ASPECTE CLINICO – GENETICE îN DISTROFINOPATII

Introducere
Distrofinopatiile sunt afecțiuni X-linkate recesive cauzate de deficitul de distrofină, proteină musculară responsabilă de boală.
Cele mai importante distrofinopatii sunt distrofia musculară progresivă Duchenne (DMD) şi distrofia musculară progresivă Becker (DMB). În literatura de specialitate sunt descrise și fenotipuri intermediare de DMD cu semne clinice uşoare şi DMB cu evoluţie severă (outliers).
Există și forme mai puţin severe fără afectarea musculaturii centurilor: miopatie izolată de cvadriceps, miopatii cu afectarea musculaturii inimii-cardiomiopatii dilatative X-linkate, nivel crescut de enzime musculare fără semne clinice, mioglobinurie cu crampe musculare, femei purtătoare a defectului genetic asimptomatice.
Material şi metodă
Prezentăm principalele forme de distrofinopatii, aspecte clinice și paraclinice cu exemplificări de caz şi actualizări din literatura de specialitate legate de tratament și reabilitare.
Concluzii
Distrofinopatiile sunt cele mai frecvente boli musculare genetice cu evoluţie rapid progresivă. Este foarte important să le recunoaştem şi diagnostica precoce, metodele de intervenţie cunoscute în prezent putând influenţa favorabil ritmul evolutiv și calitatea vieții pacienţilor afectați.

Distrofinopatiile sunt afecțiuni X-linkate recesive cauzate de deficitul de distrofină, proteina musculară responsabilă de boală .
Cele mai importante distrofinopatii sunt distrofia musculară progresivă Duchenne(DMD) şi distrofia musculară progresivă Becker(DMB). În literatura de specialitate sunt descrise și fenotipuri intermediare de DMD cu semne clinice uşoare şi DMB cu evoluţie severă (outliers).
Există și forme mai puţin severe fără afectarea musculaturii centurilor: miopatie izolată de cvadriceps, miopatii cu afectarea musculaturii inimii-cardiomiopatii dilatative X-linkate, nivel crescut de enzime musculare fară semne clinice, mioglobinurie cu crampe musculare, femei purtatoare a defectului genetic asimptomatice.
Heterogenitatea tabloului clinic şi a evoluției a determinat un spectru foarte larg de fenotipuri. Cel mai sever fenotip este reprezentat de DMD, DMB, distrofia musculară progresivă cu fenotip intermediar (DMP), cu afectare primară a muşchiului scheletic şi cardiomiopatia dilatativă X-linkată, cu afectare semnificativă primară a musculaturii inimii.[1]

DISTROFIA MUSCULARĂ PROGRESIVĂ DUCHENNE
Definiţie:
DMP reprezintă fenotipul sever al deficitului de distrofină.
Istoric:
Prima descriere a bolii datează din anul 1868. Neurofiziologul Guillaume Benjamin Duchenne prezintă boala ca o paralizie musculară pseudohipertrofică asociată cu depozite de ţesut conjunctiv şi adipoase. În 1886 Gowers a descris semnul care îi poartă numele şi a remarcat transmiterea bolii de către mamă. În 1891 Erb a descris modificările histologice ale bolii. În anul 1986 mai mulţi cercetători americani( Monaco A.P. şi Kunkel L.M. )au descoperit defectul genetic în DMD, iar în anul 1987 Hoffman identifică însăşi proteina deficitară, distrofina. Odată cu descoperirea distrofinei, clasificarea distrofiilor musculare progresive se bazează pe deficitul proteic cu condiţia ca acesta să poată fi determinat.
Epidemiologie:
DMD este cea mai frecventă distrofie musculară progresivă a copilului cu o incidenţă de 1/3000 nou născuţi de sex masculin[2].
Genetică:
Gena, distrofina, este una dintre cele mai lungi gene ale genomului uman şi constă din 79 exoni; transmiterea bolii este recesivă X-linkată.
Locusul genetic : banda 21 a braţului scurt, p al cromozomului X(Xp21.2).
Distrofina este o proteină structurală mare, respectiv 427kDa, care intră în compoziţia membranei musculare, dar este prezentă şi în alte ţesuturi: creier, retină, rinichi.
Mutaţii
Deleţii sau duplicaţii: majoritatea localizate la nivelul porţiunii 3, la capătul N-terminal sau în domeniul bastonaş(rod), implicând mai mulţi exoni. Se pot produce şi două mutaţii într-o genă.
Punctiforme( 73% din pacienţii care nu au deleţii sau duplicaţii)- localizate de-a lungul întregii gene, majoritatea distal de exonul 55, multe dintre ele la nivelul unor situsuri reglatoare ale matisării sau expresiei genei. Sunt de tipul: nonsens, cu deplasarea cadrului de citire, cu sens greşit(rare). Pot determina DMD sau DMB.
În DMD 65% din pacienţi au deleţii, iar în DMB 55-85% au deleţii sau duplicaţii.
O treime din cazuri apar ca mutaţii noi. 1/3 din cazurile severe provin din mutații noi (regula lui Haldane).
Corelaţii genotip-fenotip:
Deleţiile la nivel E45-47 sau E48 care afectează domeniul bastonaş, determină DMB cu fenotip moderat .
Deleţiile N-terminale determină un fenotip Beker mai sever .
Deleţiile C- terminale sau la nivelul regiunii bogate în cisteină determină DMD severă deoarece afectează legarea distrofinei la distroglican, cu pierderea consecutivă a complexului distroglican-sarcoglican .
Deleţia E1 şi a promotorului determină fenotip mai blând, cu sau fără cardiomiopatie severă.
Deleţiile treimii proximale ale domeniului bastonaş (E13-17) determină crampe şi mialgie. La examenul anatomopatologic distrofina apare normală.
Absenţa distrofinei determină un fenotip sever şi reducerea sarcoglicanilor şi a altor proteine asociate distrofinei. Distrofina este crescută în citoplasmă.
Mutaţiile la nivelul capătului C-terminal duc la tablouri clinice severe.
Heterozigoţii: femeiile sunt purtătoare asimptomatice. O situaţie particulară o prezintă gemenii monozigoţi de sex feminin cu fenotip diferit(unul simptomatic,unul normal). E posibil ca la momentul separării celor doi zigoţi, unul dintre ei să fi primit mai multe celule în care a fost inactivat cromozomul normal, ceea ce determină dezvoltarea ulterioară a unui fenotip mai sever.

Tabloul clinic:
Debut
Debutul clinic este insidios. Se situează în jurul vârstei de 3-5 ani, deşi boala există de la naştere. Se constată întârziere a achiziţiilor motorii pe etape de vârstă. Dacă au achiziţionat mersul, manifestarea de debut constă în dificultăţi de alergare. Aceşti copii sunt descrişi de părinţi mai puţin activi decât ceilalţi copii de vârsta lor, au dificultăţi la urcatul treptelor scărilor, săritul pe un picior, au mers legănat, cu tendinţă la cădere şi au dificultăţi la ridicarea din poziţia şezând. Literatura de specialitate descrie la debut şi întârzierea vorbirii. Ulterior apare mersul digitigrad prin retracţia tendonului lui Achile.

Descrierea simptomelor pe aparate şi sisteme
Afectarea musculară
Mersul este balant, cu hiperlordoză lombară şi abdomen extins anterior.

Deficitul muscular:
– Reprezintă simptomul de debut, cu distribuţie proximală şi simetrică, membrele inferioare fiind afectate înaintea membrelor superioare ;
– Primii muşchi afectaţi la membrele inferioare sunt: muşchiul ileopsoas, muşchii fesieri, urmând cei din loja tibială anterioară, marele adductor şi mai rar, muşchii gracilis şi sartorius ;
– Afectarea musculaturii paravertebrale şi lombosacrale duce la o postură caracteristică, lordotică şi cu abdomenul extins în faţă în poziţia de ortostatism ;
– Deficitul bilateral al muşchilor extensori ai genunchilor şi coapselor determină tulburări de echilibru şi dificultăţi la urcatul scărilor, ridicatul de pe scaun, sau ridicarea din poziţia aplecat ;
– Deficitul bilateral al muşchiului fesier mediu determină mersul legănat .
Semnul Gowers este patognomonic în distrofiile musculare progresive şi constă în ridicarea în ortostatism prin căţărarea pe propriul corp, cu sprijin pe genunchi. Copilul îşi fixează un picior în poziţie posterioară, se apleacă în faţă pentru sprijin pe ambele mâini, face extensia braţelor prin care îşi împinge trunchiul în sus apoi continuă mişcarea de ridicare cu balansarea corpului prin căţărare şi sprijin al mâinilor pe coapse. Semnul Gowers apare când este instalată o slăbiciune pronunţată a centurii pelvine, în special a muşchiului marele gluteal. Incidenţa maximă este în jurul vârstei de 5-6 ani şi este prezent înainte de 8 ani. [1](Fig. 1).
– Muşchii centurii scapulare şi ai membrelor superioare sunt afectaţi după cei ai centurii pelvine: partea inferioară a muşchilor pectorali, latissimus dorsi,bicepsul şi brahioradialul ;
– Deficitul muşchilor flexori ai gâtului este prezent în toate fazele bolii, deşi trece de obicei neobsevat . În poziţia de decubit dorsal , în stadii precoce, pacienţii cu DMD nu îşi pot ridica antigravitaţional, capul. Acest semn diferenţiază pacienţii cu DMD de cei cu fenotipuri moderate şi cei cu DMB, care cel puţin în fazele precoce nu au modificată forţa musculară a flexorilor gâtului ;
– Nu sunt afectaţi muşchii oculari, bulbari,extensori ai gâtului, muşchii mici ai mâinii ;
– Musculatura facialăeste afectatăînfazele avansate ale bolii;

FIG 1

Reflexele osteotendinoase(ROT):
ROT sunt prezente la debutul bolii, cu diminuare lentă până la dispariţie, pe măsură ce fibrele musculare se deteriorează. Ultimele sunt abolite ROT ahiliene şi stiloradiale. Reflexul rotulian diminuă sau dispare precoce în evoluţie.

Modificări ale volumului muscular:
Hipertrofia musculară este evidentă în special la nivelul moleţilor, cu fermitate la palpare, mai frecventă la nivelul muşchiului triceps sural. Mai poate fi prezentă la nivelul muşchilor vastul lateral şi deltoid, într-o proporţie mai mică [3].Se pote observa de la vârsta de 8 luni, şi devine evidentă clinic după vârsta de 3-4 ani. Hipertrofia musculară este de fapt o pseudohipertrofie consecutivă fibrozei musculare
(Fig. 2). Uneori se observă şi hipertrofia limbii[1].

FIG 2

Atrofiile musculare sunt evidente proximal la debut şi au tendinţă de generalizare odată cu pierderea mersului.

Semne asociate:
Contracturi musculare

• Contracturile musculare apar datorită menţinerii membrelor într-o anumită poziţie şi a lipsei de echilibru între muşchii agonişti şi antagonişti ;
• Contracturile musculare duc la retracţii musculotendinoase cu apariția de atitudini vicioase ;
• Piciorul este în varus equin, iar mersul devine digitigrad, precoce , în faza ambulatorie, prin scurtarea muşchilor gastrocnemieni ;
• Slăbiciunea centurii pelvine apare precoce, cu rotirea anterioară a şoldurilor, plasarea posterioară a umerilor pentru menţinerea centrului de greutate perpendicular pe linia umerilor , şoldurilor şi gleznelor; datorită forţei ce acţionează la nivelul muşchiului gastrocnemian se produce retracţia tendonului lui Achile ;
• Retracţii ale tensorului fasciei lata cu hiperlordoză şi în paralel contracturi ale gleznelor cu debut în jurul vârstei de 5-6 ani, apoi ale şoldurilor şi genunchilor ;
• Contracturile musculare determină postura caracteristică copilului cu DMD, cu hiperlordoză lombară cu flexia coapselor pe abdomen, flexia gambelor pe coapse, flexia genunchilor şi flexie plantară.

Între 6-10 ani, 70% din pacienţii cu DMD prezintă contracturi la nivelul tendonului Ahilian, benzilor ileotibiale şi articulaţiilor şoldului, determinând mersul pe vârfuri şi limitarea flexiei coapselor[4].
La vârsta de 8 ani apar contracturi la nivelul genunchilor, extensorilor gleznei şi coapselor şi se corelează cu deteriorarea mersului. Contracturile la nivelul umerilor apar târziu în evoluţie.

Scolioza
Apare la 80-90% dintre pacienţi după pierderea locomoţiei datorită deficitului muscular al muşchilor paraspinali; poate fi ameliorată dacă mersul şi statul în şezut este prelungit până în jurul vârstei de 17-18 ani.
Scolioza şi deficitul muşchilor respiratori duc la deteriorarea funcţiei respiratorii. Vârsta de apariţie a insuficienţei respiratorii se corelează cu gradul scoliozei [5].

Alte manifestări clinice:
Sunt datorate lipsei expresiei distrofinei în alte organe.
Afectarea cardiacă
Este foarte frecventă şi se impune a fi căutată sistematic. Datorită degenerescenţei fibrei musculare, în special în ventriculul stâng apar modificări EKG în 90% din cazuri – undele R mai ample în precordialele drepte şi unde Q profunde stângi. Ecografia cardiacă va arăta hipokinezie şi diminuarea fracției de ejecție a ventriculului stâng. Deseori singurul semn clinic este tahicardia (alură ventriculară peste 100 bătăi pe minut. Pot apărea şi tulburări de conducere.
Afectarea cardiacă este lent evolutivă, cu toleranţă clinică bună. În cazuri rare apar fenomene de insuficienţă cardiacă congestivă cu cardiomiopatie dilatativă.
Incidenţa acestei afecţiuni creşte cu vârsta. Vârsta de debut este de obicei după 15 ani. În 50% din cazuri debutul este la 18 ani.
Iniţial apar modificări EKG, apoi decompensarea clinică.
O supraveghere periodică a funcţiei cardiace permite alegerea momentului intervenţiilor chirurgicale importante (în special pentru coloană), afectarea cardiacă gravă fiind o contraindicaţie absolută.
În cazurile în care se realizează intervenţie chirurgicală, se impune supraveghere clinică, EKG şi echografică pre şi post operator.

Afectarea sistemului nervos central

Retard mintal. În literatura de specialitate se precizează asocierea unui retard mintal uşor cu QI sub 70 şi tulburări de vorbire. Retardul mintal este corelat cu deleţia în exonii 44-45 ai genei, în timp ce QI mai bun este legat de deleţia exonilor 8-44[6]. Mai mulţi autori au consemnat faptul că pacienţii cu DMD pot avea şi inteligenţă crescută dar cu dificultăţi în memorarea recentă[7]. Funcţiile corticale superioare nonverbale sunt mult mai afectate decât funcţia verbală [6].

EEG-ul nu e specific. Studierea anatomopatologică la pacienţii decedaţi a descris pahigirie, reacţia neuronală corticală anormală şi greutate scăzută
a creierului.

Tulburări comportamentale şi emoţionale:
Apar în evoluția bolii.
Depresia reactivă asociată cu intelect de limită a fost diagnosticată în câteva cazuri [8].
Toleranţa scăzută la frustrare, imaturitatea emoţională se adaugă la dependenţa progresivă patologică de părinţi, întreţinută de hiperprotecţia parentală. Evoluţia inevitabilă este de izolare socială. Intervenţia precoce psihoterapeutică, cu consiliere familială, menținerea activităţilor sociale curente posibile, contribuie la ameliorarea tensiunii psihice şi acceptarea mai uşoară a bolii.

Afectarea respiratorie
Este consecinţa afectării musculaturii intercostale şi a diafragmului.
Afectarea flexorilor gâtului, sternocleidomastoidienilor şi paraspinalilor determină cifoscolioză severă care agravează deficitul respirator. Pe măsură ce boala evoluează se instalează retenţia de CO2 şi anoxemia, chiar în absenţa unei infecţii. Retenţia nocturnă de CO2 se manifestă prin cefalee la trezire.
Afectarea respiratorie şi cardiacă sunt responsabile în evoluţie, de deces.
Afectarea musculaturii netede
Afectarea musculaturii digestive, cu tulburări de peristaltică, dilataţie gastrică, volvulus, crampe, malabsorţie şi megacolon sunt posibile în evoluţie[9].
Afectarea vizuală
Hemeralopia constă în tulburări ale adaptării la întuneric cu alterarea răspunsurilor la stimuli luminoşi intermitenți. Studiile de biologie moleculară au relevat prezenţa proteinei Dp260 care este un izomer al distrofinei la nivel retinian[10].
Modificări osoase
Sunt reprezentate de osteoporoză şi se evidenţiază în cazurile cu debut precoce. S-a constatat că este mai severă la membrele inferioare, ceea ce duce la fracturi frecvente.

Examene paraclinice:
Enzime musculare
Creatinkinaza(CK) s-a dovedit cea mai eficientă pentru diagnostic. Ea este localizată în mod normal în muşchii striaţi, netezi, tiroidă şi creier.
În 1987 s-a demonstrat că CK este compusă din doi dimeri şi se prezintă sub trei tipuri: muscular, cerebral şi intermediar care pot fi diferenţiate prin tehnici imunologice calitative[11].
În DMD cele trei tipuri sunt crescute în ansamblu.
CK seric în DMD atinge valori foarte crescute: peste 5000UI de la naştere chiar în absenţa semnelor clinice, atingând un maxim spre vârsta de 3 ani, cu valori mai scăzute tardiv, sub 1000UI, datorită reducerii masei musculre.
S-a demonstrat creşterea şi a altor enzime sanguine în DMD: aldolaza serică, lacticdehidrogenaza serică(LDH), transaminaza glutamic-oxalacetică (GOT), transaminaza glutamic-piruvică (GPT), fosfoglucoz-izomeraza( Pgi), fosfoglucomutaza(PGm). Creşterea enzimelor hepatice GOT şi GPT, fiind prezente în muşchi, sunt crescute şi în DMD şi în DMB. Astfel, o creştere neexplicată a lor duce la suspiciunea de DMP, chiar şi la femei purtătoare asimptomatice dar şi în alte forme de distrofii musculare.
Alte anomalii serice şi urinare:
Mioglobinemia este frecventă la pacienţii cu DMD. Valorile cele mai mari s-au constatat la pacienţii cu valori serice foarte mari ale CK şi la cei care realizează activitate fizică intensă. La pacienţii care nu şi-au pierdut mersul, valorile se corelează cu gradul de activitate fizică.
Examene electrofiziologice:
Electromiografia (EMG) evidenţiază traseu miogen cu potenţiale cu durată scurtă: 3-7 msec, de amplitudine mică: 0.4-1,8 Mv, cele polifazice cu recrutare precoce, în special la nivelul muşchilor cu deficit muscular.
Se mai poate decela activitate de inserţie crescută cu potenţiale de fibrilaţie şi descărcări repetitive, datorate probabil necrozei segmentare care separă fibrele musculare de fibrele nervoase sau fibrelor care se regenerează[12].
Pe măsură ce boala progresează amplitudinea potenţialului de acţiune scade, diminuează activitatea inserţională, potenţialele de unitate motorie devin foarte mici, cu recrutare scăzută, iar potenţialele de fibrilaţie scad treptat.
Spre fazele finale ale bolii, unele regiuni musculare devin electric silenţioase.
Vitezele de conducere nervoasă (VCN) senzitivă şi motorie sunt normale.

Examene imagistice:
Tomografia computerizată musculară (CT-musculară) este utilizată pentru evidenţierea modificărilor intramusculare şi permite studierea maselor musculare profunde.
Se descriu zone difuze de atenuare a semnalului muscular.
CT-ul muscular de rutină constă în cinci secţiuni axiale efectuate la nivelul gâtului, trunchiului, pelvisului, coapselor şi moleţilor.
Imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM musculară) a fost limitată în special la evaluarea adulţilor, la copii impedimentul constând în timpul prelungit de examinare, aproximativ 90 de minute. Dezavantajul metodei constă şi în costul ridicat al investigaţiei.

EKG
În 90% din cazuri apar modificări ale undei R care este mai amplă în precordialele drepte şi unde Q profunde stângi, şi la pacienţii asimptomatici.

Teste funcţionale pulmonare:
Spirometria de rutină, pneumograma, oximetria, capnografia, gazele sanguine capilare permit decelarea precoce a deteriorării funcţiei respiratorii şi iniţierea oportună a ventilaţiei mecanice asistate(VMA).

Biopsia musculară:
Puncţia biopsie musculară evidenţiază degenerarea musculară primitivă la care se asociază degenerare şi pierdere consecutivă de fibre cu dimensiuni variabile de la atrofie la hipertrofie anormală, proliferare de ţesut conjunctiv din endomisium şi perimisium, înlocuirea fibrelor cu ţesut conjunctiv şi adipos, creşterea organitelor celulare cu internalizări ocazionale ale nucleilor sarcolemei şi răspuns celular variabil.
Diferenţierea tipului de fibre este afectată. Originea adipocitelor este incertă.
Nervii şi vasele intramusculare se menţin cu structură normală în evoluţie.
În perimisium, endomisium şi spaţiile perivasculare se observă infiltrat cu celule inflamatorii reprezentate în special de celule T citotoxice şi macrofage.
Microscopia electronică nu se realizează de rutină, considerându-se utile şi specifice tehnicile de imunohistochimie şi analiza Western-Blot[1].
Studiul distrofinei poate fi calitativ, prin imunohistochimie, pe cupe de muşchi congelat şi cantitativ, prin Western- Blot.

Teste imunohistochimice:
La pacienţii cu DMD folosind anticorpi antidistrofină, sarcolema nu se colorează sau se colorează foarte puțin.
Proporția imunoreactivităţii distrofinei detectabile depinde atât de cantitatea de distrofină prezentă în sarcolemă cât şi de titrul de anticorpi antidistrofină folosiţi în analiza imunocitochimică.
În 80% din pacienţii cu DMD exprimarea distrofinei este întâlnită în mai puţin de 1% din fibre.
Tehnicile de imunocolorare sunt utile şi pentru identificarea cazurilor sporadice de femei purtătoare simptomatice sau asimptomatice care au nivelurile crescute de CK în familiile care nu au băieţi bolnavi sau în familiile în care analizele genetice nu detectează deleţie sau duplicaţie.
La pacienţii cu alte boli musculare membrana plasmatică se colorează omogen [1].

Analiza Western Blot:

Analiza Western Blot poate fi folosită pentru dozarea cantitativă şi aprecierea mărimii (greutăţii moleculare) distrofinei reziduale. În DMD există o scădere semnificativă a cantităţii de distrofină sau absenţa acesteia[13].

Teste genetice:
Aproximativ 65% din băieţii cu DMD au deleţii sau duplicaţii ce implică unul sau mai mulţi exoni din gena DMD şi se identifică folosind reacţia de polimerizare în lanţ (PCR).
Alte mutaţii, incluzând deleţii mici sau inserţii sunt implicate la restul pacienţilor cu DMD. Aceștia pot fi identificați prin tehnici de secvenţiere în laboratoare speciale[14].

Diagnostic pozitiv:
Se bazează pe tabloul clinic.
Este confirmat de nivelurile foarte ridicate ale CK sanguine, EMG şi biopsie musculară.
Diagnosticul de certitudine se bazează pe absenţa sau reducerea marcată a distrofinei la biopsie musculară prin teste imunohistochimice, sau pe teste genetice care pun în evidenţă mutaţii specifice.
Pentru a evita întârzierea diagnosticului de distrofie musculară Duchenne, se recomandă[15] dozarea CK la următorii pacienţi:

Toţi băieţii care:

• nu au abilitatea de a urca patru trepte succesive la vârsta de 18 luni ;
• nu au un vocabular de cel puţin 10 cuvinte la 2 ani ;
• au întârziere inexplicabilă a achiziţiilor în dezvoltarea globală;
• au retard neuromotor de la 4-6 luni la 2 ani ;
• au un mers stângaci, sub vârsta de 4 ani ;
• nu pot să sară pe ambele picioare sau să fugă la 4 ani ;
• au dureri la nivelul șoldurilor sau membrelor inferioare sub 4 ani .

Diagnosticul prenatal:
Studiile de geneticămolecularăsunt posibile dupăvârsta de 7-10 săptămâni de gestaţie. Testul de deleţie ADN se poate efectua din vilozităţile corioniceîncădin primul trimestru de sarcină, când se evidenţiazădeleţii cromozomiale [10].

Screeningul neonatal:
Se poate realiza prin dozarea CK seric la nou născuţi, valorile acesteia fiind foarte crescute în sânge în a 15-a zi de viaţă la pacienţii de sex masculin cu DMD.
Diagnosticul de purtătorpoate fi făcut de la vârste mici evidenţiind anomalii din gena distrofinei sau anomalii cromozomiale, înspecial translocaţie autozomalăX. Purtătorii sunt deobicei fărăsimptome dar pot avea valori moderat crescute de CK, uşoarăhipertrofie a moleţilor, mialgii, sau simptome cardiace.

Diagnostic diferenţial:
După afectarea topografică:
Afecţiuni cronice ale motoneuronului spinal
Atrofia muscularăspinalătipurile IIşi III:

• au tablou clinic asemănător;
• enzimele musculare au valori normale ;
• EMG are aspect de tip neurogen şi cu potenţiale de fibrilaţie.

Afecţiuni ale nervilor periferici:

Polineuropatii

• deficitul muscular este predominant distal ;
• ROT sunt absente precoce ;
• atrofiile sunt predominent distale ;
• se asociază tulburări de sensibilitate ;
• enzimele musculare sunt normale ;
• EMG are traseu neurogen ;
• VCN pot fi scăzute sau normale în funcţie de patologia demielinizantă sau axonală.

Afecţiuni ale joncţiunii neuromusculare :
Sindroame miastenice congenitale

Miastenia Gravis

• debut tardiv ;
• deficit motor extraocular şi bulbar, la nivelul rădăcinii membrelor cu variabilitate diurnă şi accentuat de efort ;
• ROT sunt normale ;
• nu sunt prezente atrofii musculare ;
• enzimele musculare sunt normale ;
• EMG este normal; cu stimulare repetitivă se constată decrement peste 10%.

Afecţiuni musculare:
Miopatii congenitale :

• debut neonatal sau în prima copilărie;
• hipotonie şi deficit motor proximal ;
• sunt afectaţi muşchii respiratori cu aplatizarea anteroposterioară a toracelui ;
• atrofii difuze, simetrice predominent axial şi la rădăcinile membrelor ;
• trăsături dismorfice secundare ;
• CK normale ;
• biopsia musculară permite diagnosticul: predominanţa fibrelor de tip 1 cu hipotrofia lor.

Distrofii musculare congenitale:

• debut precoce, din primul an de viaţă;
• hipotonie şi deficit muscular proximal ;
• creşterea moderată a CK ;
• la biopsia musculară, distrofina este prezentă.

Dermatomiozita:

• este însoţită de rash ;
• debutul este acut sau sub acut ;
• distrofina prezentă.

Alte distrofii musculare:

• distrofii musculare forma centurilor:
• distrofina prezentă;
• alte deficite proteice la testele imunohistochimice.

Distrofia musculară Emery – Draifuss:

• lipseşte pseudohipertrofia gambelor ;
• CK uşor crescute ;
• sunt interesaţi muşchii biceps şi triceps ;
• contracturile sunt precoce la cot şi genunchi ;
• testele genetice evidenţiază anomalii pentru genele ce codifică emerina şi lamina.

Distrofia facio-scapulo-humerală:

• este autozomal dominantă;
• are debut mai tardiv ;
• afectează iniţial şi predominant musculatura facială, apoi centura scapulară, şi muşchii lojei anterioare ai gambei ;
• afectarea centurii pelvine se produce tardiv ;
• nu este afectat muşchiul cardiac ;
• CK sunt normale sau uşor crescute ;
• distrofina este prezentă.

Distrofia muscularăBecker:

• cu fenotip asemănător ;
• debutul este mai tardiv ;
• evoluţia bolii este mai lentă;
• speranţa de viaţă este mai mare ;
• studiul cantitativ al al distrofinei arată valori peste 20% şi reprezintă element de certitudine diagnostică.

În tabelul I sunt prezentate principalele forme de distrofie musculară cu aspectele genetice specifice de diferențiere:

Tabel I. Diagnostic diferențial genetic

DISTROFIA MUSCULARĂ BECKER :
Definiţie:
Distrofia musculară Becker(DMB) este o distrofie musculară asemănătoare distrofiei musculare Duchenne, cu manifestări clinice mai uşoare.
Istoric:
Boala a fost prezentată în 1955 de Becker şi Kiener ca boală distinctă de DMD prin gradul diferit al manifestărilor clinice.
Epidemiologie:
Se consideră că este de 3 ori mai rară de cât DMD. Se raportează o incidenţă de 3-6 la un milion de nou născuţi [16].
Genetica:
Se transmite recesiv X-linkat pe banda 21 a braţului scurt p(XP21). Bolile Becker şi Duchenne sunt alelice, după cum este demonstrat de afectarea genei pentru distrofină. Distrofina este însă diferită calitativ (cu greutate moleculară mai mică) şi cantitativ. Studiile ADN în boala Becker au evidenţiat deleţia unor exoni diferiţi de cei din DMD, situaţi spre sfârşitul genei pentru distrofină.
Tabloul clinic:
Boala debutează după vârsta de 7 ani (între 5-15 ani), uneori în decada 3 sau 4 de viaţă.
La 10 ani aproximativ 50% sunt simptomatici, iar la 20 de ani 90% au semne clinice de boală.
Afectarea musculară:
Clinic se constată deficit muscular predominant proximal, membrele inferioare fiind mai afectate decât cele superioare.
Sunt afectaţi predominent muşchii centurii pelvine şi ai coapsei.
Evoluţia este lent progresivă.
Deficitul centurii scapulare se dezvoltă mai târziu.
Muşchii faciali şi flexori ai gâtului nu sunt afectaţi.
Severitatea şi vârsta de debut sunt corelate cu valorile distrofinei musculare.
Pseudohipertrofia moleţilor apare precoce la majoritatea pacienţilor.
Simptomul de debut poate fi durerea la nivelul gambelor.
Reflexele osteotendinoase sunt păstrate, iar contracturile sunt mai puţin frecvente.
Afectarea SNC:
Intelectul este normal. Sunt raportate şi cazuri cu QI scăzut. Acestea sunt asociate cu deleţia exonilor 48 şi 49 ai genei de distrofină sau a unităţii de transcripţie Dp140.
Afectarea cardiacă:
Afectarea cardiacă este mult mai rară şi mai puţin severă.
S-au descris şi cazuri rare cu afectare cardiacă cu debut precoce, anterior deficitului motor[17].
Afectarea musculaturii netede:
Nu este afectată musculatura netedă.
Afectare hormonală:
Pacienţii adulţi prezintă hipofertilitate sau sterilitate prin atrofie testiculară.
Paraclinic:
CK are valori ridicate între 5000-20000UI/l asemănătoar celor din DMD. Valorile scad cu vârsta şi gradul de mobilizare.
EMG-ul arată traseu miogen.
Biopsia musculară relevă degenerare miogenă primitivă cu grad de severitate mai scăzut decât în DMD, cu bazofilie, inflamaţie şi fibroză.
Testele imunohistochimice relevă o colorare parţială a sarcolemei.
Analiza Western Blot relevă o scădere a cantităţii de distrofină, cu greutate moleculară normală sau scăzută în 80% din cazuri –în mutaţii de tip deleţii, cu greutate moleculară crescută (în duplicaţii) în aproximativ 5% şi cu greutate moleculară normală dar redusă cantitativ în aproximativ 15% din pacienţii cu DMD[18].

Tratamentul:
Este comun în DMD şi DMB.
Nu există un tratament curativ eficient ci doar suportiv medicamentos şi tratamentul complicaţiilor.
Măsuri profilactice:
® evitarea creşterii în greutate şi a eforturilor
fizice supramaximale;
® intervenții corectoare precoce pentru evitarea deformărilor la nivelul membrelor şi coloanei vertebrale şi ortezare precoce ;
® mobilizare precoce după intervenţii ortopedice corectoare ;
® utilizarea ventilaţiei mecanice asistate de la primele semne de insuficienţă respiratorie, iniţial nocturine, iar în fazele tardive ale bolii şi diurne ;
® evitarea anesteziei generale cu halotan şi succinilcolină pentru a evita apariţia hipertermiei maligne şi a cardiomiopatiei dilatative.

Tratamentul medicamentos:
Tratament cortizonic
Corticoterapia prelungeşte mersul cu aproximativ 2-3 ani, ameliorează forţa şi funcţia musculară.
Glucocorticoizii sunt singurele medicamente care şi-au dovedit eficacitatea, având un efect stabilizator asupra membranelor şi posibil un efect antiinflamator. Sunt utilizate de peste 30 de ani ca tratament paleativ.
Au fost utilizate diverse scheme:
® la început prednison 1,5-5 mg/kgc/zi din 2 în 2 zile; s-au înregistrat efecte secundare importante: creştere în greutate, hipertensiune arterială, hiperactivitate, cataractă, osteoporoză.
® administrarea zilnică de prednison în doze de 0,75 mg/kcorp/zi a dus la creşterea forţei musculare după 3 luni de tratament şi încetinirea până la stoparea deteriorării după 18 luni de administrare. S-a constatat că apar efecte adverse şi schema este puţin eficientă[19,20].
® cea mai avantajoasă schemă din punct de vedere al efectelor adverse, constă în administrarea de 0,75 mg/kg/zi prednison într-o priză unică, dimineaţa, timp de 10 zile lunar, cu pauză de 20 de zile, timp îndelungat .
Efectele terapeutice constau în prelungirea mersului uneori cu 5 ani, creşterea forţei musculare, reducerea căderilor. Efectul este cu atât mai benefic cu cât este administrat mai precoce la pacientul care nu a pierdut mersul, la vârsta de 3-5 ani. Acest protocol se utilizează cu regularitate din anul 2000 în Centrul de Boli Neuromusculare Dubowitz, Spitalul Hammersmith din Londra .
Prednisonul în schema prezentată, duce la îmbunătăţirea forţei musculare în 10 zile şi atinge un maxim de eficacitate în 3 luni[21 ].
În prezent tratamentul optim este de 0,75 mg/kgc/zi timp de 10 zile pe lună, în doză maximă pe zi de 40 mg., la pacienţii cu DMP cu vârste între 5 şi 15 ani[1 ].
La pacienţii imobilizaţi în scaun cu rotile, tratamentul cu prednison în aceeaşi doză s-a demonstrat că prelungeşte funcţia şi forţa musculară la nivelul membrelor superioare şi menţine capacitatea vitală[22].
Pentru monitorizarea tratamentului cu prednison pacienţii trebuie evaluați la intervale de 3-6 luni. Se controlează TA, înălţime, greutate, capacitate vitală, şi se evaluează clinic. Evaluarea clinică va include şi timpul necesar realizării diferitelor teste: timpul necesar efectuării a 40 de paşi, să urce 5 trepte, să se ridice de la podea în picioare. Aceste evaluări se fac atât la şolduri şi picioare cât și la braţe şi umeri (a se vedea
tabel 2. Scala de evaluare funcţională a pacienţilor cu DMD)[23].
Pentru monitorizarea tratamentului cu prednison se mai efectuează teste de laborator de rutină: sumar de urină la 3 luni, hemograma, concentraţia serică a electroliţilor, teste hepatice şi renale la 6 luni.Testarea enzimelor musculare nu are importanţă deoarece valorile sunt fluctuante, în funcţie de activitatea fizică şi sunt influenţate de tratamentul cu prednison.
Prednisonul este în general bine absorbit şi metabolizat la nivelul ficatului în prednisolon.
Aproximativ 80% din prednisolon este legat de proteina plasmatică.
Prednisolonul liber (20%) este fracțiunea activă care exercită efecte metabolice celulare.

Tabel II. Scala de evaluare funcţională a pacienților cu DMD (După Moxlev RTIII, 2003).[23]

Reacţiile adverse ale corticoterapiei cu
prednison şi deflazocort:
Cele mai frecvente reacții adverse sunt: creşterea în greutate, facies cushingoid, tulburări de dispoziţie, insomnie, eritem facial .
Reacţiile adverse grave – fracturi vertebrale, diabet zaharat, hipertensiune arterială şi hemoragii gastrointestinale sunt rare dacă se respectă protocolul prezentat. Se recomandă a se asocia produse de calciu şi D3-1 cps/zi pentru prevenirea osteoporozei şi menţinerea masei osoase. Dozele sunt ajustate în funcţie de greutatea corporală. Dacă apar reacţii adverse severe dozele se scad cu 25%. Se recomandă întreruperea tratamentului dacă după 6 luni nu se constată nicio ameliorare sau stabilizare a performanţelor motorii sau dacă efectele secundare sunt intolerabile. Nu se recomandă întreruperea bruscă a tratamentului.
Reacţiile adverse sunt mai reduse la doze mai mici de 0,75 mg/kgc/zi.
Doze de 0,3-0,5 mg/kgc/zi produc un răspuns benefic dar nu atât de important.
Deflazocortul care este un derivat sintetic al prednisolonului pare să producă efecte similare corticoterapiei. Dozele sunt de 0,9-1,2 mg/kgc/zi, cu reacţii adverse mai puţine, cu excepţia cataractei care este mai frecventă. Deflazocortul este folosit în Europa. Nu se foloseşte în SUA.
Tratamentul hormonal nu şi-a dovedit eficacitatea
Tratamentul cu suplimente nutritive
I ® Creatina – se consideră că îmbunătăţeşte performanţele musculare. Studiile au implicat un număr redus de pacienţi şi de aceea nu are valoare statistică pentru a susţine eficacitatea acesteia.
II ® Coenzima Q10 – studii recente au arătat o îmbunătăţire a activităţii fizice la pacienţii cu DMP.
Alte tratamente
Ciclosporina poate fi utilă în doze de 5-10 mg/kg/zi[24].

Tratamente în curs de cercetare:

1. Transferul de mioblaşti
La şoareci Mdx nu are efectele aşteptate[25]. Principiul constă în implantarea de mioblaşti – celule stem – de la indivizi neafectaţi în muşchii atrofiaţi ai pacienţilor care ar fi urmată de presupusa refacere a masei musculare cu miocite normale structural post mitotic. Studiile iniţiale pe subiecţi umani au arătat efecte clinice pozitive si reacţii adverse uşoare[26]. Studii ulterioare efectuate pe subiecţi umani în perioada 1993-2000 au fost soldate cu eşec datorită faptului că sistemul imun al gazdei a eliminat mioblaştii de la donator care au supravieţuit procedurii de transplant[27].
Deşi numărul mioblaştilor donori rămaşi în gazdă a fost mai mare decât cel estimat, aproximativ 50% nu au fuzionat în miofibrile la nivelul gazdei şi din aceia care au fuzionat, numai 50% au produs distrofină. În DMD este afectată întreaga masă musculară, reprezentând 40% din greutatea corpului, implantul izolat dar repetat se dovedeşte insuficient. Metoda necesită injecţii intramusculare multiple, la anumiţi muşchi accesul fiind limitat, ceea ce face această metodă greu accesibilă.
2. Terapia genică
Este în stadiul de cercetare în clinicile din Paris din anul 2000, în paralel cu alte centre. Metoda constă în corectarea genei pentru distrofină prin acţiune la nivel de ADN uman. Terapia genică utilizează două tehnici : ex vivo şi in vivo.
Tehnica ex vivo este mai sigură, se produce în doi timpi şi constă în recoltarea miocitelor anormale, prelucrarea externă a ADN-ului lor şi reimplantare ulterioară.
Tehnica in vivo necesită un vector care să introducă în organism gena corectoare.
Vectorul utilizat poate fi virus cu ADN-ul purificat, nepatogen care să elibereze în miocite gene corectoare sau un vector nonvirus: ADN plasmidic, lipozomi.
Viruşii utilizaţi în terapia genică sunt din clasa retrovirusuri, lentivirusuri, adenovirusuri.
S-a demonstrat că utrofina, omolog autozomal al distrofinei poate substitui funcţional distrofina, astfel că accentuarea expresiei genice poate preveni apariţia fenotipului Duchenne la şoarecii mutanţi[28].
Activarea ei poate rezolva problemele terapiei genice convenţionale în cazul distrofinei.
3. Tratamentul de inducere a codonulu- stopmutaţie
Prin administrarea de aminoglicozide pe modele animale, s-a evidenţiat încetinirea procesului distrofic la şoarecii afectaţi de acest tip de boală[29].
În mai 2002, mai mulţi autori[30], au publicat rezultatele preliminarii ale studiului eficienţei tratamentului cu Gentamicină pe patru subiecţi umani cu DMD cu mers posibil sau imobilizaţi în fotoliu rulant de cel mult 4 luni, cu mutaţii punctiforme ale genei pentru distrofină.
Gentamicina a fost administrată iv, 7,5 mg/kgc în două cure de câte 6 zile la interval de 7 săptămâni respectând protocolul supervizat de Universitatea din Napoli, cu recoltarea de biopsie musculară după terminarea celei de-a doua cure, monitorizarea enzimelor musculare. Rezultatele au fost favorabile pentru formele cu mutaţii punctiforme.
În ultimii ani cercetătorii au încercat să răspundă la întrebarea: este capabilă terapia genică să „vindece“ sau să prevină slăbiciunea musculară? Există studii clinice în desfășurare care implică terapia genică bazată pe o tehnică numită “exon skipping”. Primele rezultate sunt promițătoare, deși cercetările sunt de abia la început. Medicamentul care realizează acest lucru se preconizează că va fi disponibil pe piață. La sfârșitul lunii iulie 2014 compania farmaceutică Sarepta Therapeutics a anunțat rezultatele obținute în urma studiului efectuat pe 12 cazuri de distrofie musculară Duchenne, folosindu-se produsul Eteplirsen (bazat pe mecanismul exon skipping). Rezultatele obținute au fost promițătoare.
Pentru tratamentul distrofiei musculare Duchenne există și posibilitatea unei terapii celulare, folosind celule care să producă distrofină normală.
Este disponibilă ca formă farmaceutică o variantă de proteină foarte similară cu distrofina. Această alternativă sintetică poartă numele de utrofină.
Aproximativ 13% dintre pacienții cu distrofie musculară au mutații non sens la nivelul genei care codifică pentru distrofină, acest lucru ducând la sinteza unei proteine trunchiate (incomplete), nefuncționale.
Translarna (Ataluren) este primul tratament aprobat ce se adresează etiologiei de fond a DMD cu mutație nonsens, la pacienții cu vârstă de 5 ani și peste, care nu au pierdut mersul autonom. A fost autorizat de punere pe piață în 31 iulie 2014, și este disponibil și în România [31, 32, 33, 34, 38, 39].
A fost descoperită și o moleculă (numita RTC13) care acționează la nivelul ARNm al genei distrofinei mutante, permițând sinteza unei proteine integrale și funcționale.

Tratamentul complicaţiilor
Tratamentul insuficienţei cardiace
Insuficiența cardiacă se tratează cu digoxin şi substanțe diuretice la pacienţi cu decompensare
cardiacă precoce.
Tratamentul tulburărilor respiratorii
Tulburările respiratorii necesită ventilaţie mecanică asistată(VMA).
Ventilaţia mecanică asistată s-a dovedit a fi singura metodă terapeutică cu ajutorul căreia poate fi prelungită durata medie de viaţă a pacienţilor cu boli neuromusculare ereditare[35].
În caz de insuficienţă ventilatorie sindromul restrictiv poate rămâne mult timp compensat. În această fază simptomatologia clinică este absentă, iar capacitatea vitală (CV) are valori normale.
În fazele iniţiale ale bolii presiunile arteriale ale gazelor sanguine (O2, CO2) au valori normale atât în veghe cât şi în somnul REM şi non-REM.
În evoluţie hipercapnia şi hipoxemia sunt prezente în ambele faze ale somnului. Clinic apar tulburări de somn, cu treziri frecvente datorită tulburărilor de respiraţie, cu senzaţia de sufocare. În stadiile avansate de boală insuficienţa respiratorie este evidentă clinic atât în cursul somnului cât şi în veghe: dispnee, cianoză, somnolenţă diurnă. VMA menţine la valori normale concentraţia gazelor sanguine şi pune în repaus muşchii respiratori care au deficit muscular. Asistenţa ventilatorie nocturnă ameliorează activitatea respiratorie diurnă şi reduce rata anuală de scădere a capacităţii vitale. Deoarece ventilaţia mecanică continuă poate determina atrofii de nefolosire, se consideră că metoda de elecţie pentru a preveni instalarea precoce a insuficienţei respiratorii este VMA, cu presiune pozitivă intermitentă. Tratamentul insuficienţei respiratorii prin VMA este introdus din anul 1990[35]. VMA este indicată în caz de hipercapnie nocturnă (PaCO2 SUB 60 mmHg), determinată de hiperventilaţie şi la valori de CA sub 100 ml.
În scop preventiv este indicată în faza compensată de insuficienţă ventilatorie, când presiunea arterială a gazelor respiratorii este normală, iar curba capacităţii vitale este descendentă ( scădere anuală de 200 ml).
Reabilitarea respiratorie precoce se realiziază prin ventilaţie mecanică asistată intermitentă pe cale nazală, care încetineşte sindromul respirator restrictiv.
Reabilitarea respiratorie tardivă constă în aplicarea VMA în caz de insuficienţă respiratorie cu scăderea gazelor sanguine.

Tratamentul de reabilitare specifică
Se impune precoce.
Exerciţiile fizice active pot încetini evoluţia bolii[10 ].
Se vor evita eforturile fizice mari care conduc la oboseală musculară şi evoluţie mai rapidă a bolii .
Plimbările regulate zilnic, câte 2 ore pe zi vor fi încurajate pentru menţinerea forţei musculare şi întârzierea retracţiilor[36 ].
Intervenţiile chirurgicale
Pentru eliberarea contracturilor se impun intervenții chirurgicale (tenotomii) pentru prelungirea mersului, iar mobilizarea precoce după intervenţie este prioritară.
Regimul de viaţă
Se recomandă prevenirea şi tratarea precoce a intercurenţelor respiratorii, climat constant de confort termic şi umiditate, evitarea aglomeraţiei pentru a reduce expunerea la infecţii .
În cazul infecţiilor de căi respiratorii se încurajează tusea şi respiraţia profundă şi evitarea antitusivelor şi a sedativelor, consumul mare de lichide pentru asigurarea unei bune expectoraţii .
Se impune prevenirea obezităţii .
Imunizările trebuie actualizate anual.
Consilierea familială este absolut necesară pentru a contribui la menţinerea integrităţii emoţionale a familiei şi a încuraja copilul să respecte programul de reabilitare şi regimul special de viaţă impus de demersul progresiv al bolii.

Evoluţie şi prognostic
Tulburările de mers progresează spre imobilizare la pat după vârsta de 6 ani .
Durata bolii este variabilă, iar în cazurile cu evoluţie lentă, mersul poate fi păstrat pâna la 12-13 ani .
Imposibilitatea mersului se instalează după vârsta de 9-13 ani sau mai târziu dacă s-a efectuat tratamentul steroid .
Între 6 şi 11 ani se constată scăderea forţei musculare cu deteriorarea funcţiilor: urcatul scărilor, ridicarea din decubit în ortostatism, urcatul scărilor cu ajutorul mâinilor şi mersul pe distanţă scurtă.
Tulburările respiratorii sunt restrictive cu reducerea volumului pulmonar prin afectarea muşchilor intercostali şi a diafragmului .
Este necesară evaluarea periodică a funcţiei respiratorii de 1-4 ori pe an după caz .
În evoluţie apare cifoscolioză severă datorită afectării muşchilor cefei, sternocleidomastoidieni şi a musculaturii paravertebrale care agravează afectarea respiratorie. Cifoscolioza apare în general după vârsta de 10 ani, este evolutivă și ireversibilă.
Complicaţiile pulmonare care pot să apară sunt pneumonia şi atelectazia. Acestea necesită tratament prin spitalizare de urgenţă, cu VMA cu presiune pozitivă intermitentă, traheostomie la nevoie .
Tulburările de somn sunt datorate hipoxiei şi constau în insomnie de adormire, coşmaruri, pavor nocturn, automatism ambulator nocturn –
necesită VMA, inițial nocturn , în evoluție și diurn .
Decesul survine între 15 şi 25 ani, prin insuficienţă respiratorie asociată cu infecţii respiratorii la pacienţii subponderali sau cardiomiopatie la pacienţii obezi .
Speranţa de viaţăpoate fi crescutăcu VMA, şi respectarea unui regim de viaţăadaptat nevoilor impuse de progresiunea bolii.

Tabel III. Stadiile evolutive în DMD[37]

ste cea mai eficientă intervenție la familiile purtătoare, datorită mecanismului X-linkat , și depistarea statusului de mamă purtătoare .
În familiile cu bolnavi cu DMD și DMB, mama purtătoare are 50% probabilitatea de a transmite mutația la fiecare sarcină.
Băiatul care moștenește mutația va fi afectat, iar mama va fi purtătoare.

Diagnostic diferențial între DMD și DMB:
În majoritatea cazurilor, DMB se distinge de DMD prin vârsta de debut, severitate și evoluție. Dacă în DMD debutul este în jurul vârste de 3 ani, în DMB debutul se situează între vârsta de 5-10 ani, imobilizarea în scaunul cu rotile apare după 13 ani, iar nivelul distrofinei este peste 20%, față de DMD în care are valori scăzute sau absente.
Există și un grup de pacienți cu fenotip intermediar (Outliers), cu DMD moderat și DMB sever.
Aceștia – păstrează mersul peste vârsta de 12 ani, sunt imobilizați în scaunul cu rotile înainte de 16 ani, nu sunt afectați mușchii flexori ai gâtului.
În tabelul IV sunt prezentate date genetice, clinice și anatomopatologice în distrofinopatii importante pentru diferențierea fenotipurilor prezentate[1].

Prezentare de caz
Pacient în vârstă de 12 ani, internat pentru: tulburări de mers, cu căderi frecvente și dificultate la urcatul scărilor, mialgii la eforturi fizice minore. Debut în jurul vârstei de 5 ani.
Din anamneză reținem că dezvoltarea motorie pe etape de vârstă a fost ușor întârziată: a ținut capul la 5 luni,a stat în șezut fără sprijin la 8 luni, a mers independent la 1an și 6 luni. Antecedentele heredocolaterale și personale nu au fost semnificative.
Examenul neurologic relevă tulburări de mers:
mers cu bază largă de susținere, legănat, cu
hiperlordoză. Urcă scările doar cu sprijin de bară și susținut de un aparținător, semn Gowers: se ridică cu dificultate din poziția șezând, cățărându-se pe propriul corp, cu ajutor, forța segmentară este diminuată proximal, cu atrofii accentuate de centuri și pseudohipertrofii, retracții tendinoase, deformări articulare, cifoscolioză, picior scobit talus var.
Examene paraclinice biochimice:
Hemograma, glicemie, calcemie, valori normale, transaminazele valori crescute, enzimele musculare CPK și LDH mult crescute( de 10 ori peste valoarea normală), CPK la mamă ușor crescută.

Tabel IV. Date genetice, clinice și anatomopatologice
în distrofinopatii
(După Darras BT, Menache CC, Kunkel LM, 2003)[1].

EMG: evidențiază leziune miogenă.
Echografie cardiacă normală, EKG normal.
Aspectul clinic și paraclinic ne orintează spre DMB, având în vedere vârsta și evoluția, cu păstrarea mersului la 12 ani.
Analiza genetică însă decelează deleție specifică pentru DMD.
Am ales acest caz spre prezentare deoarece aspectul clinic evolutiv lent ne orienta spre DMB, dar analiza genetică a arătat că ne aflăm în fața unui caz de DMD, sau ar putea fi un fenotip intermediar, analiza imuno-histochimică fiind importantă pentru evidențierea sau nu a distrofinei și proporția acesteia, dacă este prezentă.

Particularitatea cazului:
Copilul a fost depistat de la vârsta de 5 ani, a urmat tratament cu prednison și tratament de reabilitare specifică conform protocoalelor, ceea ce ar putea explica evoluția lentă, cu păstrarea mersului la 12 ani.(Fig. 3)

FIG 3

Concluzii
Este important a cunoaște elementele de diagnostic clinic și paraclinic în distrofinopatii pentru a depista aceste afecțiuni cât mai precoce posibil .
Urmărirea și aplicarea protocoalelor terapeutice prezentate, crește speranța de viață a acestor pacienți, cu îmbunătățirea calității vieții lor și ale familiilor acestora .
Un deziderat important este de a menține pacientul cât mai mult timp posibil în stadiul de mers independent, stadiu în care pot beneficia în viitorul apropiat de terapie genică.
Din anul 2014 pacienții diagnosticați cu Distrofie musculară Duchenne cauzată de o mutație nonsens la nivelul genei distrofinei beneficiază de tratament cu Ataluren (Translarna)de la vârsta de 5 ani și peste această vârstă înainte de pierderea mersului autonom .

Bibliografie:

1. Darras BT, Menache CC, Kunkel LM- Dystrophinopaties(cap 37) in Neuromuscular disorders of infancy, childhood and adolescence.A clinicians Approach, 2003, HR Jones Jr, DC De Vivo, Basil T Darras, Elsevier Science, Inc.
2. Emery AEH,1993, Duchenne Muscular Distrophy, 2nd dition, New York, Oxford University Press.
3. Aicardi J., 1998- Cap. Primary muscle disease Diseases of the Nervous Sistem in Childhood, 2nd edition, Mac Keith Press.
4. Brooke MH, Fenichel GM, Griggs RC, Mendell JR et al,1981, The natural history of Duchenne muscular dystrophy : A caveat for therapeutic trials. Trans Am Neurol Assoc, 106:195-199.
5. Fukunaga H, Sonoda Y, Atusuchi H, Osame M, 1991- Respiratory failure and its care in Duchenne muscular dystrophy. Rinsho Shhinkeigaku, 31:154-158.
6. Smith CL, ShapiroEG, Best K et al – 1991, Corelation of Duchenne muscular dystrophy X chromosome deletion site with cognitive impairment. Ann Neurol, 30:449.
7. Solle ND, Latham EE, Kindlon DJ et al, 1985, WelanTB,- 1987, Neurophysiological imparemant in Duchenne muscular dystrophy, J Clin Exp neuropsychol, 486.
8. Fitzpatrick C, Barry C, Garvevy C, 1986- Psychiatric disorder among boys with Duchenne muscular dystrophy. Dev Med Child Neurol 28:589.
9. Simpson AJ, Khilnani MT- 1975, Gastrointestinal manifestation of the muscular dystrophyes. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl med, 125:948.
10. Smith S.A., Swalmann KF- Muscular dystrophies in 91 K, F Ashwal S, Pediatric Neurology, Principles andpractice, 1999, ed.aIII-a, Mosby.
11. Dawson DM, Fine IH, 1967- Creatinekinase in human tissues. Arch neurol, 16:175.
12. Desmedt JE, Borenstein S, 1976- Regeneration in Duchenne muscular dystrophy: Electromyographic evidence. Arch Neurol, 33:642-650.
13. Manole E, 1995- Imunohistochemistry in diagnosis of dystrophinopathies Rom J Neurol Psychiatry, 33:51-55.
14. Malhotra SB, Hart KA, Klamut HJ, et al, 1998- Frameship deletion in patients with Duchenn and Becker muscular dystrophy. Science, 242:755.
15. Mohamed K, Applelton R, Nicolaides P, 2000- Delayed diagnosis of Duchenne muscular dystrophy, Ped Neurol, 4:219-223.
16. Gardner- Medwin D- 1970, Mutation rate in Duchenne type of muscular dystrophy. J. Med Genet:7:334, conform 10.
17. Kuhn E, Fiehn W, Schroder J M, et al, 1979- Early myocardial Disease and cramping
18. myalgial in Becker-type muscular dystrophy: Akindred. Neurology, 29:1144-1149.
19. Hoffman EP, Kunkel LM, 1989- Dystrophin abnormalities in Duchenne/Becker muscular dystrophy. Neuron, 2:1019.
20. Dubowitz V, Kanale M, Mercuri E, Muntoni F, – 2002, Remission of clinical signes in early Duchenne muscular dystrophy on intermitent low dose prednisolon therapy. European J of Pedriatic Neurology, 6,1.
21. Dubowitz V, 1991- Prednisone in Duchenne Distrophy. Neuromuscular disord.1:161-163.
22. Brooke MH, Fenichel GM, Griggs RC et al, 1987- Clinical investigation of Duchenn musculadystrophy. Intersting results in a trial of prednisone, Arch Neurol,, 44(89):812-817.
23. Pandya S, Myers G, Moxley RT, 2002- Long tarm daily Prednisone Theraphy delays loss of ambulation and decline in Pulmonari function in patients with Duchenne Dystrophy in Xth International Congress on Neuromuscular Diseases Vancouver Canada, 8-12 July.