Accidentul vascular cerebral la copii în unele patologii genetice

REZUMAT

În această lucrare sunt ab ordate unele patologii genetice și relaţia lor cu accidentul vascular cerebral (AVC) la copii, subliniind principalele caracteristici clinice care pot duce la diagnosticarea lor. Sinteza datelor literaturii sugerează că etiologia AVC la copii este multifactorială, iar bolile genetice sunt considerate a fi factori de risc semnifi cativ în peste jumătate din cazuri. Dintre bolile genetice cu risc de AVC la copii menţionăm: scleroza tuberoasă, displazia fi bromusculară, boala Moyamoya, sindromul MELAS, displaziile ereditare a țesutului conjunctiv, siclemia, teleangiectazia hemoragică ereditară (sindromul Osler-Weber-Rendu), hiperhomocisteinemia, homocisteinuria, boala Fabry, xantomatoza cerebrotendinoasă etc. Recunoașterea precoce a AVC pediatric presupune o consultare neurologică și imagistică cât mai rapidă, tratament inițiat precoce. Acestea ţin de examinarea epidemiologică, prezentarea clinică, diagnosticul diferenţial, aprecierea factorilor de risc și cauzali, precum și gestionarea corectă a AVC pediatric. Copiii cu scleroză tuberoasă au un risc mare de evenimente embolice, și pot avea, de asemenea, AVCH secundar hipertensiunii, hemoragie într-o tumoră, sau ruptura unui vas anormal. Homocisteinuria poate cauza AVCI și ar trebui să fi e suspectată în prezența retardului mental asociat cu dislocarea cristalinului și, ocazional, pectus excavatum. Deficiențele nutriționale de acid folic sau vitamina B12 pot provoca, de asemenea, hiperhomocisteinemie, ceea ce duce la AVC. Displaziile ereditare ale ţesutului conjunctiv sunt factori de risc în circa 10% cazuri.

Concluzii: AVC-ul la copii prezintă multiple etiologii, printre care și bolile genetice. Recunoașterea manifestărilor cerebrovasculare, neurologice, sistemice și radiografi ce ale acestor boli genetice poate conduce la teste diagnostice specifi ce bolii la pacienții selectați cu AVC. Abordarea comprehensivă a pacientului va asigura stabilirea diagnosticului de certitudine, ceea ce este primordial pentru decizia tacticii de tratament și evoluţia ulterioară a bolii. În familiile cu risc sporit este necesară efectuarea consilierii genetice, pentru a reduce rata morbidităţii, mortalităţii și a ameliora calitatea vieţii pacienţilor și rudelor acestora.

Cuvinte-cheie: boli genetice, accident vascular cerebral, manifestări neurologice, factori de risc

Accidentul vascular cerebral (AVC) este o boală rară la copii, cu o incidenţă estimată între 2-13/100000 și un impact semnificativ asupra morbidităţii și mortalităţii [1]. Factorii de risc și manifestările clinice ale AVC la copil și adolescent sunt diferite faţă de adult. Printre factorii etiologici ai AVC la copii menţionăm: encefalopatiile neonatale, unele sindroame genetice, malformaţiile congenitale de cord, displaziile ereditare ale țesutului conjunctiv, patologiile vasculare, anomaliile de dezvoltare ale vaselor cerebrale (cel mai frecvent anomaliile arterio-venoase), stările protrombotice ereditare și dobândite, septicemia, siclemia etc. Recunoașterea precoce a AVC pediatric presupune o consul tare neurologică și imagistică cât mai rapidă, tratament inițiat precoce. Acestea ţin de examinarea epidemiologică, prezentarea clinică, diagnosticul diferenţial, aprecierea factorilor de risc și cauzali, precum și gestionarea corectă a AVC pediatric  [1]. La copilul mic, AVC este însoţit de probleme motorii, de vorbire și de sensibili tate [2]. La fel, AVC-ul poate avea loc în timpul sarcinii sau imediat după naștere, fără simptome marcante [3]. Uneori la nou-născutul care suferă un AVC simptomele clinice sunt subtile, sau AVC-urile sunt asimptomatice până la vârsta de 4-8 luni, în unele cazuri se constată convulsii sau paralizie. Ca rezultat, mulţi copii riscă să nu primească tratamentul adecvat [3]. AVC este o patologie cu un grad înalt de invalidizare, care în 12% cazuri duce la letalitate, iar în 70% cazuri dezvoltă un deficit neurologic ireversibil [4].

AVC pediatric include trei subtipuri: AVC ischemic (AVCI), AVC hemoragic (AVCH) şi mixt. AVCI este definit prin pierderea funcţiei cerebrale cauzate de diminuarea fluxului sanguin cerebral în aria afectată [5]. Unii clinicieni relatează că AVCH la  copii se întâlneşte în circa 50%, alţii descriu o frecvenţă mai înaltă a AVCI în 67-85% din cazuri [6]. Diagnosticul rapid şi exact este vital, iar abordarea terapeutică diferă în funcţie de tipul AVC la copii.

La copii, manifestările clinice sunt diferite faţă de cele la adult, sunt obscure şi cu polimorfism clinic variabil în funcţie de vârsta copilului. Aceasta face dificilă diagnosticarea unui AVC, în special în primele 6 ore de la debutul bolii. Doar 30% dintre copiii cu AVC vor prezenta manifestări clinice confirmate prin investigaţii imagistice în fereastra terapeutică [7]. Copiii de vârstă fragedă vor prezenta manifestări atipice, în timp ce copiii de vârstă mai mare vor prezenta manifestări neurologice descrise la adulţi [8]. La copiii mai mari pe lângă manifestările neurologice precum: hemipareza, afazia, hemianopsia, în 30% cazuri va fi prezentă cefaleea, crizele convulsive la 20-48% dintre pacienţi [9]. Prezenţa simptomelor neurologice nespecifice şi variabile impune precăutarea tuturor cazurilor de boală cu debut acut la copilul mic, pentru un risc de AVC, cu efectuarea investigaţiilor prin imagistică cerebrală [10].

Sinteza datelor literaturii sugerează că etiologia AVC la copii este multifactorială, iar bolile genetice sunt considerate a fi factori de risc semnificativ în peste jumătate din cazuri. Dintre bolile genetice cu risc de AVC la copii menţionăm: scleroza tuberoasă, displazia fibromusculară, boala Moyamoya, sindromul MELAS, displaziile ereditare a țesutului conjunctiv, siclemia, teleangiectazia hemoragică ereditară (sindromul Osler-Weber-Rendu), hiperhomocisteinemia, homocisteinuria, boala Fabry, xantomatoza cerebrotendinoasă etc.

Scleroza tuberoasă (maladia Bourneville, complexul sclerozei tuberoase, epiloia, hamartomatoza sistemică multiplă ereditară) este o maladie genetică cu transmitere autozomal dominantă, care face parte din grupul facomatozelor și presupune leziuni benigne, non-invazive în diferite organe. În 67% cazuri din pacienţii cu scleroză tuberoasă (ST), această maladie a rezultat din mutaţii genetice de novo [6]. Întro serie de  pacienţi raportaţi de la Mayo Clinic (Rochester, MN, USA), mai mult de 90% au prezentat leziuni ale pielii, circa 90% au manifestat semne de patologie cerebrală, 70-90% au avut anomalii renale, iar circa 50% au avut hamartoame retiniene. Copiii cu scleroză tuberoasă au un risc mare de evenimente embolice, și pot avea, de asemenea, AVCH secundar hipertensiunii, hemoragie într-o tumoră, sau ruptura unui vas anormal.

Scleroza tuberoasă este o patologie proteică: distribuţia aleatorie, numărul, mărimea și localizarea leziunilor provoacă variate manifestări clinice [3]. Anumite leziuni, cum ar fi angiomiolipomatoza renală, nu apar până la o anumită vârstă; prin contrast, rabdomiomatoza cardiacă apare la făt, și regresează aproape întotdeauna în mod spontan în copilărie. De cele mai multe ori, semnele clinice la copii mici sunt puţine, astfel fiind necesare examene imagistice pentru a stabili un diagnostic precoce. Pacienţii cu ST pot avea o întârziere în diagnostic, deoarece unele semne clinice cu debut în perioada copilăriei pot să nu fie manifeste până la vârsta adultă [7]. În studiul Seibert et al. 56% din pacienţi au fost diagnosticaţi la vârstă adultă şi 2/3 din aceşti pacienţi au avut simptome din copilărie. Homocisteinuria poate cauza AVCI și ar trebui să fie suspectată în prezenţa fenotipului marfanoid, retardului mental asociat cu dislocarea cristalinului și, ocazional, pectus excavatum.

Homocistinuria reprezintă o afecţiune ereditară rară care afectează metabolismul aminoacizilor, și anume, metioninei. Această tulburare autosomal-recesivă duce la acumularea anormală a homocisteinei și metaboliţilor săi, a metioninei, homocisteinei și derivaţilor S-adenozilici în sânge și urină. Deși homocistinuria este asociată de obicei cu AVC ischemic, apariţia bruscă a AVC ca urmare a homocisteinuriei este foarte rară în copilăria timpurie. Creșterea grosimii plăcii carotide a fost asociată cu niveluri ridicate de homocisteină și scăzută cu vitamina B12 și cu risc ulterior de AVC mai mare. Această asociere între homocisteinurie și complicaţiile vasculare a fost raportată pentru prima oară în 1976 și de atunci, mai multe studii au confirmat această asociere [6,8]. Deficienţele nutriţionale de acid folic sau vitamina B12 pot provoca, de asemenea, hiperhomocisteinemie, ceea ce duce la AVC.

Displazia fibromosculară (FMD) este o afecţiune cu predispunere ereditară care determină creșterea celulelor în interiorul pereţilor arterelor. Creșterea extracelulară duce la îngustarea arterelor, cauzând reducerea fluxului sanguin. De asemenea, poate provoca anevrisme și disecţii în arterele carotide cu apariţia unui AVC hemoragic.

Boala Moyamoya este o boală rară, progresivă, ocluzivă a circulaţiei cerebrale, cu o implicare deosebită a cercului lui Willis și a arterelor care îl vascularizează [1]. Afecţiunea poate provoca un atac tranzitoriu ischemic sau AVC, de asemenea, poate afecta buna funcţionare a creierului și provoca întârzieri cognitive și de dezvoltare. Boala Moyamoya afectează cel mai frecvent copiii, fiind asociată cu următoarele semne clinice: cefalee, slăbiciune, amorţeală sau paralizie la nivelul feţei, braţului sau piciorului, de obicei pe o parte a corpului, tulburări vizuale, afazie, întârzieri de dezvoltare, mișcări involuntare, declin cognitiv. Aceste simptome pot fi declanșate de exerciţii fizice, plâns, tuse, tensiune sau febră.

Sindromul MELAS sau mitopatia mitocondrială, encefalopatia, acidoza lactică și accidentul vascular cerebral reprezintă o tulburare neurodegenerativă multisistemică și progresivă. Cazurile de sindrom MELAS pot să apară sporadic sau în cadrul transmiterii ereditare pe linie maternă cu o expresivitate variabilă a manifestărilor clinice. Pacienţii cu sindrom MELAS pot avea următoarele tulburări, cum ar fi: encefalomiopatie mitocondrială, acidoză lactică și episoade de AVC, dar și alte manifestări, de exemplu: cefalee, crize convulsive, tulburări cognitiv-verbale, hipoacuzie neurosenzorială, slăbiciune musculară și retard mental.

Displaziile ereditare ale ţesutului conjunctiv sunt considerate a fi factori de risc semnificativ în circa 10% cazuri [11].

Substratul genetic al accidentului ischemic și hemoragic este adesea poligenic sau multifactorial. Acesta poate fi determinat în unele cazuri de o anumită boală monogenă, în special la copii și adulţii tineri. În afară de factorii de risc menţionaţi, mai multe displazii ale ţesutului conjunctiv pot determina AVC.

Displaziile ereditare ale ţesutului conjunctiv (DEŢC) reprezintă un grup de patologii ereditare, monogenice, determinate de mutaţii în genele responsabile de sinteza și metabolismul colagenului. DEŢC pot avea manifestări severe, sunt relativ frecvente și suficient înţelese la nivel molecular pentru a asigura paradigme utile pentru un număr de boli asociate [13].

Dintre cele mai frecvente DEŢC menţionăm: sindromul Ehlers-Danlos, sindromul Marfan, osteogeneza imperfectă, displazia spondiloepifizală, acondrogeneza, sindrom Stickler, angiopatia ereditară, sindrom Alport, hematuria familială benignă etc. Acestea sunt cauzate de mutaţii în genele colagenului și a matricei extracelulare. Spre exemplu, mutaţiile în gena COL4A1 sunt considerate a fi cauza anomaliilor vaselor mici la adulţii care prezintă AVC ischemic sau hemoragie intracerebrală [14].

Sindromul Ehlers-Danlos (SED) reprezintă un grup heterogen de boli ereditare ale ţesutului conjunctiv cauzate de mutaţii ale genelor care specifică diferite tipuri de colagen (I, III, V, etc), caracterizat prin hiper extensibilitatea pielii, hipermobilitate articulară și fragilitate tisulară [12]. Incidenţa patologiei – 1: 5000 și 1: 50000. Sunt descrise trei tipuri de transmitere ereditară a SED: autozomal-dominantă, autozomal-recesivă și X-lincată recesivă.

În unele cazuri, anamneza familială este negativă astfel poate fi vorba de o mutaţie izolată, “de novo”, produsă spontan și care va putea fi ulterior transmisă descendenţilor.

SED este cauzat de o serie de mutaţii la nivelul genelor ce controlează sinteza și metabolismul colagenului. Ca urmare a defectelor ereditare, pacienţii cu SED prezintă anomalii ale ţesutului conjunctiv cu modificarea unor calităţi precum: rezistenţa, elasticitatea, proprietăţile de regenerare.

Tipul hipermobil (III) este determinat de mutaţii ale colagenului tip III (COL3A1). Aceeași genă este implicată și în producerea formei vasculare (IV) de boală, dar mutaţiile implicate sunt diferite, iar unele dintre acestea produc fenotipuri mai severe decât altele. Tipul vascular al sindromului Ehlers-Danlos (IV) se caracterizează printr-o fragilitate tisulară crescută: fragilitatea vaselor, AVC, rupturi vasculare sau un anevrism disecant de aortă; perforaţii intestinale. S-a constatat că 15% dintre pacienţii cu SED pot  suferi un AVC ca o complicaţie gravă până la vârsta de 20 de ani, iar 60% până la 40 de ani [12].

În SED manifestările clinice sunt: cutis laxa (hiperextensibilitatea pielii); textură moale și catifelată; escare atrofice; echimoze; hemoragii frecvente; cicatrizarea complicată și îndelungată a plăgilor.

Osteogeneza imperfectă (OI) reunește un grup de afecţiuni monogenice, cauzate de mutaţii în genele COL1A1 și COL1A2 (responsabile de sinteza procolagenului  tip I), care se manifestă prin: fragilitatea oaselor, sclere albastre, hipoacuzie progresivă, dentiţie defectivă și retard al creșterii [4].

Osteogeneza imperfectă sau boala oaselor fragile este una dintre cele mai frecvente displazii scheletice. Frecvenţa bolii este de 1:10 000 – 1:20 000. Modul de transmitere: autozomal-dominant (85-90% din cazuri), autozomal-recesiv. OI este determinată de mutaţii în genele COL1A1, COL1A2, responsabile de sinteza procolagenului tip I. Moleculele de procolagen tip I sunt alcătuite din două lanţuri alfa1(I), codificat de gena COL1A1 de pe cromozomul 17, și un lanţ alfa2 (II), codificat de gena COL1A2 de pe cromozomul 7 [14]. Alte mutaţii: LEPRE1 (leprecan), CRTAP (proteina cartilaj asociată).

Heterogenitatea clinică este explicată cel puţin în parte prin heterogenitatea alelică și de locus: fenotipul variază în funcţie de tipul de lanţ al procolagenului I, care este afectat și de localizarea mutaţiei la nivelul fiecărui locus. Au fost descrise peste 200 de mutaţii diferite ce afectează genele pentru colagenul I. Tabloul clinic se caracterizează printr-o expresivitate variabilă a manifestărilor clinice de la decesul intrauterin al fătului până la simptome minime.

Detalii cu privire la implicarea neurovasculară în OI sunt totuși rare. Complicaţiile care au fost raportate, deși rare, includ anevrismul cerebral rupt asociat cu arterele vertebrale fenestrate, boala de tip Moyamoya, fistula carotidă-cavernoasă, disecţia arterei cervicale și vertebrale [14].

Sindromul Marfan reprezintă o afecţiune genetică cu mod de transmitere autozomal-dominant, cu afectare preponderentă a ţesutului conjunctiv, având o mare variabilitate clinică și manifestări pleiotrope. Sindromul Marfan este cauzat de mutaţii în gena FBN1 localizată pe cromozomul 15 banda 15q 21.1, care codifică glicoproteina numită fibrilina 1, esenţială pentru formarea corespunzătoare a matricei extracelulare, incluzând biogeneza și menţinerea fibrelor elastice din structura normală a ţesutului conjunctiv [13]. În matrice, moleculele fibrilinei 1 și ale altor proteine formează microfibrilii, aceștia din urmă devenind o parte a fibrelor elastice, care penetrează în piele, ligamente și vasele sangvine.

Pacienţii cu sindromul Marfan prezintă următoarele manifestări clinice: arahnodactilia, membrele extrem de lungi, laxitate ligamentară, hipermobilitate articulară, facies alungit, deformări ale coloanei vertebrale, pectus excavatum sau carinatum, dilataţia aortică, prolapsul de valvă mitrală, anevrism de aortă, luxaţie de cristalin, cornee aplatizată, lungime axială crescută a globului ocular, cataractă, glaucom.

Cea mai frecventă complicaţie neurovasculară în SM este disecţia de aortă [14]. Au fost, de asemenea, raportate disecţii spontane limitate la artera carotidă comună sau internă. Într-un studiu retrospectiv, Wityk și colab. au descris un eveniment neurovascular la aproximativ 3,5% dintre pacienţii cu Marfan, dintre care majoritatea au prezentat atac ischemic tranzitor (65%), AVCI (cel mai adesea cardioembolic, 10%), infarctul maduvei spinării (10%), hematomul subdural (10%) sau hemoragie subarahnoidiană (5%) [14]. Nu a fost stabilită o relaţie concludentă între SM și anevrismele intracraniene.

Teleangiectazia hemoragică ereditară (sindromul Osler-Weber-Rendu) reprezintă o tulburare genetică autosomal-dominantă care duce la formarea anormală a vaselor de sânge în piele, mucoase și adesea în organe ca plămânii, ficatul și creierul. AVC  apare ca o complicaţie majoră în 10 până la 19% cazuri dintre pacienţii cu sindromul Osler-Weber-Rendu [2]. Embolismul paradoxal datorat malformaţiilor arteriovenoase pulmonare este principalul mecanism al AVC la pacienţii cu telangiectazie hemoragică ereditară.

Boala Fabry este o afecţiune ereditară X-lincată caracterizată printr-o tulburare de stocare lizozomală cauzată de deficienţa activităţii a-galactozidazei. AVC este o manifestare clinică comună și gravă a bolii Fabry.

Xantomatoza cerebrotendinoasă este o tulburare ereditară, datorată mutaţiilor genei CYP27A1, caracterizată prin depozitarea anormală a lipidelor în multe zone ale corpului [1]. Persoanele cu această tulburare nu pot descompune în mod eficient anumite lipide (cum ar fi colesterolul), astfel încât aceste grăsimi formează noduli galbeni grași numiţi xantomi, care se acumulează în organism, în special în creier și în tendoane. Simptomele pot include diaree, cataractă și probleme neurologice progresive, cum ar fi epilepsia, tulburări de mișcare, disartrie, tulburări de sensibilitate, neuropatie periferică, halucinaţii și depresie. Alte simptome pot include oase fragile care sunt predispuse la fracturi și un risc crescut de a dezvolta insuficiență cardiacă sau pulmonară din cauza acumulării lipidelor [1].

CONCLUZII

AVC-ul la copii prezintă multiple etiologii printre care și unele patologii genetice. Sunt caracterizate prin multiple semne și simptome, cel mai des subtile, datorită cărora este dificil de a stabili diagnosticul precoce. Evaluarea pacientului trebuie efectuată de o echipă multidisciplinară (genetician, neurolog, reumatolog, nefrolog, etc.). Abordarea comprehensivă a pacientului va asigura stabilirea diagnosticului de certitudine, ceea ce este primordial pentru decizia tacticii de tratament și evoluţia ulterioară a bolii. În familiile cu risc sporit este necesar de a efectua consilierea genetică și planificare familială, pentru a reduce rata morbidităţii, mortalităţii și a ameliora calitatea vieţii a pacienţilor și rudelor acestora.

BIBLIOGRAFIE:

1. Rosa M, De Lucia S, Rinaldi VE, Le Gal J, Desmarest M, Veropalumbo C, Romanello S, Titomanlio L. Paediatric arterial ischemic stroke: acute management, recent advances and remaining issues. Italian Journal of Pediatrics 2015; 41-95 doi:10.1186/s13052-0150174y
2. Hicks VJ Jr, Black LM. Evaluation, identifi cation, and management of pediatric strokes in the emergency department using a pathway algorithm. J EmergNurs2013; 39:132-7.
3. Steinlin MA. Clinical Approach to Arterial Ischemic Childhood Stroke. Increasing Knowledge over the Last Decade. Neuropaediatrics2012; 43:1-9.
4. Jeong G, LimBC, Chae JH. Pediatric Stroke. J Korean Neurosurg Soc. 2015;57(6):396-400.
5. Kirton A, de Veber G. Paediatric stroke: pressing issues and promising directions. Lancet Neurol2015; 14:92-102.
6. Rivkin MJ, Bernard TJ, Dowling MM, Amlie-Lefond C. Guidelines forUrgent Management of Stroke in Children. PediatrNeurol2016; 56:8-17. doi:10.1016/j. pediatrneurol.2016.01.016
7. Mallick AA, Ganesan V, Kirkham FJ, et al. Childhood arterial ischaemic stroke incidence, presenting features, and risk factors: a prospective population-based study. Lancet Neurol 2014; 13:35–43.
8. Elbers J, Wainwright MS, Amlie-Lefond C. Th e pediatric stroke code: Early management of the child with stroke. J Pediatr 2015;167(1):19-24.
9. Coelho Junior H. J., Gambassi B. B., Diniz T. A., et al. Infl ammatory mechanisms associated with skeletal muscle sequelae after stroke: role of physical exercise. Mediators of Infl ammation. 2016; 2016:19. doi: 10.1155/2016/3957958.3957958
10. Elkind M. S. V. Infl ammatory markers and stroke. Current Cardiology Reports.  2009;11(1):12–20. doi: 10.1007/ s11886-009-0003-2.
11. Poisson SN, Schardt TQ, Dingman A, Bernard TJ. Etiology and Treatment of Arterial Ischemic Stroke in Children and Young Adults. Curr Treat Options Neurol. 2014; 16:315.
12. Brooke BS, Arnaoutakis G, McDonnell NB, Black JH 3rd. Contemporary management of vascular complications associated with Ehlers-Danlos syndrome. J Vasc Surg. 2010.Jan; 51 (1): 131-8; discussion 138-9. Epub 2009 Oct 30.
13. Matt P. Schoennhoff F, Habashi J, Holm T, Van Erp C, Loch D, Carlson OD, Griswold BF, Fu Q, De Backer J, Loeys B, Huso DL, McDonnell NB, Van Eyk JE, Dietz HC; GenTAC Consortium. Circulating transforming growth factor-beta in Marfan syndrome. Circulation. 2009 Aug 11; 120 (6):526-32. Epub 2009 Jul 27.
14. McDonnell NB. Hereditary Disorders of Connective Tissue. Maryland Family Doctor.Volume 45, No.1, Summer 2008,16-17