Al XX-lea Congres SNPCAR,

Băile Felix, 18-21.09.2019

Detalii privind
al XX-lea Congres SNPCAR: noutati, informatii, program, inregistrare, taxe, rezumate, cazare, sponsori, contact

A 42-a Conferinta Nationala de Neurologie − Psihiatrie si Profesiuni Asociate a Copilului si Adolescentului cu participare internationala


Tulburările din spectrul autist la copiii cu epilepsie

Autor: Nadejda Burac Svetlana Hadjiu Cornelia Călcîi Nadejda Lupușor Corina Griu Ludmila Feghiu Olga Tihai Revenco Ninel Sprincean Mariana

 

REZUMAT

Actualitatea temei. Tulburările din spectrul autist (TSA) și epilepsia sunt patologii cu incidență crescândă în ultimii ani. Prevalența TSA este de circa 14,7 la 1000 copii. TSA și epilepsia adesea se prezintă concomitent, ceea ce se determină în 20-25% cazuri. Datele din alte surse estimează că 44% dintre copiii cu TSA au fost diagnosticați cu epilepsie, iar 54% dintre copiii cu epilepsie au fost diagnosticați ulterior cu TSA. Aceste patologii sunt multifactoriale, poligenice și se suprapun frecvent. Ultimele cercetări au demonstrat implicarea mecanismelor genetice în patogenia acestor boli, de exemplu: reglarea transcripției genice, creșterea celulară, funcția și structura canalelor sinaptice. Scopul constă în încercarea de a cerceta și a descrie mai multe tulburări genetice (TG) în care TSA și epilepsia se suprapun, cu scop de ameliorare a diagnosticului acestor patologii. Materialul de studiu constă în cercetarea și analiza datelor din literatura de specialitate sugestive pentru epilepsie și TSA. Rezultate. Am analizat sursele bibliografi ce privind interconexiunea dintre TSA și epilepsie în cadrul mai multor tulburări genetice și am găsit cele mai specifi ce gene implicate în patogeneza TSA și epilepsiei. Datele din literatură sugerează că există numeroase afecțiuni genetice asociate cu TSA și epilepsia. Dintre acestea putem menționa duplicația 15q11-q13 moștenită pe cale maternă – cea mai frecventă aberație cromozomială raportată la copiii cu TSA (0,5-3%). Mai multe gene care codifi că subunitățile receptorului GABA sunt situate în această regiune, prin urmare, mutațiile în aceste gene sunt asociate cu epilepsia. Una dintre cele mai frecvente tulburări genetice – sindromul Down (SD), întrunește criteriile din cadrul TSA în 5-9%, iar epilepsia se întâlnește în 8-13% cazuri. Mutațiile în gena DYRK1A localizată pe cromozomul 21 (21q22.13) cauzează fenotipul TSA și prezintă un interes sporit în patogenia SD. Sindromul X fragil este una dintre cele mai frecvente tulburări monogenice asociate cu TSA. Această afecțiune se dezvoltă datorită unei mutații dinamice ce constă în expansiunea nucleotidelor CGG, astfel are loc inactivarea genei FMR1. Epilepsia este raportată în circa 10-20% în rândul copiilor cu sindrom X Fragil. Alte gene sunt de asemenea implicate în patogenia TSA, de exemplu genele responsabile de reglarea transcripției (MECP2, MEF2C, FOXG1), de creșterea celulară (TSC1, TSC2, PTEN), canalele sinaptice (SCN2A) și structura sinaptică (CASK, CDKL5, FMR1, SHANK3). Concluzii. TSA și epilepsia se suprapun frecvent, însă mecanismele care stau la baza acestei interacțiuni sunt vaste și încă neclare. Geneticianul și neurologul trebuie să lucreze în echipă și să recunoască principalele caracteristici din cadrul TSA (defi cite în comportamentele sociale, interesele restrânse, modelele de comportament repetitive) și epilepsie. Datele din literatură sugerează că afecțiunile poligenice și monogenice, dar și mutațiile “de novo” pot provoca TSA și epilepsie. Datorită progreselor din acest domeniu, în curând, va fi mai accesibilă efectuarea secvențierii spectrului de gene, totodată și secvențierea exonică în scopul prevenirii acestor patologii. Continuarea cercetărilor în acest sens vor contribui la o mai bună înțelegere a acestor tulburări din punct de vedere genetic, stabilirea unui diagnostic precoce, introducerea noilor terapii și prevenirea apariției TSA și epilepsiei.

Cuvinte-cheie: Tulburări din spectrul autist (TSA), epilepsie, tulburări genetice (TG)

INTRODUCERE

Tulburările din spectrul autist (TSA) sunt caracterizate prin dereglări de neurodezvoltare cel mai des din fragedă copilărie, manifestându-se prin deficiențe în interacțiunea socială, comunicare limitată cu alte persoane, prezența unui comportament repetitiv și acțiuni stereotipe. TSA afectează aproximativ 1 din 68 copii și este de 3-4 ori mai des întâlnit la băieți decât la fete [8]. TSA se manifestă în mod obișnuit înainte de vârsta de 3 ani și persistă toată viața. Epilepsia este o afecțiune definită prin apariția a două și mai multe crize convulsive neprovocate, recurente, din cauza descărcărilor neuronale excesive și dezordonate [15]. Asocierea TSA și epilepsiei nu este pe deplin elucidată, însă conform datelor literaturii prevalența epilepsiei la copiii cu TSA variază de la 5% până la 46% [18]. Jokiranta și colab. au constatat că 44% dintre copiii cu TSA au fost diagnosticați ulterior cu epilepsie, iar 54% dintre copiii cu epilepsie au primit un diagnostic ulterior de TSA. Vârsta de debut a epilepsiei la acești copii este distribuită bimodal, cu un vârf între vârsta de 2-5 ani și altul în adolescență. Deficiențele intelectuale reprezintă un factor de risc pentru a dezvolta epilepsie în cadrul TSA. Numărul pacienților cu TSA și deficiențe de intelect ce suferă de epilepsie este aproximativ de trei ori mai mare comparativ cu cei la care intelectul este păstrat [5].

În prezent, sunt puține date referitor la diferențele în fenotipul autismului la copiii cu și fără epilepsie. Apariția crizelor convulsive poate duce la modificări ulterioare ale funcției cerebrale la copiii cu TSA, care va șterge simptomele clinice de bază ale autismului. Astfel, este dificil de a elabora managementul pacienților cu un tablou clinic vag. Într-un studiu, Cuccaro și colab. au cercetat mai multe grupuri de copii ce suferă de TSA. Grupul cu cea mai mare rată a epilepsiei a fost caracterizat prin debutul precoce al TSA, utilizarea repetitivă a obiectelor, interese senzoriale neobișnuite și deficiențe de coordonare motorii. Cercetătorii au constatat că aceste simptome reflectă o întârziere semnificativă în dezvoltarea sistemului nervos la pacienții examinați [18]. Acumularea cunoștințelor și experienței referitor la fenotipul TSA-epilepsie în asociere cu progresul mecanismelor genetice va deschide noi orizonturi în tratamentul acestor patologii.

SCOPUL STUDIULUI

Constă în încercarea de a cerceta și a descrie mai multe tulburări genetice (TG) în care TSA și epilepsia se suprapun.

MATERIALUL

Materialul de studiu constă în cercetarea și analiza datelor din literatură de specialitate sugestive pentru epilepsie și TSA, cu scop de ameliorare a diagnosticului acestor patologii.

REZULTATE ȘI DISCUȚII

TSA și epilepsia sunt patologii multifactoriale, poligenice și se suprapun frecvent. Datele din literatură sugerează că există numeroase afecțiuni genetice asociate cu aceste patologii. Ultimele cercetări au demonstrat că numeroase gene sunt de asemenea implicate în patogenia TSA, de exemplu, genele responsabile de: reglarea transcripției (MECP2, MEF2C, FOXG1), creșterea celulară (TSC1, TSC2, PTEN), genele care codifică sinteza structurilor sinaptice (CASK, CDKL5, FMR1, SHANK3) și canalelor sinaptice (GABR, SCN2A) [8]. În acest articol, vom descrie mai multe tulburări genetice în care TSA și epilepsia decurg concomitent.

Sindromul X fragil (SXF) este cea mai frecventă tulburare genetică X-dominantă cu dizabilități intelectuale care în circa o treime din cazuri decurge în paralel cu autismul. Prevalența SXF se estimează a fi circa 1 din 4000 de băieți [8]. La persoanele cu SXF se atestă prezența unei mutații dinamice în gena FMR1 ce constă în repetiția tripletului CGG peste 200 ori. La acești indivizi se atestă metilarea expansiunii repetate CGG și a promotorului genei FMR1, ceea ce duce la lipsa produsului proteic. Această metilare din regiunea Xq27.3 duce la constricția cromozomului X care apare “fragil” sub microscop, de unde și vine numele sindromului [10]. La șoarecii de laborator SXF s-a depistat dereglarea formării sinapselor excitatorii, reducerea expresiei subunităților receptorului GABA și receptorilor N-metil-D-aspartat (NMDA) [3].

SXF se caracterizează prin fenomenul de anticipare, astfel în anul 1985 a fost descris paradoxul Sherman care menționează că generațiile viitoare sunt afectate cu o frecvență mai mare comparativ cu părinții, care sunt purtători de mutații. La femei această patologie este mult mai rară, însă cele ce prezintă mutații complete în gena FMR1 pot avea un fenotip mai ușor decât bărbații datorită variabilității inactivării cromozomului X [10]. SXF este considerată principala tulburare monogenică asociată cu TSA, conform datelor literaturii 15-60% dintre pacienți cu SXF prezintă și TSA. Aspectul fizic al acestor pacienți se caracterizează prin fața lungă și îngustă, macrocefalie, urechi mari, degete hiperflexibile și testicule mari. Indivizii ce suferă de SXF manifestă hiperactivitate, anxietate și dificultăți de socializare. S-a constată că prezența indiferenței și tendințelor de evitare la pacienții cu SXF sunt un prezicător al instalării TSA. Când autismul decurge în paralel cu SXF se observă un deficit de limbaj mai pronunțat și un IQ mai scăzut în comparație cu copiii ce suferă doar de SXF [10].

Persoanele cu SXF au un risc mai mare de a dezvolta crize convulsive, ceea ce se atestă în 10-20% cazuri. Acestea tind să fie parțiale, în general, nu sunt frecvente și sunt supuse tratamentului medica mentos [5]. În urma cercetării a unui lot de 13 persoane cu SXF și convulsii, la 10 pacienți au fost raportate trasee EEG anormale și la 6 – traseele EEG au arătat vârfuri caracteristice epilepsiei focale benigne din copilărie. În plus, 23% dintre persoanele cu SXF, dar fără convulsii monitorizate clinic prezentau EEG anormale [15].

Duplicarea regiunii cromozomiale 15q11.2-q13.1, moștenită pe cale maternă, este cea mai frecventă aberație cromozomială în rândul pacienților cu TSA (0,5-3%). Deleția acestei regiuni este caracteristică pentru sindroamele Prader-Willi și Angelman. Pacienții cu duplicarea 15q11.2-q13.1 prezintă dereglări de intelect, au o incidență mare a spasmelor infantile și la unii copii a fost raportat prezența sindromului Lennox-Gastaut. În regiunea duplicată 15q11.2-q13.1 sunt localizate mai multe gene care codifică subunitățile receptorului

GABAA, ceea ce sugerează că dereglările sinapselor inhibitorii stau la baza patogeniei TSA și epilepsie [8]. GABAA receptorii (GABAAR) sunt canale de clor heteropentamerice, esențiale în menținerea tonusului inhibitor. Însă, s-a constatat că transmisia GABAergică în dezvoltarea precoce are caracter excitator [15]. Trecerea de la transmisia de tip excitator la cea de tip inhibitor este asociată cu expresia K+/Cl–cotransportatorului (KCC2), care provoacă o scădere semnificativă a Cl- intracelular. Acest echilibru excitator/inhibitor reprezintă un proces complex, fiind reglementat de activarea GABAAR.

Mutațiile în genele GABAAR (GABRA1-A6, GABRB1-B3, GABRG1-G3, GABRD) modifică funcțiile GABAergice, astfel sunt asociate cu epilepsia. Aceasta are loc prin două mecanisme:afectarea asamblării sau transportului prin canal sau modificarea funcției receptorului (cinetică, de legare sau închidere a canalului). Numeroase studii au descris mai multe polimorfisme uninucleotidice ale genei GABR asociate cu apariția TSA. Gena GABRB3 a fost prima care a fost asociată cu sindromul Angelman prin analiza dezechilibrului de înlănțuire  în cadrul regiunii 15q11-13. Mai mult decât atât, polimorfisme ale unui nucleotid au fost identificate în trei gene GABR (GABRB3, GABRG3 și GABRA5) cu loci pe acest cromozom. Alele genelor GABRB3 și GABRA5 sunt asociate cu un risc sporit pentru TSA și epilepsie [4]. Delahanty și colab. au raportat că polimorfismul P11S din gena GABRB3 este asociat cu epilepsia de tip absență și autism. Gena GABRB3 codifică sinteza subunității β3 a canalului de clor ce servește în calitate de receptor pentru acidul gama-aminobutiric. Astfel, polimorfismul dat va duce la sinteza scăzută a subunității β3 pe suprafața celulară în urma procesării intracelulare defecte [16].

Deleția 2q24.2-24.3 care conține gena SCN2A a fost identificată pentru prima dată la un copil cu TSA și dizabilități intelectuale. Prezența mutațiilor în această genă este asociată cu hiperexcitabilitatea cerebrală [18]. Gena SCN2A codifică sinteza subunității alfa din structura canalelor de sodiu voltaj-dependente ce sunt responsabile de generarea și propagarea potențialelor de acțiune în neuroni și celulele musculare. Canalele își schimbă conformația și formează un canal pentru transportul selectiv al ionilor de sodiu care sunt transportați în conformitate gradientului electrochimic. Variantele alelice ale acestei gene sunt asociate cu prezența convulsiilor și TSA. S-a constatat că prezența mutațiilor nonsense ce duc la formarea unui STOP codon prematur sunt asociate cu cele mai severe fenotipuri [8].

La o femeie de origine japoneză în vârstă de 29 de ani cu debut întârziat al encefalopatiei epileptice infantile timpurii, Kamiya și colab. au identificat o mutație punctiformă (tranziție) de novo 304C>T în gena SCN2A, ce a rezultat cu formarea unui STOP codon în locul argininei (R102X), determinând oprirea sintezei proteinei înainte de primul său segment transmembranar. Pacienta a manifestat convulsii pentru prima data la vârsta de 1 an și 7 luni, după care a fost diagnosticată cu autism. La EEG iniţial nu s-au observant schimbări patologice, însă au apărut spikeuri după 3 ani. Crizele epileptice au persistat pe parcursul copilariei și nu se supuneau tratamentului. Pacienta prezenta retard psihomotor sever. La RMN cerebral se observa o atrofie difuză moderată a creierului, iar în cadrul studiilor electrofiziologice s-a depistat că proteina mutantă R102X nu era funcțională [6]. Într-un alt caz clinic Tavassoli și colab. au raportat prezența unei mutații de novo în structura intronilor la un băiat de 7 ani cu TSA și epilepsie de tip absențe. Mutația raportată era localizată în intronul numărul 4, și anume c.476 + 1G>A, ceea ce afecta splicingul ulterior (căci enzimele nu mai erau capabile să recunoască secvența GU din cadrul intronului și să-l înlăture). Analizând secvența cADN s-a constatat că exonii 3 și 4 în urma splicingului defect au fost înlăturați, ceea ce a schimbat faza de lectură a ARN-ului mesager și a dus la formarea precoce a unui STOP codon. Clinic, băiatul prezenta un comportament compulsiv, închidea și deschidea ușile în continuu, bătea adesea din palme, nu tolera să fie atins, prezenta un interes deosebit față de jucăriile ce emit sunete. Pacientul prezenta retard verbal sever, a început să pronunțe unele cuvinte simple de la 4 ani [17]. Aceste raporturi confirmă faptul că mutațiile genei SCN2A constituie un factor de risc pentru TSA, dar și epilepsie.

Sindromul Down (SD) este una dintre cele mai frecvente anomalii cromozomiale, fiind cauzată de cromozomul 21 supranumerar. Incidența trisomiei 21 constituie circa 1:700 nou-născuți, astfel reprezintă o tulburare genetică de o actualitate majoră. Deși pacienții cu SD se consideră prietenoși, circa 5-9% dintre indivizii cu SD se încadrează conform criteriilor în categoria pacienților cu TSA [8]. Diagnosticarea TSA la copiii cu SD este dificilă și rămâne o provocare pentru medici din cauza dizabilităților intelectuale coexistente. La copiii diagnosticați cu TSA și SD se atestă o funcție scăzută a creierului, dar și un risc sporit de a dezvolta convulsii [15].

Prevalența epilepsiei la pacienții cu SD este aproximativ 8-13% [8]. Tabloul clinic la pacienții cu SD și epilepsie este foarte variat, astfel, au fost raportate cazuri de epilepsie mioclonică progresivă asociată cu demența, spasme infantile (sindromul West) și sindromul Lennox-Gastaut [5].

Patogenia SD ce ține de dezvoltarea creierului rămâne incertă, însă există un interes sporit față de activitatea proteinei DYRK1A, care reprezintă o tirozin-kinază cu specificitate dublă. Aceasta se autofosforilează în urma interacțiunii cu resturile de serină/ treonină și tirozină. Ea are un rol semnificativ în reglarea proliferării și diferențierii celulare. DYRK1A este implicată în dezvoltarea creierului și în patogenia retardului mental și bolii Alzheimer. Gena DYRK1A este localizată pe cromozomul 21 (21q22.13) și este considerată o genă candidat în defectele de învățare asociate cu SD [7]. În plus, în urma secvențierii genomului s-au identificat mutații în gena DYRK1A la mai mulți copii cu TSA și microcefalie.

Scleroza tuberoasă (ST) este o tulburare multisistemică caracterizată prin hartoame ale creierului, inimii, plămânilor, rinichilor și pielii și rezultă în urma mutațiilor în genele TSC1 și TSC2. Produsele lor proteice, hamartina și tuberina formează împreună un complex proteic implicat în reglarea căii de semnalizare a țintei rapamicinei la mamifere (mTOR). Aceste proteine sunt supresori ale creșterii tumorale și reglează proliferarea și diferențierea celulelor. ST este o patologie autozomal dominantă care se caracterizează prin expresivitate variabilă și penetranță incompletă [8].

Manifestările neurologice ale ST sunt variate, și includ: epilepsia, TSA, dizabilități  intelectuale, dar și diverse malformații ale creierului, precum nodulii subependimali și astrocitoamele celulelor gigante subependimale. Circa 80-90% dintre pacienții cu ST suferă și de epilepsie. Tipurile de convulsii variază și sunt adesea refractare la tratamentul farmacologic. În terapia medicamentoasă de viitor prezintă un interes deosebit preparatele mTOR inhibitoare [5]. TSA se estimează a fi prezente la 20-60% dintre persoanele cu ST. Conform unelor surse bibliografice se consideră că deficiențele intelectuale, spasmele infantile și prezența leziunilor lobului temporal sunt factori de risc pentru TSA la persoanele cu ST [18].

PTEN este o genă supresoare de tumori care codifică o fosfatază ce stopează faza G1 a  ciclului celular și inhibă calea PI3K/AKT/mTOR. Produsul proteic al genei PTEN are un rol semnifictaiv și în metabolismul energetic celular, contribuind la accelerarea sintezei ATP-ului [8].

Mutațiile în această genă contribuie la cancerogeneză, cel mai caracteristic fiind cancerul mamar, al gladei tiroide și cancerul endometrial. La unii copii cu macrocefalie și TSA s-a depistat prezența mutației în gena PTEN. S-a raportat și prezența convulsiilor la pacienții cu mutații în gena PTEN, în care se include și un număr de pacienți cu displazie corticală focală. Epilepsia se consideră a fi o parte a fenotipului pacienților cu megaloencefalie și dereglarea căii PI3K/AKT/mTOR, dar rolul exact al mutațiilor în gena dată în patogenia convulsiilor și TSA nu este încă elucidat [15].  Mutațiile în gena MECP2 localizată pe cromozomul Xq28 sunt asociate cu Sindromul Rett. Preponderent sunt afectate femeile și tabloul clinic se caracterizează prin dizabilități intelectuale, microcefalie, dereglări de limbaj și mișcări stereotipice ale mâinilor [8]. Produsul proteic al genei MECP2 este implicat în reglarea transcripției, și anume prim metilarea promotorului altor gene. Persoanele cu tulburări legate de gena MECP2 prezintă TSA, anomalii ale aparatului respirator, tulburări de mers și diverse complicații cardiace. Dintre pacienții cu deficiențe ale MECP2, circa 50-90% au convulsii. Severitatea acestora  obicei decade după adolescență. Au fost identificate două mutații în gena MECP2 asociate cu epilepsia, și anume p.T158M și p.R106W (T-treonina, M-metionina, R-arginina, W-triptofan) [19].

FOXG1este o proteină implicată în neurogeneză, și anume a telencefalului și este un factor represor al transcripției. Mutațiile în locusul acestei gene(14q12) au fost asociate cu sindromul Rett. Supraexpresia FOXG1 în regiunea frontală a creierului este asociată cu îngroșarea neuroepiteliului, iar datele recente sugerează că este implicată în diferențierea celulelor neuroprogenitoare[8]. Copiii cu duplicația genei FOXG1 pe cromozomul 14q12 frecvent suferă de spasme infantile. Deși majoritatea se supun tratamentului medicamentos și se observă remisia bolii cu normalizarea EEG, pacienții prezintă trăsături din spectrul autist. În contrast, copiii cu deleția 14q12 care include mutații ale genei FOXG1 prezintă microcefalie, hipoplazie a corpului calos și mișcări coreiforme. S-a constatat că la pacienței cu deleția locusului genei FOXG1 se atestă debutul epilepsiei la circa 22 luni, iar la cei cu duplicația acestei regiuni – la vârsta de 7 luni. Mecanismele prin care mutațiile în această genă duc la epilepsie și la dereglări de neurodezvoltare nu sunt cunoscute la moment [2].

La pacienții cu mutații în gena MEF2C localizată pe cromozomul 5q14.3 au fost depistate dizabilități intelectuale severe, epilepsie și mișcări stereotipice. De asemenea, a fost descris fenotipul ce prezenta trăsături autiste și au fost depistate unele asemănări cu tulburările asociate genei MECP2 [19]. Produsul proteic al acestei gene (polipeptida MEF2C) este un enhancer al transcripției. Joacă un rol esențial în procesul de învățare și răspunde de memoria dependentă de hipocamp. Este crucial în dezvoltarea neuronală normală și activitatea electrică a neocortexului [8]. Persoanele cu mutații în gena MEF2C prezintă un tablou clinic variat legat de evoluția și tipul epilepsiei. Astfel, 20% dintre pacienți prezintă spasme infantile, 33% – epilepsie mioclonică cu debut infantil, 24% – epilepsie generalizată și circa 23% – fără epilepsie. Motivul acestei variabilități clinice nu este pe deplin elucidat, dar s-a constatat că pacienții cu deleții parțiale ale MEF2C sunt mai puțin susceptibili de a dezvolta epilepsie [9].

Sindromul Phelan-McDermid se caracterizează prin deleția 22q13.3 ce conține gena SHANK3. Manifestările fenotipice ale acestui sindrom includ: hipotonie, întârzierea dezvoltării și a vorbirii, TSA, limfedem și diverse stigme dismorfice [11]. Prevalența epilepsiei la pacienții cu deleția regiunii 22q13.3 nu este cunoscută. Unii au raportat o evoluție benignă a convulsiilor generalizate tonico-clonice sau mioclonice [14]. Gena SHANK3 codifică o proteină din structura scaffoldului situată postsinaptic, care reglează expresia mGluR5 (Glutamate metabotropic receptor 5). Deleția genei SHANK1 și prezența mutațiilor în gena SHANK2 au fost depistate la pacienții cu TSA [13].

Gena CDKL5 codifică sinteza unei Ser/Thr protein kinase. Tulburările asociate cu mutațiile în gena CDKL5se caracterizată prin debutul precoce al epilepsiei, spasme infantile, microcefalie, lipsa limbajului verbal și mișcări stereotipice ale mâinilor [8].

S-a observat că pacienții cu mutații în gena CDKL5 au multe trăsături comune cu TSA (interacțiuni sociale anormale, prezența mișcărilor repetitive și absența limbajului). Însă, la copiii la care se depistează atât TSA, cât și epilepsia, boala decurge mult mai grav [19]. Archer și colab. au investigat prezența mutațiilor în gena CDKL5 într-un grup de 73 de pacienți cărora li sa indicat această analiză. Din lotul de 73 de pacienți, 49 (67,1%) au prezentat crize epileptice în primele 6 luni de viață. La 7 pacienți de sex feminin dintre cei 49 au fost identificate prezența mutațiilor în gena CDKL5, ceea ce constituie 9,58% din lotul inițial. Toți pacienții cu mutații prezentau retard în dezvoltare. Informațiile clinice suplimentare au relevat la 6 pacienți prezența TSA, și la un pacient semne sugestive sindromului Rett [1].

Mutațiile genei CASK localizată pe cromozomul Xp11.4 au fost descrise la pacienți ce prezentau microcefalie severă și hipoplazie pontocerebelară (preponderent la fetițe) și dizabilități intelectuale și dereglări oculomotorii (preponderent la băieți). Absența limbajului vorbit și TSA s-au observat preponderent la fetele cu microcefalie. Aproape toți pacienții de sex feminin cu mutații în gena CASK prezintă tulburări în dezvoltarea intelectuală. Pacienții prezintă un comportament stereotipic și își provoacă leziuni prin mușcături. Nu se cunosc date privitor la prevalența TSA la persoanele cu astfel de dereglări. Este dificil de a diagnostica TSA din cauza tabloului clinic vag. Prezența epilepsiei se atestă la mai mult de jumătate dintre pacienții de sex feminin. Se consideră că fenotipul pacienților de sex masculin este de obicei mai puțin afectat [5, 8].

La o fetiță din SUA de 8 ani, diagnosticată cu retard mental și microcefalie cu hipoplazie pontină și cerebelară, Moog și colab. au identificat o substituție de tip tranziție 1639C>T în exonul 17 al genei CASK, ce a rezultat în sinteza unui STOP codon în locul glutaminei (Q547X, Q-glutamina, X- STOP codon). Pacienta prezentă microcefalie, convulsii, retard sever de dezvoltare, hipotonie, strabism și scolioză [12].

Gena CASK codifică sinteza unei proteinkinaze serice calciu/calmodulin dependentă expresată în creier. Aceste proteine sunt asociate scaffoldului și sunt localizate în sinapsele țesutului cerebral. Se leagă de alte proteine de pe suprafața celulară, dintre care proteina precursoare amiloidului, neurexine și sindecani, ceea ce constituie o punte de legătură între matricea extracelulară și citoschelet.

Astfel, produsul proteic al genei CASK are un rol important în formarea și funcționarea normală a sinapselor, în dezvoltarea corticală, în migrația cristelor neurale și în formarea structurilor post-sinaptice [8]. Astfel: TSA și epilepsia adesea decurg concomitent, însă mecanismele patogenetice care stau la baza acestei asocieri sunt încă neclare. Din cauza tabloului clinic vag este greu de diagnosticat la timp prezența ambelor tulburări, iar numărul mic de pacienți nu permite de a elabora concluzii bine definite. S-a constatat că IQ-ul scăzut este un factor de risc major pentru TSA la copiii cu epilepsie. TSA și epilepsia sunt adesea comorbide și prezintă grade diferite de retard psihomotor, dizabilități de învățare, intelectuale și probleme de comportament, toți acești factori creează confuzii în stabilirea diagnosticului, care cel mai des este o adevărată provocare pentru clinicieni.

Prezența istoricului familial de TSA și/sau epilepsie, a stigmelor disembriogenetice, micro-/macrocefalie, dizabilități intelectuale din start avertizează medicul despre probabilitatea existenței unei tulburări genetice ce se poate asocia TSA și/sau epilepsiei. Prezența fenotipului caracteristic și a istoricului familia va impune efectuarea testelor genetice cu scop de a pune diagnosticul corect.

Strategiile de testare genetică atât pentru epilepsie cât și pentru TSA sunt similare și implică efectuarea cariotipării – cu scop de a evalua aberațiile cromozomiale, testului FISH – pentru a evidenția sindroamele microdeleționale, testarea panelelor de gene specifice TSA și/sau epilepsiei, iar în cazul în care toate acestea sunt negative se indică secvențierea întregului genom. Costurile semnificative ale acestor teste reduc drastic corectitudinea diagnosticului și tratamentului, ceea ce scade calitatea vieții pacientului.

În acest articol au fost elucidate un șir de gene implicate în reglarea transcripției, creșterea celulară, funcția și structura canalelor sinaptice. Acestea fiind doar unele elemente din patogenia TSA în asociere cu epilepsia.

Astfel, putem sugera că pacienții suspecți de SXF trebuie testați genetic la prezența mutațiilor în gena FMR1. La toate fetițele cu TSA trebuie testată gena MECP2, iar la toții copiii cu macrocefalie se recomandă testarea genei PTEN. Cercetarea ulterioară a celor mai specifice gene TSA/epilepsiei va permite perfecționarea panelului de gene necesar investigării la astfel de pacienți. Însă, prezența mutațiilor de novo mereu vor crea dificultăți în practica medicului genetic, astfel, cercetarea continuă și lucrul în echipă cu medicul neurolog sunt prerogativele de bază ce impun succesul stabilirii unui diagnostic și tratament de certidutine.

CONCLUZII

TSA și epilepsia se suprapun frecvent, însă mecanismele care stau la baza acestei interacțiuni sunt vaste și încă neclare. Geneticianul și neurologul trebuie să lucreze în echipă și să recunoască principalele caracteristici din cadrul TSA (deficite în comportamentele sociale, interesele restrânse, modelele de comportament repetitive) și epilepsie. Datele din literatură sugerează că afecțiunile poligenice și monogenice, dar și mutațiile “de novo” pot provoca TSA și epilepsie. Datorită progreselor din acest domeniu, în curând, va fi mai accesibilă efectuarea secvențierii spectrului de gene, totodată și secvențierea exonică în scopul prevenirii acestor patologii. Continuarea cercetărilor în acest sens vor contribui la o mai bună înțelegere a acestor tulburări din punct de vedere genetic, stabilirea unui diagnostic precoce, introducerea noilor terapii și prevenirea apariției TSA și epilepsiei.

BIBLIOGRAFIE

  1. Archer HL, Evans J, Edwards S, et al. CDKL5 mutations cause infantile spasms, early onset seizures, and severe mental retardation in female patients. J. Med. Genet. 2006; 43:729-734.
  2. Brunetti-Pierri N, Paciorkowski AR, Ciccone R, Della, et al. Duplications of FOXG1 in 14q12 are associated with developmental epilepsy, mental retardation, and severe speech impairment. Europ. J. of Hum. Gen. 2011; 102–107.
  3. Budimirovic DB, Kaufmann WE, What Can We Learn about Autism from Studying Fragile X Syndrome. Dev. Neurosci. 2011; 33:379–394.
  4. Hernandez C, Luis EG, GABR genes, Autism Spectrum Disorder and Epilepsy. Autism Open Access, 2015; 5:2.
  5. Jokiranta E, Sourander A, Suominen A, et al. Epilepsy among children and adolescents with autism spectrum disorders: a population-based study. J. Autism. Dev. Disord. 2013; 44(10):2547–57.
  6. Kamiya K, Kaneda M, Sugawara T, et al. A nonsense mutation of the sodium channel gene SCN2A in a patient with intractable epilepsy and mental decline. J. Neurosci. 2004; 24:2690-2698.
  7. Kim OH, Cho HJ, Han E, et al. Zebrafi sh knockout of Down syndrome gene, DYRK1A, shows social impairments relevant to autism. Molecular Autism Brain, Cognition and Behavior. 2017; 8:50.
  8. Lee BH, Smith T, Paciorkowski AR, Autism Spectrum Disorder and Epilepsy: disorders with a shared biology. Epilepsy Behav. 2015; 47:191–201.
  9. Le Meur N, Holder-Espinasse M, Jaillard S, et al. MEF2C haploinsuffi ciency caused by either microdeletion of the 5q14.3 region or mutation is responsible for severe mental retardation with stereotypic movements, epilepsy and/or cerebral malformations. J. Med. Genet. 2010; 47: 22-29.
  10. McLennan Y, Polussa J, Tassone F, et al. Fragile X Syndrome. Current Genomics. 2011; 216-224.
  11. Mei Y, Monteiro P, ZhouY, Kim JA, et al. Adult restoration of Shank3 expression rescues selective autistic-like phenotypes. Nature. 2016; 530:481-484.
  12. Moog U, Kutsche K, Kortum F, et al. Phenotypic spectrum associated with CASK loss-of-function mutations, J. Med. Genet., 2011; 48:741-751. 1
  13. Peca J, Feliciano C., Ting J.T., Wang W., Wells M.F., Venkatraman T.N., Feng G., Shank3 mutant mice display autistic-like behaviours and striatal dysfunction, Nature, 472:437-442, 2011.
  14. Shcheglovitov A, Shcheglovitova O, Yazawa M, et al. SHANK3 and IGF1 restore synaptic defi cits in neurons from 22q13 deletion syndrome patients. Nature. 2013; 503:267-271.
  15. Spurling Jeste S, Tuchman R, Autism Spectrum Disorder and Epilepsy: Two Sides of the Same Coin, J.Child. Neurol., 2015; 30(14):1963–1971.
  16. Szczałuba K, Jaszczuk I, Lejman M, et al. Paternally Inherited GABRB3 Intragenic Deletion in a Boy with Autistic Featuresand Angelman Syndrome Phenotype – Case Report and Literature Review. Autism Open Access. 2016; 6:3.
  17. Tavassoli T, Kolevzon A, Wang AT, et al. De novo SCN2A splice site mutation in a boy with autism spectrum disorder. BMC Med. Genet. 2014; 15:35.
  18. Viscidi EW, Johnson AL, Spence SJ, et al. Th e association between epilepsy and autism symptoms and maladaptive behaviors in children with Autism Spectrum Disorder. Autism. 2014; 8(8): 996–1006.
  19. Zweier M, Gregor A, Zweier C, et al. Mutations in MEF2C from the 5q14.3q15 microdeletion syndrome region are a frequent cause of severe mental retardation and diminish MECP2 and CDKL5 expression. Hum. Mutat. 2010; 31:722-733.
  20. Archer HL, Evans J, Edwards S, et al. CDKL5 mutations cause infantile spasms, early onset seizures, and severe mental retardation in female patients. J. Med. Genet. 2006; 43:729-734.
  21. Brunetti-Pierri N, Paciorkowski AR, Ciccone R, Della, et al. Duplications of FOXG1 in 14q12 are associated with developmental epilepsy, mental retardation, and severe speech impairment. Europ. J. of Hum. Gen. 2011; 102–107.
  22. Budimirovic DB, Kaufmann WE, What Can We Learn about Autism from Studying Fragile X Syndrome. Dev. Neurosci. 2011; 33:379–394.
  23. Hernandez C, Luis EG, GABR genes, Autism Spectrum Disorder and Epilepsy. Autism Open Access, 2015; 5:2.
  24. Jokiranta E, Sourander A, Suominen A, et al. Epilepsy among children and adolescents with autism spectrum disorders: a population-based study. J. Autism. Dev. Disord. 2013; 44(10):2547–57.
  25. Kamiya K, Kaneda M, Sugawara T, et al. A nonsense mutation of the sodium channel gene SCN2A in a patient with intractable epilepsy and mental decline. J. Neurosci. 2004; 24:2690-2698.
  26. Kim OH, Cho HJ, Han E, et al. Zebrafi sh knockout of Down syndrome gene, DYRK1A, shows social impairments relevant to autism. Molecular Autism Brain, Cognition and Behavior. 2017; 8:50.
  27. Lee BH, Smith T, Paciorkowski AR, Autism Spectrum Disorder and Epilepsy: disorders with a shared biology. Epilepsy Behav. 2015; 47:191–201.
  28. Le Meur N, Holder-Espinasse M, Jaillard S, et al. MEF2C haploinsuffi ciency caused by either microdeletion of the 5q14.3 region or mutation is responsible for severe mental retardation with stereotypic movements, epilepsy and/or cerebral malformations. J. Med. Genet. 2010; 47: 22-29.
  29. McLennan Y, Polussa J, Tassone F, et al. Fragile X Syndrome. Current Genomics. 2011; 216-224.
  30. Mei Y, Monteiro P, ZhouY, Kim JA, et al. Adult restoration of Shank3 expression rescues selective autistic-like phenotypes. Nature. 2016; 530:481-484.
  31. Moog U, Kutsche K, Kortum F, et al. Phenotypic spectrum associated with CASK loss-of-function mutations, J. Med. Genet., 2011; 48:741-751.
  32. Peca J, Feliciano C., Ting J.T., Wang W., Wells M.F., Venkatraman T.N., Feng G., Shank3 mutant mice display autistic-like behaviours and striatal dysfunction, Nature, 472:437-442, 2011.
  33. Shcheglovitov A, Shcheglovitova O, Yazawa M, et al. SHANK3 and IGF1 restore synaptic defi cits in neurons from 22q13 deletion syndrome patients. Nature. 2013; 503:267-271.
  34. Spurling Jeste S, Tuchman R, Autism Spectrum Disorder and Epilepsy: Two Sides of the Same Coin, J.Child. Neurol., 2015; 30(14):1963–1971.
  35. Szczałuba K, Jaszczuk I, Lejman M, et al. Paternally Inherited GABRB3 Intragenic Deletion in a Boy with Autistic Featuresand Angelman Syndrome Phenotype – Case Report and Literature Review. Autism Open Access. 2016; 6:3.
  36. Tavassoli T, Kolevzon A, Wang AT, et al. De novo SCN2A splice site mutation in a boy with autism spectrum disorder. BMC Med. Genet. 2014; 15:35.
  37. Viscidi EW, Johnson AL, Spence SJ, et al. Th e association between epilepsy and autism symptoms and maladaptive behaviors in children with Autism Spectrum Disorder. Autism. 2014; 8(8): 996–1006.
  38. Zweier M, Gregor A, Zweier C, et al. Mutations in MEF2C from the 5q14.3q15 microdeletion syndrome region are a frequent cause of severe mental retardation and diminish MECP2 and CDKL5 expression. Hum. Mutat. 2010; 31:722-733.