heredocolaterale, al antecedentelor personale fiziologice și patologice, al dezvoltării psihomotorii, al mediului familial și al rutei școlare premorbide, pentru a cerceta dacă există anumiți factori care se asociază cu apariția psihozelor la copil și adolescent, precum și dacă există anumiți factori care să influențeze evoluția acestor pacienți, independent de tratamentul primit.

Material şi metodă:

Am realizat designul unui studiu clinic observațional, direcţionat spre o categorie bine definită de pacienţi: copii şi adolescenţi diagnosticaţi cu psihoză.

Lotul de studiu: 132 pacienţi, diagnosticați cu psihoză, cu vârste cuprinse între 9 şi 17 ani, cu o medie de vârstă de 14,8 ani (deviația standard, DS=1,944), internaţi în Clinica de Psihiatrie a Copilului şi Adolescentului a Spitalului Clinic de Psihiatrie „Prof. Al. Obregia” din Bucureşti, care au avut prima internare într-o perioada de 10 ani, şi anume în perioada 1998 – 2007. Pacienții au fost diagnosticați cu schizofrenie sau cu psihoză afectivă (tulburare bipolară, tulburare schizoafectivă sau depresie majoră unipolară). Diagnosticul a fost formulat conform criteriilor ICD 10 și DSM IV, utilizând interviul psihiatric și interviul semistructurat K-SADS.

Pacienţii au fost urmăriţi timp de 3 ani, din punct de vedere al simptomatologiei, al severităţii episoadelor, al numărului şi duratei recăderilor, precum şi în ceea ce priveşte nivelul funcţionării globale, integrarea şcolară, relaţionarea cu grupul de vârstă, percepţia subiectivă asupra calităţii vieţii, complianţa la tratament și efectele secundare.

Tratamentul cu antipsihotice a fost prescris de medicul curant din Clinica de Psihiatrie a Copilului și Adolescentului. Studiul a fost de tip prospectiv, observațional. Nu am intervenit în prescrierea tratamentului ci doar am colectat datele privind tratamentul și am aplicat scalele și interviurile folosite pentru evaluarea subiecților, atât la includerea acestora în studiu cât și pe parcursul studiului.

Dintre antipsihoticele atipice au fost utilizate: risperidona (doze cuprinse între 2-4mg/zi), aripiprazolul (10-20 mg/zi), olanzapina (5-20mg/zi) şi ziprasidona (40-80mg/zi). Dintre antipsihoticele tipice au fost utilizate: haloperidolul (în doze cuprinse între 5-15mg/zi) şi zuclopentixolul (30 -50mg/zi).

Am optat pentru un studiu observaţional în primul rând din considerente etice, lăsând indicaţia de tratament doar la latitudinea medicului curant, astfel încât fiecare subiect a avut şansa de a primi tratamentul pe care medicul său l-a considerat cel mai potrivit.

Selectarea subiecților a fost făcută conform următoarelor criterii:

Criterii de includere: vârsta cuprinsă între 9 și 17 ani (până la 17 ani și 11 luni, cu o zi mai puţin de 18 ani) la debutul psihozei; pacienţii au avut cel puțin o internare  în Clinica de Psihiatrie a Copilului şi Adolescentului a Spitalului Clinic de Psihiatrie „Prof. Al. Obregia” din Bucureşti și au rămas în evidența clinicii cel puţin 3 ani; au întrunit criteriile ICD 10 și DSM IV-TR pentru diagnosticul de psihoză; au avut un coeficient de inteligență de peste 50;  au primit tratament de întreținere cu medicamente antipsihotice tipice sau atipice.

Criterii de excludere: Au fost excluși subiecții cu întârziere mintală moderată și severă, precum și cei cu boli somatice cronice, epilepsie sau alte afecțiuni neurologice; Au fost excluși pacienții care au primit tratament combinat, cu antipsihotice tipice și atipice, pe o perioadă mai mare de două săptămâni.

Împărțirea pacienţilor: Pentru a putea studia diferențele dintre pacienții care au primit tratament cu antipsihotice atipice și cei care au primit tratament cu antipsihotice tipice, am împărțit pacienţii din studiu în două loturi, criteriul fiind tipul de tratament antipsihotic primit și anume: Lotul 1 – subiecții care au primit tratament cu antipsihotice atipice (71 pacienți);  Lotul 2 – subiecții care au primit tratament cu antipsihotice tipice, (61 pacienți).

Metodă şi Instrumente de lucru:

Pentru procedura de diagnostic am utilizat interviul clinic semistructurat pentru tulburări afective şi schizofrenie pentru copiii de vârstă şcolară (K-SADS- PL). Pentru obţinerea datelor socio-demografice, a antecedentelor personale şi heredocolaterale şi a celor legate de ruta şcolară premorbidă, integrarea socială şi şcolară la 3 ani de evoluţie a tulburării psihotice am folosit un set de întrebări care au fost adresate aparținătorilor. În plus, am folosit o serie de instrumente psihologice standardizate. Astfel, pentru determinarea severităţii tulburării în episod am utilizat scala de evaluare clinică globală (CGI), componenta pentru severitatea clinică. Am utilizat scala de evaluare clinică globală pentru copii (CGAS) pentru determinarea nivelului de funcţionare globală a subiecţilor la diferite momente, conform design-ului studiului. Pentru autoevaluarea calităţii vieţii am utilizat scala de evaluare a calităţii vieţii, bucuriei şi satisfacţiei în populaţia pediatrică (PQ-LES-Q).

Descrierea variabilelor analizate

Pe totalul pacienților incluși în studiu, precum şi pe cele două loturi descrise am analizat următoarele variabile socio-demografice și clinice:

• Vârsta, sexul, domiciliul (urban sau rural);
• Tipul familiei din care face parte subiectul: organizată, dezorganizată sau institutie/ asistent maternal;
• Mediul familial: armonios sau tensionat (certuri, violență, consum de alcool);
• Statutul socio-economic al familiei: foarte bun și bun (venituri cel puțin medii), scăzut (venituri minime) sau precar (asistați social din motive socio – economice);
• AHC, unde am considerat următoarele categorii: 1.nesemnificative, 2.psihoze ale unuia sau ambilor părinți, 3.psihoze în familie, 4.alte boli psihice ale părinților;
• APF/respectiv patologice – din punct de vedere al evoluției sarcinii, cu următoarele categorii: 1.nesemnificative, 2.prezența sângerărilor repetate și/sau a iminenței de avort, 3.tratamente medicamentoase nerecomandate de medic, administrate în timpul sarcinii;
• APF/respectiv patologice – din punct de vedere al suferinței la naștere: 1. fără suferință la naștere 2. suferință la naștere – APGAR≤8 3.suferință la naștere  (APGAR≤8 ) și prematuritate, 4.greutate mică pentru vârsta gestațională;
• APP – psihice – altele în afară de psihoză 1.nesemnificative, 2. tulburări psihice din categoriile anxietate/depresie, 3.tulburări din categoria: ADHD/tulburare de opoziție/tulburare de conduită;
• APP –somatice: 1.nesemnificative, 2.infecții neonatale, icter prelungit, convulsii, 3.traumatisme craniocerebrale, 4.meningită, encefalită;
• DPM (Dezvoltarea psihomotorie): 1.normală, 2.întârziere în dezvoltarea psihică 3.întârziere în dezvoltarea motorie, 4.întârziere în dezvoltarea psihomotorie;
• Coeficientul de inteligență (QI): 1. QI mai mare sau egal cu 70; 2. 70
• Frecventarea grădiniței: 1. a frecventat grădinița cel puțin 1 an, 2. nu a frecventat grădinița;
• Funcţionarea școlară premorbidă, cu variantele: 1. bună (rezultate bune/medii la învăţătură, fără comportamente problematice), 2. slabă (rezultate slabe la învăţătură, fără comportamente problematice), 3. foarte slabă (rezultate slabe la învăţătură şi comportamente problematice, heteroagresivitate);
• Funcționarea socială premorbidă, cu variantele: 1.bună, 2.proastă (fără prieteni, relații ocazionale), 3.foarte proastă (izolare socială);
• Tipul de tratament cu antipsihotice, cu cele două categorii: 1. Antipsihotice atipice și 2. Antipsihotice tipice;
• Numarul de internări în 3 ani; numarul de zile de internare în 3 ani (totalul zilelor de internare);
• Scorul CGI-S determinat la primul episod și la 3 ani de la debut;
• Scorul CGAS premorbid (estimat retrospectiv), la primul episod și la 3 ani;
• Scorul PQ-LES-Q (scala de evaluare a calităţii vieţii, bucuriei şi satisfacţiei în populaţia pediatrică) după primul episod, în prima perioadă de remisiune și la 3 ani;
• Perioada cea mai lungă fără simptome psihotice, cu următoarele categorii: 1. peste 1 an, 2. 6 luni – 1 an, 3. sub 6 luni, 4. fără remisiune;
• Numărul de schimbări de medicament necesare (de câte ori a fost necesară schimbarea tratamentului pe această perioadă de 3 ani), cu variantele: 1. nu a fost schimbat, 2. a fost schimbat o dată în 3 ani, 3. a fost schimbat de 2 ori, 4. a fost schimbat de cel puţin 3 ori;
• Complianța la tratament, cu variantele: 1. bună, 2.medie, 3.slabă. Am considerat complianţă bună atunci când tratamentul a fost administrat în mod sistematic, complianţă medie când au fost omise unele doze dar nu mai mult de o doză zilnică pe săptămână şi complianţă slabă atunci când au fost omise dozele zilnice cu o frecvenţă mai mare de o dată pe săptămână;
• Motivele schimbării tratamentului, cu variantele: 1.medicament ineficace, 2.efecte secundare importante sau inacceptabile, 3.alte motive (sociale, nu a mai putut fi procurat medicamentul), 4. nu a fost schimbat;
• Intreruperea școlii, cu variantele: 1.mai puțin de 3 luni, 2.  peste 3 luni, 3.1 – 3 ani  (a repetat anul/anii), 4.a renunțat la școală;
• Integrarea școlară dupa 3 ani (la 3 ani de la debutul psihozei), cu variantele: 1.a terminat liceul/școala de meserii (sau e încă la școală cu o întrerupere mai mică de 1 an), 2.e încă la școală (cu o întrerupere mai mare de 1 an), 3.a abandonat școala;
• Funcţionarea socială după 3 ani (la 3 ani de la debutul psihozei), cu variantele: 1.are un grup de prieteni pe care îi frecventează, 2.are interacțiuni ocazionale cu persoane din grupul de vârstă, 3.este izolat/ă;
• Efecte adverse importante, cu următoarele categorii: 1.creștere în greutate mai mult de 10%, 2.Efecte extrapiramidale care au necesitat tratament sau schimbarea antipsihoticului, 3.Alte efecte importante, 4. Fără efecte adverse importante;

Prelucrarea statistică a datelor -a fost făcută utilizând mai multe  teste, în funcție de variabilele prelucrate:

1. Testul t al lui Student, pentru eșantioane independente – utilizat pentru comparația între mediile unei variabile cantitative, măsurate pe două eșantioane independente;
2. Mann-Whitney Test (varianta neparametrică a testului t pentru eșantioane independente);
3. Testul CHI pătrat (CHI SQUARE) – utilizat pentru testele de omogenitate sau de independență, pentru a verifica ipotezele de tipul dependenței sau independenței factorilor de clasificare folosiți;
4. Modelul linear general: model pentru analiza măsurătorilor repetate asupra unei variabile în diferite momente de timp, pentru același eșantion;
5. Analiza varianței (ANOVA = Analysis of Variance) – care se utilizează pentru compararea a mai mult de doua medii ale unei variabile cantitative între eșantioane independente;
6. Post Hoc Tests (teste între perechi de măsurători), pentru a verifica rezultatele obținute prin ANOVA; g. Kruskal-Wallis Test (varianta neparametrică a analizei de varianță).

Rezultate şi discuţia rezultatelor

A.1.Variabilele socio-demografice, istoricul medical şi al funcţionării şcolare şi sociale:

Nu am obținut diferențe semnificative statistic între lotul 1 și lotul 2 în ceea ce privește vârsta (p=0,930), sexul (p=0,477), domiciliul (p=0,542), organizarea familiei (p=0,0781), antecedentele heredo-colaterale AHC (p=0,349), antecedentele personale fiziologice (APF) în legătură cu evoluția sarcinii (p=0,152) și respectiv cele privind suferința la naștere și vârsta gestațională (p=0,915), antecedentele personale patologice (APP) psihiatrice (altele decât psihozele), (p=0,11), antecedentele personale patologice (APP) somatice (p=0,417), dezvoltarea psiho-motorie (DPM), (p=0,367), coeficientul de inteligență (QI), (p=0,61), funcționarea socială premorbidă (p=0,144). Aceste rezultate arată că cele două loturi au fost similare din aceste puncte de vedere.  Am obținut diferențe semnificative statistic între lotul 1 și lotul 2 în ceea ce privește mediul familial (p=0,001) și statutul socio-economic al familiei (p<0,01), dar aceste diferenţe nu au influenţat semnificativ rezultatele cercetării.

A.2.Variabilele clinice cantitative:

a). Scorurile de severitate a tulburării, apreciate la debut și la 3 ani de la debut; de funcţionare globală şi de calitatea vieţii prin intermediul CGI-S, CGAS şi PQ-LES-Q:

Analiza comparativă a CGI-S: Media scorului de severitate clinică CGI-S la primul episod a fost similară pentru cele două loturi: 5,72 (DS=0,778; ES=0,092) pentru lotul 1 şi 5,74 (DS=0,751; ES=0,096) pentru lotul 2, neexistând o diferenţă semnificativă statistic între scorurile de severitate clinică ale primului episod obţinute la cele două loturi (p=0,885), ceea ce arată că din punct de vedere al severităţii simptomatologiei psihotice la primul episod lotul 1 şi lotul 2 au fost similare.

Din punct de vedere al scorurilor de severitate clinică la 3 ani, CGI-S la 3 ani, a existat o diferenţă semnificativă statistic (p<0,0001) între cele două loturi, mediile obţinute pentru CGI-S la 3 ani fiind: 2,10 (DS=0,720; ES=0,085) pentru lotul 1 şi respectiv 2,54 (DS=0,673; ES=0,086) pentru lotul 2 (DS=Deviaţia standard; ES=Eroarea standard a mediei).

Analiza comparativă a CGAS la cele două loturi (lotul 1 şi lotul 2): Scorurile de funcţionare globală au fost de asemenea asemănătoare, atât premorbid cât şi la primul episod, ceea ce înseamnă că loturile au fost similare sub acest aspect.

Au existat diferențe semnificative statistic (p<0,0001) între scorurile de funcționare globală obținute la 3 ani de la debut: CGAS la 3 ani de la debut pentru lotul 1 ( antipsihotice /AP atipice) a avut o medie de 77,17 (DS=10,159; ES=1,206) și pentru lotul 2 a avut o medie de 70,11 (DS=8,021; ES=1,035).

Analiza comparativă a rezultatelor privind calitatea vieții: Diferenţele privind rezultatele obţinute la scalele pentru evaluarea calităţii vieţii (PQ-LES-Q) au fost nesemnificative statistic pentru valorile obţinute după primul episod, dar semnificative statistic (p=0,001) pentru cele obţinute la 3 ani de evoluţie a psihozei: scoruri semnificativ mai mari la pacienții care au primit antipsihotice atipice

b). Numărul internărilor necesare într-o perioadă de 3 ani de la debut. Numărul zilelor de internare: Numărul de internări şi numărul de zile de internare reflectă perioadele de decompensare (episoadele psihotice acute) sau situaţiile de criză, care au impus spitalizarea. În perioada de 3 ani analizată, la lotul de pacienţi care au primit AP atipice – lotul 1- am găsit o medie de 3,00 internări (DS=1,242; ES=0,147), respectiv  o medie de 54,45 zile de internare (DS=28,046; ES=3,32) iar la lotul de pacienţi care au primit AP tipice – lotul  2 – am găsit o medie de 3,80 internări (DS=1,631; ES=0,209), respectiv o medie de 83,49 zile de internare (DS=38,198; ES=4,891). Pacienţii care au primit antipsihotice atipice au avut mai puţine internări în spital şi au însumat mai puţine zile de internare în perioada studiului, aceste diferenţe fiind semnificative statistic (p=0,002 pentru numărul internărilor şi p<0,0001 pentru numărul zilelor de internare din perioada de 3 ani studiată).

A.3. Variabilele clinice calitative:  

1).Durata remisiunii – perioada cea mai lungă fără simptome psihotice

La pacienţii din lotul 1 ( AP atipice), cea mai lungă perioadă fără simptome psihotice a fost de peste 1 an la majoritatea subiecţilor: adică la 67,6%; între 6 luni şi un an la 19,7%, sub 6 luni la 8,5%, iar la 4,2% nu a existat remisiune. La pacienţii din lotul 2 (AP tipice), cea mai lungă perioadă fără simptome psihotice a fost între 6 luni şi un an la majoritatea pacienţilor:  adică la 55,7%; de peste 1 an la 18%, sub 6 luni la 13,1%, iar la 8,3% nu a existat remisiune. Diferenţele dintre cele două categorii de pacienţi (cele două loturi) au fost înalt semnificative statistic (p<0,0001).

2). Eficacitate și tolerabilitate: necesitatea schimbării tratamentului

La pacienţii din lotul 1 (AP atipice): la majoritatea subiecţilor, adică la 69,0% nu a fost necesară schimbarea tratamentului; la 19,7% tratamentul a fost schimbat o singură dată în cei 3 ani de studiu; la 9,9% a fost schimbat de două ori şi doar la 1,4% a fost necesară de 3 ori schimbarea antipsihoticului. La pacienţii din lotul 2 (AP tipice): la 34,4% nu a fost necesară schimbarea tratamentului; dar la majoritatea subiecţilor, adică la 41,0%, tratamentul a fost schimbat o singură dată în cei 3 ani de studiu; la 21,3% a fost schimbat de două ori şi doar la 2,3% a fost necesară de 3 ori schimbarea antipsihoticului. Diferenţele între cele două loturi au fost semnificative statistic (p=0,001). Necesitatea schimbării tratamentului, poate fi un indicator atât pentru eficacitate cât şi pentru tolerabilitatea tratamentului, iar motivele schimbării tratamentului furnizează o analiză calitativă de asemenea relevantă pentru eficacitate şi tolerabilitate.

3). Motivele schimbării tratamentului: La lotul 1: la 11,3% tratamentul a fost schimbat deoarece a fost ineficace; la 8,5% datorită efectelor secundare, iar la 11,3% din alte motive. La pacienţii din lotul 2: la cei mai mulţi subiecţi, adică la 36,1%, tratamentul a fost schimbat datorită apariţiei efectelor secundare, iar la 14,8% deoarece a fost ineficace; la 14,8% din alte motive. Tratamentul cu antipsihotice atipice s-a dovedit superior celui cu antipsihotice, diferenţele dintre cele două loturi fiind semnificative statistic.

4). Complianța la tratament: Complianţa la tratament a fost semnificativ (p<0,0001) mai bună la pacienţii care au primit tratament cu AP atipice. Subiecţii din lotul 1 au avut în cea mai mare parte, adică 83,1%, o complianţă bună; 14,1% au avut o complianţă medie iar 2,8% au avut o complianţă slabă la tratament. Subiecţii din lotul 2 au avut în cea mai mare parte o complianţă medie, adică la 55,7%, în timp ce 27,9% au avut o complianţă bună, iar 16,4% au avut o complianţă slabă.

5. Tolerabilitatea – efectele adverse importante:
La lotul 1, 22,5% dintre subiecți au avut o creștere în greutate de peste 10% din greutatea la debut pe parcursul celor 3 ani; 2,8% au avut efecte extrapiramidale importante, care au necesitat tratament sau întreruperea antipsihoticului, iar majoritatea 74,6% nu au avut efecte secundare importante. La lotul 2, doar 3,3% au avut creștere în greutate mai mult de 10%, peste jumătate (54,10%) au avut efecte extrapiramidale importante, care au necesitat tratament sau schimbarea antipsihoticului, 19,7% au avut alte efecte importante precum dificultăți de concentrare, somnolență și doar 23% nu au prezentat efecte adverse importante. Astfel, tratamentul cu antipsihotice atipice s-a corelat cu un profil al tolerabilității semnificativ mai bun.

 4. Evoluţia din punct de vedere al funcţionării sociale şi şcolare:

1). Întreruperea școlii: Un indicator important privind eficacitatea extinsă a tratamentului este întreruperea şcolii. Am analizat durata totală a întreruperii şcolii pe parcursul celor 3 ani. Au existat diferenţe semnificative statistic (p<0,0001) între lotul 1 şi lotul 2. Tratamentul cu AP atipice s-a corelat cu întreruperea şcolii pe o perioadă mai mică de 3 luni, în timp ce tratamentul cu AP tipice s-a corelat cu întreruperea şcolii pe o perioadă de mai mult de un an şcolar, adică repetarea a cel puţin unui an şcolar din motive medicale, iar rata de abandon şcolar a fost mai mică la subiecţii care au primit tratament cu AP atipice (11,3 % pentru AP atipice şi 26,2% pentru AP tipice). La lotul 1, 47,9% dintre subiecţi au avut o întrerupere a şcolii de mai puţin de 3 luni, 23,9% au avut o întrerupere a şcolii de peste 3 luni dar mai puţin de 1 an, fără repetarea anului şcolar, 16,9% au avut o întrerupere a şcolii cuprinsă între 1 şi 3 ani, cu repetarea a cel puţin un an şcolar, iar 11,3% au renunţat la şcoală. La lotul 2, doar 4,9% dintre subiecţi au avut o întrerupere a şcolii de mai puţin de 3 luni, 14,8% au avut o întrerupere a şcolii de peste 3 luni dar mai puţin de 1 an, fără repetarea anului şcolar, 54,1% au avut o întrerupere a şcolii cuprinsă între 1 şi 3 ani, cu repetarea a cel puţin un an şcolar, iar 26,2% au renunţat la şcoală.

Aceste rezultate subliniază în plus faptul că tratamentul cu AP tipice poate avea rezultate semnificativ mai proaste în ceea ce priveşte integrarea şcolară şi chiar dacă este mult mai ieftin ca preţ de cost efectiv, implică nişte costuri sociale suplimentare indirecte şi din punct de vedere al şcolarizării pacienţilor care primesc acest tip de tratament, comparativ cu şcolarizarea pacienţilor care primesc tratament cu antipsihotice atipice. Deşi nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte scorurile de severitate a bolii între cele două loturi, au existat diferenţe cu o înaltă semnificaţie statistică (p<0,0001) în ceea ce priveşte întreruperea şcolii.

2). Situația școlară – integrarea școlară după 3 ani de evoluție: 

Rezultatele obţinute la analiza comparativă a celor două loturi pentru variabila „integrarea şcolară după 3 ani” întăresc rezultatele obţinute pentru variabila „întreruperea şcolii”. Astfel, au existat diferenţe semnificative statistic (p<0,0001) între cele două loturi şi din punct de vedere al integrării şcolare după 3 ani de la debutul psihozei, tratamentul cu AP atipice corelându-se cu finalizarea liceului sau a unei şcoli de meserii, cu întreruperi mai mici de un an, adică fără pierderea vreunui an şcolar, în timp ce tratamentul cu AP tipice s-a corelat cu menţinerea în colectivitate dar cu întreruperi de mai mult de un an.

Integrarea şcolară după 3 ani la lotul 1 a fost următoarea: 70,4% dintre subiecţi au terminat liceul sau şcoala de meserii sau erau încă la şcoală, cu o întrerupere mai mică de un an, fără repetarea anilor şcolari la finalizarea studiului, 18,3% erau încă la şcoală dar cu repetarea a cel puţin un an şcolar, iar 11,3% au abandonat şcoala. Integrarea şcolară după 3 ani la lotul 2 a fost următoarea: doar 14,8% dintre subiecţi au terminat liceul sau şcoala de meserii sau erau încă la şcoală, cu o întrerupere mai mică de un an, fără repetarea anilor şcolari la finalizarea studiului, 66,8% erau încă la şcoală dar cu repetarea a cel puţin un an şcolar, iar 26,2% au abandonat şcoala.

3). Funcționarea socială după 3 ani de evoluție: lotul 1 a avut din punct de vedere a funcționării sociale după 3 ani 54,9% varianta 1 (un grup de prieteni pe care îi frecventează); 32,4% varianta 2 (interacțiuni ocazionale cu persoane din grupul de vârstă) și 12,7% varianta 3 (izolare socială). Lotul 2 a avut din punct de vedere a funcționării sociale după 3 ani 6,6 % varianta 1 (un grup de prieteni pe care îi frecventează); 63,9% varianta 2 (interacțiuni ocazionale cu persoane din grupul de vârstă) și 29,5% varianta 3 (izolare socială). Astfel, tratamentul cu antipsihotice atipice s-a corelat cu menținerea unei funcționări sociale bune la 3 ani, iar tratamentul cu antipsihotice tipice s-a corelat cu o funcționare socială mai proastă.

Costurile economice și sociale ale tulburărilor psihotice cu debut în copilărie sau adolescență reprezintă încă o problemă foarte dificilă, fiind foarte greu de estimat. Costurile tratamentului medicamentos reprezintă doar o mică parte, la aceste costuri adăugându-se costurile de spitalizare, supraveghere și îngrijire a pacientului, plata anilor suplimentari de școlarizare, pierderile ulterioare datorate abandonului școlar și neintegrării socio-profesionale a pacienților cu recuperare precară.

Analiza corelaţiilor între variabilele studiate

Am analizat la întregul grup de subiecţi incluşi în studiu corelaţiile dintre valorile mai multor perechi de variabile, şi anume: 1.CGI-S la primul episod cu CGI-S la 3 ani; 2. CGAS premorbid cu CGAS la primul episod; 3. CGAS premorbid cu CGAS la 3 ani; 4. CGAS la primul episod cu CGAS la 3 ani; 5. Scorul PQ-LES-Q după primul episod cu scorul PQ-LES-Q la 3 ani.

Am făcut această analiză a corelaţiilor pentru a observa: 1. dacă formele de boală cu o simptomatologie mai severă în timpul primului episod acut se corelează cu persistenţa unei simptomatologii mai severe, adică cu o evoluţie mai severă (prima pereche de variabile); 2. dacă funcţionarea globală premorbidă se corelează cu funcţionarea globală în timpul episodului acut (a doua pereche de variabile); 3. dacă funcţionarea globală premorbidă se corelează cu funcţionarea globală pe termen lung, adică la 3 ani în studiul nostru, (a treia pereche de variabile); 4. dacă funcţionarea globală în timpul primului episod acut se corelează cu funcţionarea globală pe termen lung, adică la 3 ani în studiul nostru, (a patra pereche de variabile); dacă scorul pentru calitatea vieţii obţinut după primul episod se corelează cu acelaşi scor obţinut după 3 ani de avoluţie (a cincea pereche de variabile).

Prin aplicarea coeficientului r de corelaţie al lui Pearson am obţinut rezultate care demonstrează că: a. scorurile obţinute la primul episod au fost mai mari decât perechile lor obţinute la 3 ani de evoluţie (prin aplicarea CGI-S); b. există un prognostic mai bun pe termen lung din punct de vedere al funcţionării globale la pacienţii cu funcţionare globală mai bună în perioada premorbidă (prin analiza CGAS); c. funcţionarea globală a pacientului la primul episod nu se corelează cu funcţionarea globală a acestuia la 3 ani de evoluţie (prin CGAS); d. pacienţii cu un scor mai bun al calităţii vieţii după primul episod psihotic vor avea un scor mai bun şi după 3 ani de evoluţie – adică valorile obţinute la scala de evaluare a calităţii vieţii după primul episod psihotic se corelează cu cele obţinute la 3 ani de la debut (prin aplicarea scalei PQ-LES-Q). Aceste rezultate au fost confirmate și prin aplicarea testului t Student. Pentru a verifica rezultatele obţinute prin aplicarea coeficientului de corelatie (r) al lui Pearson şi a testului t al lui Student, am aplicat şi teste neparametrice, care au dat rezultate concordante. Prin urmare, s-au obţinut corelaţii semnificative statistic la toate testele aplicate, confirmând obsevaţiile empirice legate de această grupă de antipsihotice.

CONCLUZII

Pacienţii care au primit antipsihotice atipice au avut mai puţine internări în spital şi au însumat mai puţine zile de internare în perioada studiului.

Pacienţii care au primit antipsihotice atipice au avut după 3 ani de evoluţie: a. o medie a scorurilor de severitate clinică (CGI-S la 3 ani) mai mică decât cei care au primit antipsihotice tipice (lotul 2); b. o funcţionare globală mai bună decât cei din lotul 2; c. O calitate a vieţii net mai bună decât cei din lotul 2, şi d.o funcţionare socială mai bună.

Durata remisiunii în tratamentul cu antipsihotice atipice a fost net superioară celei sub antipsihotice tipice, iar necesitatea schimbării tratamentului a survenit mai rar şi la un procent mult mai mic de cazuri.

Complianţa la tratament a fost semnificativ (p<0,0001) mai bună la pacienţii care au primit tratament cu antipsihotice atipice, mai ales că efectele secundare au fost mult mai reduse – mai ales cele extrapiramidale (cu excepţia creşterii în greutate).

Tratamentul cu antipsihotice atipice s-a corelat cu întreruperea şcolii pe o perioadă mai mică de 3 luni, în timp ce tratamentul cu antipsihotice tipice s-a corelat cu întrerupere a şcolii pe o perioadă de mai mult de un an şcolar, cât şi cu repetarea cel puţin a unui an şcolar din motive medicale; iar abandonul şcolar a fost mult mai redus după o perioadă de evoluţie de 3 ani la primul lot.

Tratamentul cu antipsihotice atipice, cu toate că este aparent mai costisitor pe termen scurt, va fi mai puţin costisitor pe termen lung, deoarece asigură recăderi mai rare şi mai puţine, cât şi o reintegrare socială şi şcolară şi mai târziu profesională superioară, precum şi o mai bună calitate a vieţii.

Psihozele cu debut în copilărie sau adolescenţă sunt tulburări severe, devastatoare, cu evoluţie cronică. Atât schizofrenia cât şi psihozele afective pot fi controlate, dar nu vindecate. Totuşi, apariția medicamentelor antipsihotice atipice a schimbat profund perspectivele acestor pacienți și atitudinea profesioniștilor. Chiar dacă problemele tratamentului și ale destigmatizării nu sunt pe deplin rezolvate, putem vorbi astăzi de recuperare, reabilitare şi integrare socio-profesională la pacienţii cu psihoze.

BIBLIOGRAFIE

1. American Psychiatric Association. (1980)- The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: 3rd ed., Washington, DC. American Psychiatric Publishing, Inc
2. American Psychiatric Association.(1987)- The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: 3rd ed. Revised, Washington, DC. American Psychiatric Publishing, Inc.
3. American Psychiatric Association. (1994) – The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: 4th ed., Washington, DC. American Psychiatric Publishing, Inc.
4. American Psychiatric Association (2001) The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th-ed., text rev.), DC. American Psychiatric Publishing, Inc.
5. Baroni A, Lunsford J, Luckenbaugh D, Towbin K, Leibenluft E. (2009) Practitioner Review: The assessment of bipolar disorder in children and adolescents Journal of Child Psychology and Psychiatry 50:3, pp 203–215.
6. Davies LM, Lewis S, Jones PB, (2007) et al. Cost-effectiveness of first- v. second-generation antipsychotic drugs: results from a randomized controlled trial in schizophrenia responding poorly to previous therapy. Br J Psychiatry; 191:14–22.
7. Davis JM, Chen N, Glick ID. (2003) A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics. Arch Gen Psychiatry; 60:553–564.
8. Hirschfeld RM (2001): Bipolar spectrum disorder: improving its recognition and diagnosis. Journal of Clinical Psychiatry 62 (suppl 14): 5–9
9. Keefe RSE, Bilder RM, Davis SM, (2007). et al. Neurocognitive effects of antipsychotic medications in patients with chronic schizophrenia in the CATIE trial. Arch Gen Psychiatry; 64: 633–647.
10. Lewis S, Lieberman J. (2008) CATIE and CUtLASS: can we handle the truth? Br J Psychiatry; 192:161–163.
11. Lieberman JA. (2007) Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia: efficacy, safety and cost outcomes of CATIE and other trials. Journal of Clinical Psychiatry 68:e04.
12. Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, (2005) et al; Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med., 353:1209-1223.
13. Lieberman JA, Stroup TS, Perkins DO. (2006) Textbook of Schizophrenia. The American Psychiatric Publishing.
14. McClellan, J.  Diagnostic Interviews, in J Weiner and M. Dulcan (ed) (2004) The American Psychiatric Publishing Textbook of Child and Adolescent Psychiatry, Third Edition American Psychiatric Publishing, Inc.  Arlington, Va.
15. McClellan JM, (Released: 09/18/2009) Use of Antipsychotic Medication in Children and Adolescents. From MedscapeCME Psychiatry & Mental Health. CME/CE
16. McEvoy JP, Lieberman JA, Stroup TS, Davis SM,Meltzer HY, Rosenheck RA, SwartzMS, Perkins DO, Keefe RS, Davis CE, Severe J, Hsiao JK. CATIE (2006) Investigators. Effectiveness of clozapine versus olanzapine, quetiapine, and risperidone in patients with chronic schizophrenia who did not respond to prior atypical antipsychotic treatment. Am J Psychiatry 163(4): 600–10.
17. McGorry. (2008) Met and unmet need in youth mental health. J Mental Health, 17(6):618–628.
18. McGorry PD, Killackey E, and Yung AR. (2008) Early intervention in psychosis: Concepts, evidence and future directions. World Psychiatry 7:148–156.
19. McGorry P D, Yung AR, and Phillips LJ. (2003) The ‘close-in’ or ultra high risk model: A seif and effective strategy for research and clinical intervention in prepsychotic mental disorder. Schizophr Bull 29:771–790.
20. Meltzer H, Bobo W. (2006) Interpreting the efficacy findings in the CATIE study: what the clinician should know. CNS Spectrums; 11(Suppl. 7):14–24.
21. Mueser KT, Meyer P S, Penn DL, Clancy R, Clancy DM, and Salyers M P. (2006) The Illness Management and Recovery Program: Rationale, Development, and Preliminary Findings. Schizophr Bull, October 1; 32(suppl_1): S32 – S43.
22. Percudani M, Barbui C and Tansella M (2004): Effect of Second-Generation Antipsychotics on Employment and Productivity in Individuals with Schizophrenia: An Economic Perspective. Pharmaco Economics, vol. 22, issue 11, pages 701-718.
23. Sikich L, Frazier JA, McClellan J, Findling RL, Vitiello B, Ritz L, Ambler D, Puglia M, Maloney AE, Michael E, De Jong S, Slifka K, Noyes N, Hlastala S, Pierson L, McNamara NK, Delporto-Bedoya D, Anderson R, Hamer RM, Lieberman JA (2008): Double-blind comparison of first- and second-generation antipsychotics in early-onset schizophrenia and schizoaffective disorder: findings from the Treatment of Early-Onset Schizophrenia Spectrum Disorders (TEOSS) Study. Am J Psychiatry; 165:1420.
24. Stahl SM. (2008) Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 247-453.
25. Stimmel G (2004): The Economic Burden of Bipolar Disorder, PSYCHIATRIC SERVICES.  http://ps.psychiatryonline.org, Vol. 55 No. 2.
26. Tandon R, Belmaker RH, Gattaz WF, et al. (2008) World Psychiatric Association Pharmacopsychiatry Section statement on comparative  effectiveness of antipsychotics in the treatment of schizophrenia. Schizophr Res; 100:20–38.
27. Tandon R, Carpenter WT, Davis JM. (2007) First- and second-generation antipsychotics: Learning from CUtLASS and CATIE. Arch Gen Psychiatry; 64:977–978.
28. Tunis SL, Faries DE, Nyhuis AW, Kinon BJ, Ascher-Svanum H, Aquila R. :(2006) Cost-effectiveness of olanzapine as first-line treatment for schizophrenia: results from a randomized, open-label, 1-year trial. Value Health.;9(2):77-89.