ABORDĂRI MODERNE DE TRATAMENT BAZATE PE MODELUL STADIALIZĂRII CLINICE ȘI APLICARE LOR ÎN PSIHOZA TIMPURIE

Scopul nostru este să abordăm tema strategiilor intervenționale moderne de tratament și detecție timpurie în managementul psihozei la copil și adolescent, bazându-ne pe modelul stadializării clinice. În același timp am țintit analiza eficacității screenării și testării farmacocinetice în cadrul practicii clinice în vederea unei ingrijiri medicale individualizate, adaptate, personalizate.

Vom discuta despre implicațiile clinice și perspective de viitor ale diferitelor strategii terapeutice intervenționale și cuantificării răspunsului la medicația antipsihotică în corelație cu genotiparea CYP2D6. Modelul stadializării clinice ne facilitează evaluarea diagnostică într-o manieră acurată și aplicarea unei intervenții corespunzătoare într-un cadru etic.

Am intenționat să aducem în prim plan implicațiile intervenției timpurii și a farmacogeneticii în vederea obținerii eficienței optime a tratamentului în psihoza copilului și adolescentului.

O intervenție timpurie corespunzătoare este de importanță maximă în vederea protejării dezvoltării copilului, astfel încât atenția și intervenția oferite din timp pot preveni cursul psihozei la copil și adolescent și să amelioreze prognosticul global.

Introducere/Context general

În ultimii 20 de ani, s-a pus accentul tot mai mult pe identificarea, diagnosticarea timpurie și tratamentul bazat pe modelul stadializării clinice în tulburările psihotice (McGorry & Yung, 2003). Paradigma intervenției timpurii se bazează pe viziunea că detecția cât mai timpuriu posibil și intervenția efectivă pentru psihoză vor oferi prognosticul cel mai bun pentru pacienți și se vor solda în timp cu împovărarea și costurile cele mai mici pentru sistemul de îngrijiri medicale.

În cadrul metaanalizelor și a reviewurilor sistematice (Perkins et al, 2005), durata mai lungă a psihozei netratate (DUP) s-a asociat cu un răspuns mai prost la tratamentul antipsihotic, măsurat prin intermediul severității psihopatologiei globale, a simptomelor pozitive și negative și a prognosticului funcțional.

Studiile neuroimagistice au indicat de asemenea că psihoza prelungită netratată se asociază cu anomalii structurale cerebrale mai pronunțate (Keshavan & Amirsadri, 2007).

Modelul intervenției timpurii prezintă evidențe indubitabile ale îmbunătățirii prognosticului funcțional de scurtă cât și de lungă durată, ale scăderii numărului de spitalizări (Bertelsen et al, 2008), precum și ale beneficiilor economice pentru sistemul de îngrijiri medicale (Killacey and Yung, 2007). Studiile randomizate au sugerat de asemenea că inițierea medicației antipsihotice atipice în primul episod de psihoză poate preveni progresia modificărilor cerebrale structural asociate cu tulburările psihotice (Lieberman et al, 2005b, Nakamura et al, 2007).

Conform modelului stadializării clinice, când pacienții sunt tratați timpuriu, la timp, dinamica risc/beneficiu se modifică și este important să se ia în considerare dacă un tratament mai benign, mai puțin extensiv ar fi suficient pentru a atinge același nivel sau chiar unul superior al remisiunii și recuperării.

Modelul stadializării clinice a psihozelor la copil și adolescent reprezintă un cadru euristic pentru dezvoltarea unor forme mai rafinate de diagnosticare, pentru dezvoltarea și evaluarea strategiilor intervenționale și pentru studierea variabilelor și proceselor care stau la baza evoluției tulburărilor psihiatrice (McGorry et al, 2008).

Stadializarea clinică diferă de practica diagnostică convențională, prin faptul că definește nivelul progresiei tulburării într-un anumit punct în timp și unde se poziționează o persoană în cadrul continuumului cursului bolii (McGorry et al, 2008).

O abordare stadializată în alegerea tratamentului în cadrul stadiilor celor mai precoce ale simptomelor psihotice ar putea consta în tratamente psihosociale cu eficacitate demonstrată și fără efecte adverse semnificative și ar evita introducerea timpurie a medicației antipsihotice, asumând eficacitatea tratamentelor psihosociale în acest stadiu al bolii drept dovedită.

Atunci medicația antipsihotică ar fi introdusă doar ca tratament de a doua linie, când tratamentele mai benigne nu au dat rezultate sau când se decelează evidența unui curs mai agresiv al tulburării, în cadrul unui algoritm stadializat al îngrijirii.

Studiile actuale au dovedit eficiența modelului stadializării în psihoze cu privire la intervențiile farmacologice și psihosociale, ca abordare de tratament viabilă.

În timp ce medicația antipsihotică și-a dovedit eficiența în tratamentul psihozei acute, în cadrul primului episod de psihoză (Kahn et al, 2008), trebuie să luăm în considerare și efectele adverse serioase asociate cu această medicație.

Riscurile indică necesitatea unei analize precaute și individualizate a raportului risc-beneficiu atunci când prescriem antipsihotice.

Studiile au relevat faptul că antipsihoticele precum și alte medicamente, cu precădere litiul, valproatul, inhibitorii recaptării serotoninei, N-acetil cisteina și acizii grași Omega 3, ar avea proprietăți neuroprotective (Amminger et al, 2009, Berger et al, 2008, Berk et al, 2008a, Lieberman et al, 2005b) și de aceea ar fi importante în protecția împotriva efectelor putative “neurotoxice” ale tulburării subsecvente sau ale psihozei în sine.

Managementul psihozelor impune o abordare diferenţială şi integrativă a fiecărui caz în parte, iniţiată cât mai precoce, în echipă multidisciplinară, care să acţioneze flexibil, coerent, sinergic, într-un cadru cât mai puţin restrictiv şi care să promoveze conduitele preventive

O abordare integrativă se referă la: coordonarea dintre sisteme şi servicii, integrarea mai multor intervenţii individuale, familiale, de grup şi psihosociale care să conducă la ameliorarea calităţii vieţii.

Eficiența noilor intervenții psihosociale în psihoza timpurie

Managementul de caz. Un manager de caz se alocă fiecărui pacient, managementul de caz incluzînd angajamentul pacientului, „problem solvingul”, „advocacy”-ul și suportul.

Monitorizarea de aproape și răspunsul prompt la criză. Pacienților li se oferă un răspuns prompt din partea echipei multidisciplinare și un plan de criză adaptat, personalizat, individualizat, astfel încât evaluarea și intervenția pot fi oferite rapid dacă e cazul.

Terapia Cognitiv-Comportamentală (TCC). TCC pentru populația cu prim episod psihotic/în cazul psihozei timpurii se focalizează pe reducerea simptomelor și a stresului, pe facilitarea adaptării la tulburarea existentă și pe tratamentul morbidității secundare precum anxietatea, depresia și abuzul de substanțe.

TCC implică utilizarea strategiilor pentru managementul simptomelor psihotice pozitive, precum identificarea și modificarea stilurilor cognitive și a patternurilor comportamentale care ar putea contribui la prezența acestor simptome și promovarea insightului pentru boala existentă.

Studii existente dovedesc că impactul TCC e maxim în stadiile timpurii ale psihozelor (schizofrenie și tulburări bipolare) (Scott et al, 2005; Tarrier, 2005). De asemenea TCC s-a dovedit că ar contribui la o mai bună aderență la tratament.

Suportul și educația familiei. Managerul de caz trebuie să ofere familiei informații și psihoeducație despre psihoză și recuperare.

Cercetări existente au dovedit că intervențiile familiale determină și contribuie la scurtarea perioadelor de spitalizare ale pacienților cu psihoză timpurie, asistând părinții în susținerea copiilor lor bolnavi în cadrul comunității.

Un modul psihosocial familial a reprezentat de asemenea o componentă esențială în cadrul intervenției de prevenție a recăderii, care s-a dovedit mai eficientă decât îngrijirea standard în prevenția apariției unui nou episod de psihoză (Gleeson et al, 2009).

În cazul pacienților cu schizofrenie, dovezile arată că rata recăderii poate fi redusă cu 20% dacă intervențiile familiale sunt incluse în tratament (Addington & Addington, 2008). De asemenea studiul danez OPUS a dovedit că îngrijirea integrată, constând în tratament comunitar asertiv, grupe psihoeducaționale multi-familiale și trainingul abilităților sociale, a determinat o evoluție mai bună a pacienților cu tulburări psihotice și de asemenea a celor cu tulburări din spectrul schizofreniei în comparație cu cei care au beneficiat de îngrijirea standard.

Noile descoperiri în domeniul geneticii şi imagisticii deschid oportunităţi pentru diferite sisteme de clasificare, care fac legătura dintre simptome, circuite neuronale şi markerii biologici. Astfel, diagnosticul influenţează cercetarea biologică şi cercetarea biologică influenţează clasificările şi criteriile diagnostice. Aceste inter-relaţii interdisciplinare vor contribui la acţionarea atât asupra factorilor de risc cât şi asupra celor protectivi punând bazele unor intervenţii specifice.

Se urmărește detecția și intervenția timpurie, prin intermediul surprinderii pacienţilor într-o fază mai responsivă în care afectările sunt mai puţin extinse. Intervenţia timpurie țintită urmăreşte: reducerea Durata Psihozei Netratate, tratarea simptomelor prodromale, tratarea PEP-Prim Episod Psihotic și managementul clinic.

Modelul stadializării şi aplicaţia sa în psihoza timpurie

Acest model este un sistem diagnostic rafinat care defineşte nivelul progresiei tulburării și ghidează clinicianul în selecţia tratamentelor ce corespund cel mai bine stadiului specific.

Abordarea stadializării clinice în diagnosticare şi intervenţie, în psihoza timpurie, recunoaşte necesitatea conceptualizării psihopatologiei, în contextul unui cadru neurodevelopmental. Este vorba de un cadru orientat spre prevenţie.

După cum se observă în Tabelul 1: de la stadiul 1-2 progresia spre psihoză poate fi prevenită, de la stadiul 0-1b se constată emergenţa simptomelor nediferenţiate şi o scădere în funcţionare, stadiul 1b=UHR (Ultra High Risk) – simptome subclinice (Prodromul + declin funcţional).

În Stadiul 2 ne referim la PEP-Prim Episod Psihotic, în stadiile 3a-3c, la remisiuni incomplete, recăderi iar în stadiul 4 la schizofrenie cronică.

Modelul UHR- Ultra High-Risk

În trecut, modelul High Risk se baza pe recrutarea cazurilor cu risc înalt genetic, (rude de gradul 1 cu psihoze) care prezentau tulburări psihopatologice.

Puterea predictivă era scăzută şi multe cazuri fals-pozitive, riscul de a dezvolta psihoză fiind de 10-20% (Cannon, Mednich 1993, Erlenmayer-Kimling 1997; Johnstone et al 2001).

Astfel, în prezent, criteriile UHR presupun încadrarea unei persoane în unul sau mai multe dintre grupurile următoare:

APS-Attenuated Psychosis Symptoms Syndrome Grupul simptomelor psihotice pozitive atenuate: pacienţi care au avut episoade psihotice pozitive atenuate subclinice în ultimul an;

BLIPS–Brief Limited Intermittent Psychotic Symptoms Syndrome înglobează pacienți care prezintă simptome psihotice intermitente, limitate, scurte: pacienţi care au avut episoade psihotice care nu au durat mai mult de o săptămână şi care s-au remis spontan;

GRD-Genetic Risk Deterioration Syndrome – Grupul caracteristicilor si factorilor de risc: pacienţi care au o rudă de gradul 1 cu o tulburare psihotică sau o tulburare de personalitate de tip schizotipal, şi care au suferit o descreştere semnifictivă a funcţionalităţii în anul precedent.

În cadrul Tabelului 2, se regăsesc predictorii pentru rata crescută de conversie la psihoză, în cadrul categoriei cu înalt grad de risc.

În acest context, se pune problema: observației, dectecției sau intervenției în cazul grupului cu înalt grad de risc (UHR).

Identificarea în stadiile timpurii simptomatice reprezintă baza derulării unor stategii de intervenţie efectivă. În cadrul studiilor existente, riscul conversiei spre psihoză in faza prodromală fără tratament a fost observat ca fiind 41% în 12 luni şi de 50 % în 24 luni.

Conversia spre psihoză nu este singurul risc asociat grupului cu înalt grad de risc, UHR: 30% din cazuri dezvoltă o altă tulburare pe Axa I DSM : tulburări afective, tulburări anxioase (Yung et al) iar 29% nu dezvoltă altă tulburare psihiatrică dupa 1 an.

În ceea ce privește abordările actuale de tratament pentru categoriile UHR-cu înalt grad de risc, ghidurile recente atestă faptul că persoanelor care întrunesc criterii UHR – “ultra high risk” și caută ajutor ar trebui să li se ofere:

• Monitorizare regulată
• Tratamente, inclusiv CBT, având drept țintă anxietatea, depresia și dificultățile de relaționare;
• Suportul familiei și educația;
• Educația despre sănătatea mentală, psihoză și strategiile de coping;
• Este recomandabil ca aceste intervenții să se efectueze într-un cadru nerestrictiv și nestigmatizant.

Abordări Terapeutice Moderne în Psihoze, corelate cu testarea farmacogenetică

Experiența clinică sugerează faptul că răspunsul pacientului la farmacoterapia antipsihotică atipică și tipică înregistrează o variabilitate inter-individuală.

Variabilitatea răspunsului la antipsihotice atipice și tipice se corelează semnificativ cu polimorfismele metabolice [4, 17, 38].

Prin testarea farmacogenetică se investighează efectele variației genetice asupra răspunsului la medicație, a siguranței, tolerabilității si eficacității. Aceste variații genetice (mutații în genom) – polimorfisme, sunt responsabile de răspunsul la medicație [3, 10, 25, 26, 32].

Farmacogenomica reprezintă aplicarea studierii variabilității genetice în raspunsul medicamentos [1, 4, 8, 10, 11, 13, 17, 38].

O mare parte a medicației psihiatrice se metabolizează la nivelul enzimelor citocromului P450-CYP2D6 și CYP2C19. Acestea prezintă polimorfisme genetice, care cauzează modificări ale activității metabolice enzimatice.

Astfel, răspunsul la antipsihotice se corelează cu genotipul și activitatea enzimatică. Discutăm în cadrul populației generale despre patru categorii de metabolizatori: lenți, intermediari, extensivi și ultrarapizi – Figura 1 [6, 24].

Figura 1 Tipuri de metabolizatori

În Figura 2 se regăsește oglindit modul prin care tipurile de metabolizatori influențează răspunsul la medicația antipsihotică / antidepresivă.

Figura 2

Polimorfismele genetice cu semnificație clinică de la nivelul enzimelor citocromului P450, responsabile pentru metabolizarea majorității medicației antipsihotice și antidepresive, se află la nivelul CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2.

De asemenea, concentrațiile de antipsihotic administrat întâlnite la metabolizatorii de diferite tipuri diferă, după cum se observă și în cadrul Figurii 3:

Figura 3 Concentrațiile plasmatice ale antipsihoticului administrat în funcție de tipul de metabolizator

Implicațiile clinice ale testării farmacogenetice în psihozele la copil și adolescent depind de nivelul de metabolizare al medicației. Astfel, 50% dintre antipsihotice se metabolizează la nivelul CYP2D6, 23% la nivelul CYP3A4, 18% la nivelul CYP1A2, iar antidepresivele – 85% la nivelul CYP2D6, 38% la nivelul CYP3A4 și 24% la nivelul CYP1A2.

În cadrul Figurii 4 regăsim care sunt enzimele CYP450 responsabile de metabolizarea antipsihoticelor tipice, atipice respectiv a antidepresivelor [12, 16, 19].

Figura 4 Enzimele CYP450 responsabile de metabolizarea antipsi­hoticelor tipice, atipice și a antidepresivelor

În prezent, antipsihoticele atipice reprezintă tratamentul de elecție pentru pacienții diagnosticați cu schizofrenie sau tulburare bipolară [20].

În cadrul Figurii 5, regăsim care sunt enzimele CYP450 responsabile de metabolizarea antipsihoticelor atipice.

Figura 5 Enzimele CYP450 responsabile de metabolizarea antipsiho­ticelor atipice

Implicații clinice ale testării farmacogenetice în psihozele la copil și adolescent

Studiile existente sugerează că anumite variante ale genei CYP au un mare impact asupra răspunsului la antipsihotice, a toleranței și efectelor adverse [1, 5, 7].

Metabolizatorii slabi, prezintă risc crescut pentru efecte adverse (simptome extrapiramidale, akatisie, distonii, SNM – sindrom neuroleptic malign, prelungirea intervalului QTc pe ECG, sedare, creștere în greutate, hiperinsulinism, sindrom metabolic, creșterea prolactinei).

Testarea CYP e necesară pentru ajustarea dozei de medicație sau evitarea antipsihoticelor metabolizate prin CYP-ul respectiv, la nivelul căruia regăsim polimorfisme genetice. Astfel, există diferite polimorfisme – SNP (Single Nucleotide Polymorphism) care s-a identificat că se corelează cu evoluția clinică a pacienților cărora li se administrează tratament cu antipsihotice atipice [1, 5, 7, 17, 18, 21, 22, 32, 38].

Astfel, antipsihoticele atipice cheie metabolizate la nivelul CYP2D6 sunt risperidona și aripiprazolul [4, 8, 11, 15, 16, 35].

De asemenea, s-a raportat faptul că, concentrațiile serice ale risperidonei, aripiprazolului și chiar olanzapinei, variază considerabil între pacienții cu genotipuri CYP2D6 diferite [4, 8, 15, 16, 17, 35].

Implicațiile practice ale testării farmacogenetice constau în:

• Evitarea antipsihoticelor metabolizate prin CYP2D6 la cei cu polimorfisme – genotip SNP sau WT/SNP si la metabolizatorii lenți
• Evitarea mai ales a risperidonei, aripiprazolului și haloperidolului
• Alegerea quetiapinei, ziprasidonei, eventual a olanzapinei sau clozapinei
• Dintre antidepresive trebuie evitate mai ales SSRI-urile-inhibitorii recaptării serotoninei, iar Valdoxanul neavând pasaj CYP2D6 ar putea fi recomandabil la cei care prezintă polimorfisme la acest nivel.

La metabolizatorii ultra-rapizi trebuie ajustate dozele pentru a avea răspuns la medicația antipsihotică.

În ceea ce privește farmacogenetica tratamentelor antidepresive, e important să efectuăm testarea să vedem ce pacienți ar avea non-răspuns la anumite antidepresive, deoarece în general durează aproximativ 6 săptămâni până se observă răspunsul iar 40% dovedesc un răspuns insuficient.

Pentru această categorie de pacienți trebuie identificate și eventualele polimorfisme ale genei pentru receptorii serotoninergici – 5HTR2A și 5HTR2C. De asemenea se pot identifica genotipurile wt/-759C/T si SNPs -795C/T la unii dintre pacienți, aceștia prezentând multiple efecte adverse la antidepresivele de tip SSRI (mare creștere în greutate).

Prin urmare, la aceștia ar trebui evitate aceste antidepresive.

Astfel, genotiparea CYP permite personalizarea terapiei bazată pe patternurile genetice particulare ale fiecărui individ.

În alegerea terapiei medicamentoase în psihozele la copil și adolescent, trebuie să avem în vedere următorul algoritm, care completat prin intermediul testării farmacogenetice, ne facilitează alegerea rapidă a farmacoterapiei corespunzătoare și aduce noi perspective cu privire la calitatea vieții pacienților și la bilanțul cost-beneficii – Figura 6, Figura 7.

Figura 6 Farmacoterapia primului episod de psihoză non-afectivă

Figura 7 Farmacoterapia primului episod de psihoză afectivă

În ceea ce privește farmacoterapia rezistenței la tratament, avem algoritmul clasic de decizie în Figura 8 (APGP=antipsihotice de prima generație și APGS =de generație secundă). Bineînțeles că o serie din problemele cu care ne confruntăm în cazul rezistenței la tratament ar putea fi evitate prin testarea farmacogenetică prealabilă prescrierii farmacoterapiei.

Figura 8 Farmacoterapia rezistenței la tratament

Discuții

Genotiparea CYP2D6 permite personalizarea terapiei pe baza patternurilor genetice particulare pentru fiecare individ în parte [2, 4, 6, 8, 18, 23, 24, 31, 38].

În acest context, farmacogenetica răspunsului la medicația antipsihotică reprezintă o perspectivă promițătoare în alegerea corespunzătoare a tratamentului individualizat și adaptat nevoilor pacientului și evitarea lipsei eficacității răspunsului clinic, precum și a efectelor adverse semnificative [9, 10, 27, 32, 33].

În mod special în cadrul populației pediatrice, care prezintă riscuri mai mari din cauza particularităților metabolice și a altor factori, aceste aspecte de farmacogenetică trebuie să fie adresate cu maximă atenție [2, 23, 28, 29, 30, 34, 36, 37]. Atenție mare trebuie dată și interacțiunii medicamentoase pe seama polimorfismelor și a informației farmacogenomice metabolice.

Astfel, răspunsul la medicația antipsihotică se corelează cu genotiparea CYP, polimorfismele la nivelul CYP influențând eficacitatea medicației și evoluția clinică [11, 13, 14, 15, 20].

E necesară studiere acestor aspecte în populația pediatrică unde nu există atât de multe studii [3, 12, 13, 18, 19].

Pacienții pediatrici, aflându-se în perioada developmentală, întreaga lor traiectorie ar putea fi compromisă din cauza lipsei eficacității sau a unui răspuns prost la antipsihoticul ales. Pentru această categorie, în mod special, problematica siguranței medicației este crucială, astfel încât studierea mecanismelor genetice subiacente reacțiilor medicamentoase adverse, poate aduce beneficii semnificative pacienților, facilitând procesul alegerii celei mai bune farmacoterapii, cu cele mai puține efecte adverse expectate [21, 23, 29, 30].

Acest răspuns prost la medicație, la antipsihoticul ales în corelație cu polimorfismele la nivelul CYP ar putea explicita, de ce foarte mulți pacienți psihotici sunt rezistenți la medicație sau non-responsivi din punct de vedere clinic [5, 23, 26, 31].

Farmacogenetica reprezintă o perspectivă de viitor în cadrul practicii clinice uzuale deoarece o farmacoterapie adaptată, individualizată, personalizată, țintită, ar fi mult mai eficientă și mai adecvată din punct de vedere etic mai ales în cazul populației pediatrice [9, 10, 14, 21, 30, 34, 36].

Trebuie să conferim atenție și faptului că un răspuns prost la medicație și lipsa eficacității, angrenează după sine și non-complianța pacientului [28, 36, 37].

În prezent, am pășit în era unei medicini personalizate, o medicină bazată pe patternurile genetice individuale și focalizarea este asupra descifrării mecanismelor care ar putea explica variabilitatea individuală a răspunsului la farmacoterapie și asupra identificării biomarkerilor farmacocinetici și farmacodinamici, utili în practica clinică [10, 38].

Utilizarea tratamentului optim prezintă și numeroase implicații economice, reducând costurile managementului psihozelor la copil și adolescent [9, 17, 18, 21, 28].

Concluzii

Managementul psihozelor impune o abordare dife­rențiată și integrativă a fiecărui caz în parte, ini­țiată cât mai precoce, în echipă multidisciplinară care să acționeze flexibil, coerent, sinergic și coordonat.

Scopul detecției și intervenției timpurii este surprinderea pacienților într-o fază mai responsivă, urmărindu-se scurtarea duratei psihozei netratate.

Intervențiile vor fi specifice, bazate pe dovezi, în funcție de stadializarea clinică, avându-se în vedere perioada critică, de maximă vulnerabilitate.

Serviciile și intervențiile vor fi centrate pe familie, alcătuindu-se o piramidă a nevoilor.

E importantă creearea unei interfețe între serviciile de sănătate mentală pentru copii și cele pentru adulți, în special la cazurile “High Risk”.

Prin testarea și screeningul farmacogenetic se pot identifica genotipurile și polimorfismele genetice care determină răspunsul individual la farmacoterapie în psihozele copilului și adolescentului.

Aceasta reprezintă cheia către o medicină personalizată, individualizată, adaptată nevoilor pacientului.

Pacienții pediatrici cu psihoză, fiind în dezvoltare, întreaga lor traiectorie developmentală poate fi compromisă din cauza lipsei eficacității terapiei.

Pentru această categorie în particular, problematica siguranței medicamentoase e crucială, astfel încât studierea mecanismelor genetice care stau la baza reacțiilor adverse la medicație, poate aduce beneficii semnificative, ajutând clinicianul în procesul alegerii celei mai potrivite terapii, cu cele mai puține efecte adverse aferente.

Farmacogenetica reprezintă o perspectivă de viitor în practica clinică uzuală, deoarece o terapie individualizată, personalizată, adaptată în funcție de nevoi ar fi aleasă ca terapie de primă intenție.

Aceasta reprezintă și o problematică etică, mai ales la copii și adolescenți, pentru că în loc să se facă un switch permanent al antipsihoticelor, e mult mai eficient să se aplice o farmacoterapie și intervenții țintite.

Ca perspectivă de viitor, pre-screeningul CYP ar trebui efectuat înainte de prescierea unui antipsihotic și a medicației în psihozele la copil și adolescent.

Utilizarea tratamentului optim are și implicații economice, reducând costurile managementului cazurilor de psihoză la copii si adolescenți.

Emergența farmacogeneticii ca abordare modernă, marchează o nouă etapă în psihiatria clinică, în care genotipul și biomarkerii influențează alegerea terapiei, crescând siguranța și eficacitatea medicației utilizate.

E necesară mai multă cercetare în vederea dezvoltării unei medicini informate genetic, personalizate și de asemenea sunt necesare studii clinice care să dovedească eficacitatea, tolerabilitatea și siguranța farmacoterapiei administrate în psihozele la populația pediatrică.

Bibliography

1. Adkins DE, Aberg K, McClay JL et al, Genomewide pharmacogenomic study of metabolic side effects to antipsychotic drugs, Molecular psychiatry, 2010.
2. Aichhorn W, Weiss U, Marksteiner J, Kemmler G, Walch T, Zernig G, et al. Influence of age and gender on risperidone plasma concentrations. J Psychopharmacol Oxf Engl. 2005 Jul; 19(4):395–401.
3. Aman MG, Vinks AA, Remmerie B, Mannaert E, Ramadan Y, Masty J, et al. Plasma pharmacokinetic characteristics of risperidone and their relationship to saliva concentrations in children with psychiatric or neurodevelopmental disorders. Clin Ther. 2007 Jul; 29(7):1476–86.
4. Aravagiri M, Marder SR, Nuechterlein KH, Gitlin MJ. Intra- and interindividual variations in steady-state plasma concentrations of risperidone and 9-hydroxyrisperidone in schizophrenic patients treated chronically with various doses of risperidone. Ther Drug Monit. 2003 Dec; 25(6):657–64.
5. Bondy B, Spellmann I, Pharmacogenetics of antipsychotics: Useful for the Clinician? Curr Opin Psychiatry, 2007, 20(1):126-130.
6. Bradford LD. CYP2D6 allele frequency in European Caucasians, Asians, Africans and their descendants. Pharmacogenomics. 2002 Mar; 3(2):229–43.
7. Cacabelos R, Hashimoto R, Takeda M. Pharmacogenomics of antipsychotics efficacy for schizophrenia. Psychiatry and Clinical Neurosciences. 2011; 65:3-19.
8. Calarge CA, Miller DD. Predictors of Risperidone and 9-Hydroxyrisperidone Serum Concentration in Children and Adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2011 Apr; 21(2):163–9.
9. de Leon J, Diaz FJ, Planning for the optimal design of studies to personalize antipsychotic prescriptions in the post-CATIE era: The clinical and pharmacoepidemiological data suggest that pursuing the pharmacogenetics of metabolic syndrome complications (hypertension, diabetes mellitus and hyperlipidemia) may be a reasonable strategy, Schizophrenia Research, 2007, Volume 96, Issues 1-3, 185-197.
10. DeLeon J, Pharmacogenomics: the promise of personalized medicine for CNS disorders, Neuropsychopharmacology, 2009, 34:159-172.
11. Drozda K, Müller DJ, Bishop JR. Pharmacogenomic Testing for
12. Neuropsychiatric Drugs: Current Status of Drug Labeling, Guidelines for Using Genetic Information, and Test Options. Pharmacother J Hum
13. Pharmacol Drug Ther. 2014 Feb; 34(2):166–84.
14. Fleeman N, Dundar Y, Dickson R, et al. Cytochrome P450 testing for
15. Prescribing antipsychotics in adults with schizophrenia: systematic review and meta-analyses. Pharmacogenomics J. 2011:11; 1-14.
16. Foley KF, Quigley DI. Pharmacogenomic potential of psychiatric
17. Medication and CYP2D6. MLO Med Lab Obs. 2010 Jan; 42(1):32-4.
18. Foussias G, Remington G, Antipsychotics and schizophrenia: from efficacy and effectiveness to clinical decision-making, Can J Psychiatry, 2010, 55:117-125.
19. Freuh FW, Amur S, Mummaneni P, et al. Pharmacogenomic biomarker information in drug labels approved by the united states food and drug administration: prevalence of related drug use. Pharmacotherapy. 2008; 28:992-8.
20. Gervasini G, Caballero MJ, Carrillo JA, Benitez J. Comparative
21. Cytochrome P450 In Vitro Inhibition by Atypical Antipsychotic Drugs.
22. ISRN Pharmacol. 2013; 2013:1–5.
23. Hariri AR, Lewis DA. Genetics and the future of clinical psychiatry. Am J Psychiatry. 2006 Oct; 163(10):1676–8.
24. Herbild L, Andersen SE, Werge T, Rasmussen HB, Jürgens G. Does Pharmacogenetic Testing for CYP450 2D6 and 2C19 Among Patients with Diagnoses within the Schizophrenic Spectrum Reduce Treatment Costs? Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2013 Oct; 113(4):266–72.
25. Jovanovic N, Bozina N, Lovric M. The role of CYP2D6 and ABCB1 pharmacogenetics in drug-naïve patients with first-episode schizophrenia treated with risperidone. Eur J Clin Pharmacol. 2010; 66:1109-17.
26. Kane JM. Pharmacologic treatment of schizophrenia. Biol Psychiatry. 1999 Nov 15; 46(10):1396–408.
27. Kirchheiner J, Seeringer A, Viviani R. Pharmacogenetics in psychiatry- a useful clinical tool or wishful thinking for the future? Curr Pharm Des. 2010; 16:136-44.
28. Koola MM, Tsapakis EM, Wright P, Smith S, Kerwin Rip RW, Nugent KL, et al. Association of tardive dyskinesia with variation in CYP2D6: Is there a role for active metabolites? J Psychopharmacol Oxf Engl. 2014 Mar 4;
29. Kumra S, Oberstar JV, Sikich L, Findling RL, McClellan JM, Vinogradov S, Schulz SC, Efficacy and tolerability of second-generation antipsychotics in children and adolescents with schizophrenia, SchizophrBull, 2008, 7:60-71.
30. Laika B, Leucht S, Heres S, Steimer W. Intermediate metabolizer: increased side effects in psychoactive drug therapy. The key to cost-effectiveness of pretreatment CYP2D6 screening? Pharmacogenomics J. 2009 Dec; 9(6):395–403.
31. Lohoff FW, Ferraro TN. Pharmacogenetic considerations in the treatment of psychiatric disorders. Expert Opin Pharmacother. 2010; 11(3):423-39.
32. Malhotra AK, Murphy GM Jr, Kennedy JL. Pharmacogenetics of psychotropic drug response. Am J Psychiatry. 2004 May; 161(5):780–96.
33. Müller DJ, Chowdhury NI, Zai CC, The pharmacogenetics of antipsychotic-induced adverse events, Curr Opin Psychiatry, 2013 Mar, 26(2):144-50.
34. Müller DJ, Kekin I, Kao ACC, Brandl EJ. Towards the implementation of CYP2D6 and CYP2C19 genotypes in clinical practice: Update and report from a pharmacogenetic service clinic. Int Rev Psychiatry. 2013 Oct; 25(5):554–71.
35. Panagiotopoulos C, Ronsley R, Elbe D, Davidson J, Smith DH, First do no harm: promoting an evidence-based approach to atypical antipsychotic use in children and adolescents, J Can Acad Child Adolesc Psychiatry, 2010, 7:124-137.
36. Reeves GM, Keeton C, Correll CU, Johnson JL, Hamer RM, Sikich L, Hazzard L, Alderman C, Scheer A, Mabe M, Kapoor S, Sheridan E, Borner I, Bussell K, Pirmohamed S, Bethea TC, Chekuri R, Gottfried R, Reinblatt SP, Santana E, Riddle MA, Improving metabolic parameters of antipsychotic child treatment (IMPACT) study: rationale, design, and methods, Child Adolesc Psychiatry Ment Health, 2013, 7(1):31
37. Samer CF, Lorenzini KI, Rollason V, Daali Y, Desmeules JA. Applications of CYP450 Testing in the Clinical Setting. Mol Diagn Ther. 2013 Jun; 17(3):165–84.
38. Sheffield LJ, Phillimore HE. Clinical use of pharmacogenomic tests in 2009. Clin Biochem Rev Aust Assoc Clin Biochem. 2009 May; 30(2):55–65.
39. Snoeck E, Van Peer A, Sack M, Horton M, Mannens G, Woestenborghs R, et al. Influence of age, renal and liver impairment on the pharmacokinetics of risperidone in man. Psychopharmacology (Berl). 1995 Dec; 122(3):223–9.
40. Stroup TS, McEvoy JP, Ring KD, Hamer RH, LaVange LM, Swartz MS, Rosenheck RA, Perkins DO, Nussbaum AM, Lieberman JA, Schizophrenia trials network. A randomized trial examining the effectiveness of switching from olanzapine, quetiapine, or risperidone to aripiprazole to reduce metabolic risk: comparison of antipsychotics for metabolic problems (CAMP) Am J Psychiatry, 2011, 7:947-956.
41. Yagihashi T, Mizuno M, Chino B, Sato Y, Sakuma K, Takebayashi T, et al. Effects of the CYP2D6*10 alleles and co-medication with CYP2D6-dependent drugs on risperidone metabolism in patients with schizophrenia. Hum Psychopharmacol. 2009 Jun; 24(4):301–8.
42. Zhang JP, Malhotra AK, Pharmacogenetics and antipsychotics: therapeutic efficacy and side effects prediction, Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2011, 7(1):9-37
43. Zhang JP, Malhotra AK, Pharmacogenetics of Antipsychotics: Recent
44. Progress and Methodological Issues, Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2013, 9(2):183-191.
45. Zhou SF. Polymorphism of human cytochrome P450 and its clinical significance: Part II. Clin Pharmacokinet. 2009; 48(12):761-804.