Aspecte clinice în sindromul Dravet, ce știm după 40 de ani de la prima descriere

DATE GENERALE
Sinonime:
Sindrom Dravet (SD) Epilepsie cu crize polimorfe
Epilepsie polimorfă în perioada infantilă (Polymorphic epilepsy in infancy = PMEI)
Epilepsie mioclonică severă în perioada infantilă (Severe myoclonic epilepsy in infancy = SMEI)
Grupul de epilepsii din spectrul sindromului Dravet
– Sindromul Dravet
– Crizele (convulsiile) febrile
– Epilepsia genetică cu crize febrile plus (Genetic epilepsy with febrile seizures plus = GEFS+)
– Epilepsia asociată cu retard mental, limitată la sexul feminin (Epilepsy with mental retardation limited to females – EMRF)
– Epilepsia rezistentă a copilăriei cu crize tonico- clonice generalizate (Intractable childhood epilepsy with GTCs = ICE-GTC)
– Epilepsia mioclonică severă borderline (Severe myoclonic epilepsy borderline = SMEB)
DEFINIȚII
Sindromul Dravet a fost descris în 1978 de către Charlotte Dravet sub numele de epilepsie mioclonică severă în perioada infantilă (severe myoclonic epilepsy in infancy – SMEI) [1]. Ulterior, s-a constatat faptul că epilepsia nu era limitată la perioada infantilă și vârsta copilăriei și că era prezentă și la vârsta adultă, așa că a fost propus numele de “sindrom Dravet” (Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy, 1989) [2]. În cea mai recentă clasificare a epilepsiilor și sindroamelor epileptice a ILAE (2017), SD este inclus în epilepsiile generalizate cu etiologie genetică [3]. Sindromul Dravet borderline este definit ca „epilepsia care are caracteristici clinice de SD dar nu sunt prezente crizele epileptice mioclonice și absențele atipice” [4].
Site-uri:
OMIM 54 607208
Disease Ontology 12 DOID:0060171
Orphanet 56 ORPHA3306ICD10 via Orphanet 34 G40.4
MedGen 40 C0751122 C3501832 MeSH 42 D004831
Sindromul Dravet – encefalopatie epileptică?
SD a fost considerat de la început ca fiind o “encefalopatie epileptică” în clasificările sindroamelor epileptice a ILAE [5].
Termenul de encefalopatie epileptică este definit
de Berg et al. (2010) ca epilepsia în care “activitatea epileptică prin ea însăși contribuie la deficitele cognitive și comportamentale severe, mai presus și dincolo de ce ne-am aștepta de la patologia subiacentă (de exemplu malformația corticală). Deficitele cognitive și comportamentale, globale sau selective, se pot agrava în timp, pot avea grade diferite de severitate pentru diferite sindroame epileptice și pot să apară la orice vârstă” [6].
Clasificarea ILAE a epilepsiilor și sindroamelor epileptice din 2017, menține (chiar dacă modificat) termenul de encefalopatii epileptice și developmentale, sindroame epileptice în care “activitatea epileptiformă abundentă interferează cu dezvoltarea, rezultând o încetinire și adesea chiar un regres cognitiv și uneori, se asociază cu consecințe psihiatrice și comportamentale”. Activitatea epileptiformă poate induce un regres pe o dezvoltare anterioară normală sau apare pe un retard în dezvoltare prezent înainte de debutul epilepsiei”.
“Un aspect cheie al conceptului este acela că, ameliorări în activitatea epileptiformă pot avea potențialul de a îmbunătăți dezvoltarea cognitivă în aceste boli” [3].
Multe dintre encefalopatiile epileptice și developmentale au etiologie genetică și “au și consecințe asupra dezvoltării cognitive, care apar direct din efectul mutației genetice, în asociere cu efectul activității epileptice frecvente asupra dezvoltării” [3]. Au fost multe controverse dacă crizele epileptice per se și/sau descărcările interictale sunt responsabile pentru declinul cognitiv în SD [7]. Există mai multe raportări în care aproape toți pacienții cu SD prezentau un deficit mental moderat sau sever [8], dar
deteriorarea cognitivă nu a fost observată [7].
Un studiu pe un grup mai mare de copii cu SD tipic, în care copiii au fost evaluați din punct de vedere al dezvoltării cognitive, a evidențiat că retardul mental se agravează odată cu vârsta, dar nu a existat un regres cognitiv, iar copii au continuat să facă progrese lente în prima decadă de viață; aceste dovezi precedă termenul nou introdus de encefalopatie developmentală și epileptiformă [9].
Epidemiologie
SD este prezent cu o rată de 1:20000 până la 1:40000 membrii ai unei populații [7]. Studii recente au prezentat o incidență globală = 1:28600 [10]. Un studiu al incidenței SD în Danemarca prezintă valori de 1:22000 [11].
A fost raportat faptul că SD este responsabil pentru 1.4% din toate epilepsiile la copilul cu vârsta sub 15 ani, într-un studiu realizat în Navara, Spania în 2007 [12].
Este apreciat un raport M:F de 1.27 până la 1 [10].
Antecedente familiale (heredo-colaterale)
Sunt raportate antecedente familiale de convulsii febrile sau epilepsie la rudele copiilor cu SD, la 15 – 35% din cazuri, fenotipul cel mai frecvent fiind GEFS+ [4]. În familiile cu SD au fost identificați gemeni monozigoți și mai rar, dizigoți. Sunt câteva raportări a doi sau mai mulți membrii afectați în aceeași familie. Mozaicismul a fost raportat la 7% din familiile cu SD [12].
SD este prezent atât în familiile cu antecedente de convulsii febrile dar și în familii cu mutații de novo ale genei SCN1A, sugerând un mod poligenic de transmitere și modificatori genetici, cum ar fi SCN9A, care contribuie la fenotipul bolii [13].
Antecedente personale
Statusul neurologic este normal la debut. Nu sunt raportate antecedente personale neurologice semnificative. Pot fi însă întâlnite în istoricul personal, antecedente de suferință intrauterină sau perinatală în 22 – 40% din cazuri [14].
Au fost identificate alte patologii rare asociate, cum ar fi: sindromul Rud (cu transmitere autosomal recesivă, ichtioză congenitală, epilepsie, nanism, infantilism sexual, polineuropatie și anemie macrocitară), neurofibromatoză tip I [7], defecte cardiace congenitale, deficit de STH și hemofilia [15]. Dezvoltarea psihomotorie este normală înainte de debutul crizelor, chiar și la pacienții cu antecedente
patologice.
Debutul epilepsiei
Crizele debutează în jurul vârstei de 5 – 8 luni (cu limite între 2 și 10 luni); debutul crizelor după vârsta de 1 an a fost raportată în mod excepțional, debutul crizelor se poate prelungi până la vârsta de 15 luni [14].
În mod tipic, prima criză este clonică, bilaterală sau unilaterală, cu trigger febril și cu durată mai mare decât o convulsie febrilă simplă (peste 20 de minute) [7,14].
În 25% – 49% din cazuri, crizele evoluează spre status epilepticus. Sunt raportate și crize care apar în absența febrei la 28% – 61% din pacienți [7,14].
Crizele în afebrilitate apar totuși în timpul unui episod infecțios, după expunere la apă caldă (după baie), sau după vaccinare, ulterior acești copii asociază și crize cu trigger febril. Crizele declanșate de vaccin apar la vârste mai mici decât cele declanșate de febră, dar s-a dovedit că vaccinările nu influențează prognosticul din punct de vedere al dezvoltării neuropsihice [15].
Uneori, episoade de mioclonii focale izolate pot fi prezente anterior debutului primei crize convulsive, cu zile sau chiar săptămâni.
Primul episod convulsiv este considerat adesea ca o criză accidentală sau ca o convulsie febrilă simplă, de aceea, de obicei nu este investigată și nu se administrează tratament. Ulterior, de obicei după aproximativ 2 săptămâni (sau până la 2 luni), apare un alt episod convulsiv cu trigger febril. În timp, între 1 și 4 ani, apar și alte tipuri de crize asociate unui retard în dezvoltarea psihomotorie.
Tipuri de crize
În SD crizele sunt polimorfe:
1. Crize convulsive – crize generalizate cu debut motor – clonice sau tonico-clonice, sau crize clonice unilaterale alternante. Crizele convulsive sunt cel mai adesea cu debut pe un hemicorp și progresie bilaterală; adesea există un debut focal scurt sau sunt crize “instabile de la un hemisfer la hemisferul contralateral” [16]. La vârstă mai mică domină crizele clonice unilaterale care au tendința de a evolua spre status epilepticus; la vârstă mai mare, crizele sunt de durată mai scurtă, cu semiologie motorie unilaterală (clonică sau tonico-clonică) dar asociate cu modificări de tonus muscular și pe hemicorpul contralateral și adesea cu hemipareză post-ictală tranzitorie. Crizele clonice unilaterale pot să apară pe același hemicorp sau alternant – aspect cheie pentru diagnosticul de SD [15].
2. Crize mioclonice – apar după vârsta de 1 an, până la vârsta de 5 ani (vârsta medie 1.5 ani), sunt bilaterale, uneori abia sesizabile. Se pot asocia cu o fază atonă “head nodding”. Crizele mioclonice pot să apară izolate sau grupate în bufe-uri scurte de 1 – 3 secunde. La unii copii apar doar imediat înaintea unei crize convulsive (minute sau ore). La copii cu SD crizele mioclonice sunt precipitate de stimulare luminoasă intermitentă (variația în intensitate a luminii, închiderea ochilor, pattern-uri). Rareori poate să apară status epileptic mioclonic cu durata de peste 24 de ore.
3. Absențele atipice și statusul confuziv – debutează la vârsta de 4 luni până la 6 ani asociate crizelor mioclonice. Debutul poate fi și mai târziu, în copilărie, până la vârsta de 12 ani. Crizele au durata de 3 – 10 secunde și sunt caracterizate prin alterarea conștienței; sunt izolate sau asociate de mioclonii, “flutter palpebral”, “head nodding”. Statusul confuziv este o manifestare caracteristică a SD, apare la 30-40% dintre pacienți și poate dura mai multe ore, chiar zile. Este susținut de închiderea ochilor, pattern fixation (cum ar fi ecranul TV sau “linii punctate desenate pe pereți”). Un alt stimul senzorial mai puternic poate îmbunătăți conștiența dar nu complet [7,16].
4. Crize focale sau crize focale cu propagare bilaterală – apar într-un procent de până la 78.6% dintre pacienți [7]. Debutul crizelor focale este între 4 luni și 4 ani. Sunt crize focale cu debut motor (crize tonice versive sau crize focale clonice limitate la un membru sau o parte a feței, automatisme, mioclonii
palpebrale sau mioclonii ale membrelor) sau au o semiologie mai complexă, incluzând simptome vegetative (paloare, cianoză, tulburări respiratorii, hipersalivație, transpirații excesive) [7,14].
5. Crizele tonice – nu sunt caracteristice pentru SD
dar pot să apară, sunt asemănătoare crizelor tonice din sindromul Lennox-Gastaut, uneori pot asocia și mioclonii. De obicei sunt sporadice [7].
Factorii care pot favoriza crizele
Este un fapt bine-cunoscut că la pacienții cu SD, crizele pot fi declanșate sau exacerbate de factori externi, cel mai frecvent raportați sunt:
1. Variații ale temperaturii ambientale, băi fierbinți;
2. Infecții, chiar și fără febră;
3. Expunerea la lumina ambientală și pattern-uri;
4. Efortul fizic care poate produce supra-încălzirea corpului;
5. Zgomote din mediu, muzică;
6. Emoții pozitive sau negative (petreceri ale zilelor de naștere, petreceri de Revelion)
Sensibilitatea la acești stimuli este prezentă pe toată durata vieții, uneori duce la auto-stimulare (de exemplu prin simpla închidere a ochilor) [7,14]. Aceasta susceptibilitate crescută pentru crize este considerată un factor de farmacorezistență [15].
Aspecte cognitive și developmentale
În primul studiu neuropsihologic al pacienților cu SD, realizat la Marsilia, coeficientul de dezvoltare (QD) a prezentat un regres rapid până la 60 – 95 la copiii cu vârste între 1 -3 ani și până la un deficit sever, 20 – 40 la copii cu vârsta peste 6 ani. Gradul de afectare cognitivă a fost corelat cu severitatea epilepsiei la debut (în primii 2 ani de viață) [15].
Dezvoltarea motorie pare să fie în limite normale în primul an de viață cu un declin ulterior; mersul este achiziționat la vârstă normală dar devine instabil și, în timp, se dezvoltă “mers forfecat” cu hiper-flexia din șolduri și genunchi, cu dorsiflexie a piciorului în plan sagital în faza de pășire, acompaniat de rotație femurală medială, rotație tibială laterală și devierea piciorului în valgus abductus în plan medial” [17].
Limbajul este de asemenea dezvoltat normal în
stadiul inițial, dar mulți dintre copiii cu SD nu vor dobândi abilitatea de a formula propoziții elementare; abilitățile motorii fine sunt de asemenea deficitare din cauza mioclonusului segmentar și a unei slabe coordonări ochi-mână. Ei nu vor fi capcabili să deseneze după un model și vor putea scrie doar folosind tastatura computerului, chiar la copiii la care retardul psihic este ușor [15].
Se poate spune că persoanele cu SD dezvoltă un profil psihologic particular (sugerând disfuncție / imaturitate frontală) caracterizat prin:
– deficit atențional, cu impact semnificativ pentru problemele de învățare care apar mai târziu,
– neliniște și hiperactivitate, impulsivitate,
– în cea mai mare parte a timpului nu ascultă de adulți și nu sunt interesați să participe la activitățile zilnice adecvate vârstei, uneori pot deveni recalcitranți,
– perseverație în răspunsuri,
– funcțiile executive sunt afectate și au dificultăți de planificare,
– copiii cu SD preferă activitățile stereotipe – jocuri de puzzle, urmărirea de desene animate la TV în mod repetat,
– adesea sunt prezente tulburări de somn [10],
– a fost raportată o sensibilitate scăzută la durere [18],
– au fost raportate în mod repetat manifestări din spectrul autistic, limbajul poate fi însă mai puțin afectat la unii pacienți. Au fost raportate studii care au inclus evaluarea psihologică a pacienților cu SD, abilitățile de socializare, evaluate cu scala Vineland, au fost în mod semnificativ mai bune decât comunicarea, iar manifestările din spectrul autistic raportate anterior nu au fost confirmate [13].
Într-un studiu pe animale, șoarecii cu SD prezentau hiperactivitate, comportament stereotip și tulburări cognitive din spectrul ADHD și autistic, datorat expresiei reduse a interneuronilor GABAergici din lobii frontali. În studiile pe șoareci la care activitatea SCN1A a fost semnificativ redusă, animalele nu au prezentat crize dar au dezvoltat deficite cognitive, arătând că disfuncția Nav1.1 joacă un rol important în declinul cognitiv, independent de severitatea crizelor [13].
Comorbidități
1. Tulburările de mers care apar din momentul achiziționării mersului independent, se asociază cu osteopenia care se agravează odată cu vârsta. Pot să apară fracturi repetate, care de asemenea se agravează odată cu vârsta, predispoziția fiind mai mare la adolescență și vârsta adultă comparativ cu perioada infantilă și a copilăriei [18]. De aceea pentru pacienții cu SD este recomandată evaluare ortopedică periodică.
2. Afectare cardiacă: prelungirea intervalului QT a fost raportată la pacienții cu SD, fiind în relație cu stopul cardiac din moartea subită la acești pacienți. Au fost raportate chiar anomalii structurale cardiace. Bradicardia și tahicardia au fost identificate la acești pacienți (13% și respectiv 30%) [19]. Pentru pacienții cu SD, evaluarea cardiologică periodică este imperios necesară.
3. Tulburările alimentare, tulburările de apetit alimentar, de metabolism și creștere – necesită evaluare periodică nutrițională din partea unui dietetician. S-a constatat că tulburările de alimentație sunt mai severe după vârsta de 4 – 6 ani; ar putea fi un efect secundar al medicației sau al sindromului Dravet per se [18].
4. Predispoziția pentru infecții frecvente de tip otită, bronșită, pneumonie sau infecții cronice, care pot fi asociate cu alergii și deficite imunitare, aspect care impune evaluare alergologică și imunologică periodică [18].
5. Pubertatea precoce sau întârziată a fost raportată la 9% dintre pacienții cu SD, în același procent cu pubertatea întârziată (9%), acești pacienți necesitând de asemenea, evaluare endocrinologică periodică [18]. Sunt studii care au arătat că pacienții SD fără mutație SCN1A au fost mai predispuși să dezvolte pubertate întârziată [18], [10].
6. Nefrocalcinoza este o altă comorbiditate prezentă la pacienții cu SD, ceea ce impune necesitatea evaluării nefrologice. Nefrocalcinoza a fost mai frecvent raportată la pacienții fără mutație SCN1A decât la pacienții la care această mutație a fost identificată [18].
7. Tulburări vegetative, cum ar fi tulburări de termoreglare, au fost raportate la un procent crescut dintre pacienții SD (80% după Villas și colab, 2017); debutează în jurul vârstei de 3 ani și persistă și la vârste mai mari [18].
EVOLUȚIE
Sunt descrise trei stadii ale sindromului Dravet:
1. Stadiul febril sau stadiul diagnostic – în primul an de viață, caracterizat prin crize febrile prelungite, care evoluează spre status epilepticus; este perioada în care de obicei se stabilește diagnosticul [7],
2. Stadiul de agravare (preferat denumirii de stadiu
“catastrofic”) – între 1 și 5 ani – este o perioadă cu crize frecvente și episoade de status epilepticus febril, regres cognitiv-comportamental; este stadiul în care apar și alte simptome și semne neurologice,
3. Stadiul de stabilizare – după vârsta de 5 ani,
crizele convulsive scad ca frecvență și intensitate și apar mai ales în somn; crizele mioclonice și absențele diminuă, sau pot chiar să dispară, crizele focale persistă sau diminuă; statusul cognitiv-comportamental se poate ameliora dar tulburările cognitive persistă în grad variabil. Agravarea epilepsiei și a tulburărilor cognitive pot să apară și după vârsta de 5 ani.
Losito & Nabout (2017) au pus lucrurile împreună și au stabilit trei stadii ale sindromului Dravet care includ și evoluția statusului cognitiv, prezentate în Tabelul I.

Tabelul I. Evoluția sindromului Dravet în cele trei stadii clinice cu caracteristicile clinice și cognitive pentru fiecare stadiu (Losito&Nabout, 2017)

Primul stadiu sau “stadiul febril” (1 – 12 luni)
Crize convulsive, în principal febrile, hemiclonice și de lungă durată, sunt caracteristice pentru sindromul Dravet;
EEG și IRM normal;
Dezvoltare psihomotorie normală, dar cu tulburări vizuale precoce;
Al doilea stadiu (12-15 luni – 5 ani)
Crize polimorfe, rezistente la terapie: mioclonice, absențe atipice, crize focale tonice, clonice sau tonico-clonice;
Tulburări de mers;
Traseu EEG normal sau prezentând o încetinire a activității de fond și modificări epileptiforme multifocale;
Încetinire a dezvoltării cognitive cu deficit de atenție, tulburări de comportament și tulburări din spectrul autist la unii pacienți;
Al treilea stadiu (>6 ani)
Crize farmacorezistente persistente, dar este și un număr redus de pacienți fără crize;
Crizele nocturne sunt mai frecvente decât cele diurne;
Persistența sensibilității la febră;
Disabilitate intelectuală definită, cu stagnare fără regres;
Deficit al funcțiilor executive;
Limbajul expresiv mai sever afectat decât cel comprehensiv;
Persistă deteriorarea funcției vizuale.
Hattori et al (2008) au propus un scor de risc pentru un test screening la copiii cu caracteristici clinice de SD [20] – prezentat în Tabelul II.
Tabelul II. Scorul de risc pentru testul screening la copiii suspectați cu sindrom Dravet

Factori predictivi Scor de risc
Scor clinic
– Debut ≤ 7 luni
2
– Număr total de crize ≥ 5 3
– Hemiconvulsii 3
– Crize focale 1
– Crize mioclonice 1
– Crize prelungite 3
– Crize induse de apă caldă 2
Scor genetic
– Mutație SCN1A missense
1
– Mutație SCN1A trunchiată 2
Prima fază:
Dacă se obține un scor clinic de risc de ≥6 trebuie luată în considerare testarea genetică.
Scor global:
Dacă scorul de risc global calculat este ≥7 sunt evidențe semnificative pentru diagnosticul de sindrom Dravet [20].

Genetica sindromului Dravet
Peste 500 de mutații au fost asociate cu sindromul Dravet distribuite aleatoriu la nivelul genei SCN1A, responsabile pentru subunitatea a1 a canalului de sodiu (SCN1A). Mutația genei SCN1A este prezentă până la 70 – 80% dintre pacienți, au fost raportate mutații de tip trunchiere (40%), missense (40%), restul fiind mutații la nivelul situsului de splicing (inserții, deleții sau modificări ale numărului de nucleotide la nivelul unui situs specific unde are loc splicing-ul în timpul procesării mARN precursor în mARN matur) [21].
Encefalopatia acută
Encefalopatia acută (EA) a fost definită de Mizuguchi și colab. ca o disfuncție cerebrală acută, care este precedată de obicei de o infecție. Simptomele caracteristice sunt alterarea conștienței, semne și simptome de hipertensiune intracraniană asociate cu crize epileptice. Encefalopatia acută a fost raportată în literatură asociată cu diferite etiologii, cele mai frecvente fiind infecțiile virale (gripa) [22].
Okumura și colaboratorii au publicat în 2012 o serie de 15 pacienți japonezi cu encefalopatie acută.
Autorii au definit EA ca o disfuncție cerebrală cu debut acut care apare de obicei după o infecție sau episod febril. Se caracterizează prin pierderea conștienței izolată sau asociată cu crize epileptice, mișcări involuntare și tulburări de comportament cu durata de peste 24 de ore [23].
Mecanismele fiziopatologice ale EA nu sunt pe deplin elucidate. Au fost sugerate mai multe ipoteze, cum ar fi vulnerabilitatea selectivă a cerebelului, leziuni excitotoxice și anoxic-ischemice induse de barbiturice, disfuncție mitocondrială, terapia antiepileptică inadecvată cu doze mari de benzodiazepine cu depresie respiratorie secundară [23].
Mortalitatea în sindromul Dravet
SD este asociat cu mortalitate ridicată, de până la 15% până la vârsta de 20 de ani [7,4]. Moartea subită este prezentă frecvent la pacienții cu SD, studiile pe șoricei cu SD au arătat că fenomenul morții subite este în relație cu exacerbarea activității parasimpatice care apare după o criză convulsivă generalizată, cu bradicardie importantă care poate fi letală și disfuncție electrică ventriculară. Această anomalie a fost observată la șoriceii cu mutații specifice ale genei SCN1A, direcționate să afecteze creierul, dar nu și la mutații în gena SCN1A direcționate să afecteze doar inima; s-a emis ipoteza că apariția morții subite în SD se datorează disfuncției cardiace secundare disfuncției vegetative după o criză [24].
Cheah și colaboratorii (2013) au propus un mecanism pentru mortalitatea crescută în sindromul Dravet, un declin natural al expresiei canalului Nav1.3 dar fără o creștere a expresiei canalului Nav1.1, care duce la dezinhibiția circuitelor neuronale și epilepsie rezistentă secundară, cu risc crescut de moarte prematură [25].
Bagnall și colaboratorii (2017) au propus o listă de gene asociate cu fenomenul morții subite în epilepsie [19], prezentat în Tabelul III.
CRITERII DE DIAGNOSTIC
ILAE 1983:
1. Antecedente familiale de epilepsie sau convulsii febrile;
2. Absența unui istoric personal de patologie;
3. Crize cu debut în primul an de viață sub forma crizelor febrile generalizate sau clonice unilaterale;
4. Apariția secundară de crize mioclonice și, adesea crize focale;

5. Pe EEG sunt prezente descărcări bilaterale de complexe vârf-undă și poli vârf-undă, fotosensibilitate și anomalii focale;
6. Întârziere în dezvoltarea psihomotorie din al doilea an de viață;
7. Simultan sunt prezente ataxia, semne piramidale și mioclonus inter-ictal;
8. Rezistența la toate formele de tratament;
9. Tulburări cognitive și de personalitate la toți copiii afectați.
ILAE 2010:
1. Antecedentele familiale de epilepsie sau convulsii febrile, nu sunt constante ci apar în mod variabil (25 – 71%) [26];
2. Crizele inițiale nu sunt întotdeauna generalizate sau unilaterale clonice, ci pot fi crize focale sau mioclonice; crizele nu sunt întotdeauna febrile, iar crizele clonice evoluează adesea spre status epilepticus;
3. Nu doar crizele mioclonice apar secundar, dar și absențele atipice sau/și statusuri confuzive;
4. Fotosensibilitatea se poate asocia cu sensibilitate la pattern-uri;
5. Semnele neurologice nu sunt prezente întotdeauna dar sunt frecvent observate ataxia (60%), semnele piramidale (20%), mioclonusul inter-ictal (36 – 85%) [26];
6. Examenul IRM cerebral este normal la debutul bolii;
7. Deficitele cognitive și tulburările de personalitate sunt prezente în timpul bolii la toți copiii afectați, dar în grade variabile, de la forme ușoare la severe, și pot fi detectate doar la vârsta la care copilul ar trebui să înceapă școala elementară [27,26].
DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL
Sindromul Dravet trebuie diferențiat de alte epilepsii și encefalopatii ce apar în copilărie, pentru a alege tratamentul optim și a stabili prognosticul cel mai probabil.
Principalele sindroame epileptice cu care trebuie diferențiat sindromul Dravet sunt listate în Tabelul IV.
Tranziția la vârsta adultă
Epilepsiile cu debut în copilărie care persistă la vârsta adultă au una din trei evoluții posibile:
Epilepsia cu crize controlate la pacienți care sunt normali din punct de vedere cognitiv – grupul EGI= epilepsiile generalizate idiopatice din vechea clasificare;
Epilepsie dificil de tratat la pacienți normali din punct de vedere cognitiv – majoritatea epilepsiilor cu debut focal, cum este epilepsia de lob temporal (ELT);
Epilepsiile rezistente asociate cu tulburări cognitive.
Pacienții cu sindrom Dravet supraviețuiesc la vârsta adultă. Este esențial pentru neurologi să cunoască caracteristicile sindromului Dravet, pentru a asigura un management adecvat, în acest sens o bună tranziție de la neurologul pediatric la cel de adulți este importantă.
Tranziția a fost definită ca “un proces planificat care se adresează nevoilor medicale, psihosociale și educaționale/vocaționale ale tinerilor cu condiții fizice și medicale cronice, pentru a se transfera de la sisteme medicale pentru copii la sisteme medicale pentru adulți” [28].
Ar fi ideal să existe o clinică de tranziție, adică un loc unde pacientul și familia sunt evaluați în mai multe vizite de către neurologul pediatru împreună cu neurologul pentru pacienți adulți. Alternativ, tranziția către un centru specializat în epilepsii rare, pentru pacienți adulți, poate fi de asemenea o soluție de success. De asemenea, medicii din serviciile de urgență trebuiesc implicați în procesul de tranziție.
Luând în considerare faptul că sindromul Dravet este o encefalopatie epileptică specifică vârstei copilăriei, este sub-diagnosticat și sub-raportat la vârsta adultă. Diagnosticul de sindrom Dravet ar trebui luat în considerare la toți adulții care prezintă epilepsie rezistentă cu debut în perioada infantilă și ar trebui avut în vedere re-evaluarea istoricului bolii începând din perioada copilăriei și testarea genetică pentru gena SCN1A [29].
SD la vârsta adultă
Crizele SD la vârsta adultă
Crizele convulsive generalizate, cel mai adesea raportate ca fiind crize tonico-clonice generalizate (TCG), au fost singurele crize raportate la majoritatea pacienților adulți [15].
Episoadele de status epilepticus convulsiv nu au fost raportate după vârsta de 10 ani [4].
Impactul febrei asupra frecvenței și severității crizelor nu este atât de crescut ca în perioada infantilă. Crizele cu trigger febril nu evoluează spre status epilepticus la vârsta adultă sau aspectul de crize în cluster (ciorchine) [4]. Crizele mioclonice și absențele atipice dispar înaintea vârstei de 20 de ani la un procent de până 93% dintre pacienți [4].
Fotosensibilitatea și sensibilitatea la pattern-uri au
de asemenea, tendința să dispară înainte de vârsta de 20 de ani [4,8].
Statusul neurologic la pacientul adult cu SD
Manifestările cerebeloase: ataxia, dizartria, tremorul intențional și tulburările de oculomotricitate sunt mai severe. Sunt prezente simptomele și semnele piramidale, manifestări parkinsoniene cu bradikinezie, rigiditate asimetrică, semnul „roții dințate” și mioclonusul non-epileptic.
Sunt prezente și semnele ortopedice, cum ar fi: cifoza, cifoscolioza, picior plat sau picior scobit. Simptomele care sunt minore în perioada copilăriei, se agravează în timpul și după vârsta adolescenței, în ciuda fizioterapiei. Mersul este sever afectat, apare necesitatea folosirii scaunului cu rotile. Deteriorarea neurologică continuă pe tot parcursul vieții pentru toți pacienții, cu deteriorare și mai importantă a limbajului, mobilității și posibilității efectuării activităților zilnice.
Disabilitatea mentală este moderată spre severă [4]. Tulburările din spectrul autistic persistă la pacienții adulți cu SD, în timp ce unele caracteristici asociate cu problemele comportamentale, cum ar fi hiperactivitatea sau necesitatea folosirii medicației psihoactive, sunt mai puțin severe decât la vârsta copilăriei [30,31].
Majoritatea pacienților adulți trăiesc în centre de îngrijire sau la domiciliu, cu ajutor pentru activitățile zilnice. Cel mai în vârsta pacient în viață cu SD raportat avea 60 de ani [31]. La pacienții adulți cu SD, lipsa ritmului alpha occipital pe înregistrări EEG de follow-up, a fost semnificativ corelată cu disabilitate mentală severă și se consideră că un ritm de fond lent pe EEG reprezintă disfuncția cerebrală.
Nici una din mutațiile genei SCN1A nu a fost corelată cu prognosticul cognitiv sau al crizelor la pacienții cu sindrom Dravet la vârsta adultă.
CE ȘTIM DESPRE SINDROMUL DRAVET DUPĂ 40 DE ANI
(SAU, ÎN LOC DE CONCLUZII)?
1. Sindromul Dravet trebuie privit mai degrabă ca o boală a sistemului nervos central cu manifestări epileptice și non-epileptice, decât un simplu sindrom epileptic.
2. Sindromul Dravet nu este limitat la vârsta copilăriei.
3. Este o formă rezistentă de epilepsie.
4. Diagnosticul precoce, înseamnă posibilitatea unui management adecvat și posibil un prognostic mai bun.
5. Un management adecvat implică o echipă multidisciplinară și un protocol clar stabilit de evaluări coordonate.
Autorii declară că nu sunt conflicte de interese.

BIBLIOGRAPHY
1. Dravet, C. Les e´pilepsies graves de l’enfant. La Vie me´dicale, 1978; (8): 543-548.
2. Epilepsy, C. o. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia, 1989;30: 389-399.
3. Scheffer, I., Berkovic, S., Capovilla, G., Connolly, M., French, J., Guilhoto, L. Y-H., Z. ILAE classification of the epilepsies: Posi- tion paper of the ILAE Commission for Classification and Ter- minology. Epilepsia, 2017;4(58):512-521. doi:10.1111/epi.13709
4. Akiyama, M., Kobayashi, K., Yoshinaga, H., & Y, O. A long term- follow-up study of Dravet syndrome up to adulthood. Epilepsia, 2010; 6(51):1043 – 1052. doi:10.1111/j.1258-1167.2009.02466.x
5. Engel J.Jr. A Proposed Diagnostic Scheme for People with Epilep- tic Seizures and with Epilepsy: Report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology. Epilepsia, 2001;16(42): 796-803.
9. Nabbout, R., Chemaly, N., Chipaux, M., Barcia, G., Bouis, C., Dubouch, C. Chiron, C. Encephalopathy in children with Dravet syndrome is not a pure consequence of epilepsy. Orphanet Journal of Rare Diseases, 2013;(8):176. doi:10.1186/1750-1172-8-176
10. Zuberi, S., & Sisodiya, S. (2015). Dravet Syndrome UK. Retrieved from Dravet Syndrome Family Guide: https://www.dravet.org.uk/ CMSUploads/Dravet_Family_Guide_Booklet.pdf.
11. Bayat, A., Hjalgrim, H., & Møller, R.. The incidence of SCN1A- related Dravet syndrome in Denmark is 1:22,000: a population- based study from 2004 to 2009. Epilepsia, 2015; 4(56):e36-9. doi: 10.1111/epi.12927
12. Dura-Trave, T., Yoldi-Petri, M., & Gallinas-Victoriano, F. Epilepsy in children in Navarre, Spain: epileptic seizure types and epileptic syndromes. J Child Neurol 2007; (22): 823-828.
13. Connolly, M. B. Dravet Syndrome: Diagnosis and Long-Term Co- urse. Can J Neurol Sci., 2016; 43: S3-S8. doi:10.1017/cjn.2016.243
14. Ragona, F., Brazzo, D., DeGiorgia, I., Morbia, I., Freria, E., Te- utonico, F. Granata, T. Dravet syndrome: Early clinical manifes- tations and cognitive outcome in 37 Italian patients. Brain and Development, 2010;32(1):71-77. doi:https://doi.org/10.1016/j. braindev.2009.09.014
15. Dravet, C. The core Dravet syndrome phenotype. Epilepsia, 2011; 52(Suppl.2): 3-9. doi:10.1111/j.1528-1167.2011.02994.x
16. Bureau M, D. B. Electroencephalographic characteristics of Dra- vet syndrome. Epilepsia, 2011; 52(Suppl.2):13-23. doi:10.1111/ j.1528-1167.2011.02996.x
17. Rodda, J., Scheffer, I., McMahon, J., Berkovic, S., & Graham,
H. Progressive Gait Deterioration in Adolescents With Dravet Syndrome. Arch Neurol, 2012;7(69): 873-878. doi:10.1001/arch- neurol.2011.3275
18. Villas, NMM. Dravet syndrome: Characteristics, comorbiditi- es, and caregiver concerns. Epilepsy & Behavior, 2017;74:81-86. doi:http://dx.doi.org/10.1016/j.yebeh.2017.06.031
19. Bagnall, R., Crompton, D., & Semsarian, C. Genetic Basis of Sud- den Unexpected Death in Epilepsy. Front. Neurol., 2017; 8: 348. doi:10.3389/fneur.2017.00348
20. Hattori, J., Ouchida, M., Ono, J., Miyake, S., Maniwa, S., Mimaki, N., & Ohtsuka, Y. A screening test for the prediction of Dravet syndrome before one year of age. Epilepsia, 2008; 49(4): 626-633. doi:10.1111/j.1528-1167.2007.01475.x
21. Marini, C., Scheffer, I., Nabbout, R., Sulsb, A., De Jonghe, P., Zara, P., & Guerrini, R. The genetics of Dravet syndrome. Epilepsia, 2011;Suppl,2(52):24-29. doi:10.1111/j.1528-1167.2011.02997.x
22. Mizuguchi M. Influenza encephalopathy and related neuropsychi- atric syndromes. Influenza and Other Respiratory Viruses. 2013, 7(Suppl. 3): 67–71. DOI:10.1111/irv.12177. www.influenzajour- nal.com
23. Thi Thu Hang,T.T. Acute encephalopathy in Dravet syndrome:Case reports and literature review. Neurology Asia, 2016;2(21):181-185.
24. Kalume F, Westenbroek RE, Cheah CS, Yu FH, Oakley JC, Sche- uer T, Catterall WA. Sudden unexpected death in a mouse model of Dravet syndrome. J Clin Invest. 2013 Apr;123(4):1798-808. doi: 10.1172/JCI66220. Epub 2013 Mar 25. ;
25. Cheah, C., Westenbroek, R., Roden, W., Kalume, F., Oakley, J., Jan- sen, L., & Catterall, W. Correlations in timing of sodium channel expression, epilepsy, and sudden death in Dravet syndrome. Chan- nels (Austin), 2013; 7(6): 468-72. doi:doi: 10.4161/chan.26023
26. Dravet C. Dravet syndrome history. Developmental Medicine & Child Neurology 2011, 53 (Suppl. 2): 1–6. DOI: 10.1111/j.1469- 8749.2011.03964.x
27. ICNApedia. (2018, May 06). http://icnapedia.org/wiki/wiki/2750. Retrieved December 09, 2018, from http://icnapedia.org: http:// icnapedia.org/wiki/wiki/2750.
28. Rajendran, S., & Iyer, A. Epilepsy: addressing the transition from pediatric to adult care. Adolesc Health Med Ther., 2016;7:77-78. doi:[10.2147/AHMT.S79060]
29. Scheffer IE, Yue-Hua Zhang, Jansen FE, Dibbens L. Dravet syndrome or genetic (generalized) epilepsy with febrile seizures plus? Brain and Development. 2009 May; 31(5):394-400. doi. org/10.1016/j.braindev.2009.01.001.
30. Berkvens, J., Veugen, I., Veendrick-Meekes, M., Snoeijen- Schouwenaars, F., Schelhaas, H., Willemsen, M. Aldenkamp, A. Autism and behavior in adult patients with Dravet syndrome (DS). Epilepsy Behav., 2015; 47: 11-6. doi:10.1016/j.yebeh.2015.04.057.
31. Catarino, C., Liu, J., Liagkouras, I., Gibbons, V., Labrum, R., Ellis,
R. Thom M, S. S. Dravet syndrome as epileptic encephalopathy: evidence from long-term course and neuropathology. Brain, 2011; 134: 2982-3010. doi:10.1093/brain/awr129