Convulsiile neonatale și neurodezvoltarea copilului

REZUMAT
Actualități: Convulsiile neonatale reprezintă o disfuncție neurologică frecventă a perioadei de nou-născut, aparent de la naștere până la sfârșitul perioadei neonatale. Incidența convulsiilor neonatale se plasează în intervalul de 1,5-3 la 1.000 de nașteri vii, în perioada neonatală – cu un indice de 1,2. Conform studiilor experimentale, creierul imatur este mai predispus către convulsii decât creierul matur, dar în mod paradoxal, creierul imatur pare să fi e mai puțin vulnerabil decât creierul adult la afectarea neuronală ca urmare a convulsiilor. Convulsiile neonatale determină o mortalitate și morbiditate mai mare la nou-născuții prematuri și la toți nou-născuții pre / termen cu encefalopatie hipoxico-ischemică perinatală, meningită și malformații cerebrale, în comparație cu hipocalcemia, crizele neonatale familiale benigne, hemoragia subarahnoidiană sau accidentul vascular cerebral. Există tot mai multe dovezi despre faptul că crizele neonatale sunt asociate cu un rezultat neurodevelopmental negativ, defi nit ca paralizie cerebrală, retardare psihomotorie și dezvoltarea epilepsiei post-neonatale. Astfel, prognosticul convulsiilor neonatale deseori este dependent de cauza care a dus la apariția convulsiilor. Scopul studiului a fost determinat de aprecierea comorbidităților și nivelului de neurodezvoltare la copii care au suportat convulsii în perioada neonatală. Material și metodă: Au fost evaluate rezultatele asupra neurodezvoltării a 47 copii nou-născuți care au prezentat convulsii neonatale de variate etiologii. Perioada de evaluare – 5 ani. Examinări: neurofi ziologice, imagistice. Rezultate obținute: Printre cei 67 copii care în perioada de nou-născut au prezentat convulsii neonatale s-au înregistrat următoarele probleme de neurodezvoltare: tulburări comportamentale (42 copii, 63%), tulburări cognitive (35 copii, 53,7%), tulburări de vorbire și limbaj (39 copii, 58%), tulburări de atenție (49 copii, 73%), tulburări de hiperactivitate (33 copii, 49%), tulburări de socializare (31 copii, 46%), epilepsie (20 copii, 30%), paralizie cerebrală (22 copii, 33%), dizabilitate intelectuală (19 copii, 28%). Concluzii: cauzele declanșatoare ale convulsiilor neonatale determină prognosticul și rezultatele pe termen lung, acestea fi ind asociate cu diverse leziuni cerebrale, pot avea un impact negativ asupra rezultatelor neurodezvoltării copilului. Cuvinte cheie: nou-născut, convulsii neonatale, tulburări de neurodezvoltare, EEG.

INTRODUCERE
Convulsiile neonatale sunt manifestări epileptice care apar de la naștere până la sfârșitul perioadei de nou-născut, și reprezintă cel mai frecvent simptom al disfuncției neurologice la nou-născut. Perioada neonatală, în special primele 1-2 zile din prima săptămână de viață, este cea mai vulnerabilă etapă a vieții cu referire la apariția crizelor epileptice. Astfel, convulsiile neonatale sunt adesea o provocare atât pentru managementul acut al crizelor, cât și pentru frecvența comorbidităților asociate pe termen lung. Totodată, cea mai importantă provocare pentru clinicieni este determinată de crizele epileptice obscure la nou-născuți, ceea ce deseori se soldează cu eșecul recunoașterii imediate a acestora. Lipsa protocoalelor de administrare a convulsiilor la nounăscut bazate pe dovezi și rezultatele slabe, suplinesc aceste provocări. Tot mai multe dovezi sugerează că convulsiile neonatale sunt asociate cu rezultate negative în neurodezvoltare, inclusiv epilepsie, paralizie cerebrală, întârziere în dezvoltare, și deficite psihomotorii. Cu toate acestea, există cotroverse referitor la rolul crizelor neonatale asupra rezultatelor neurologice pe termen lung. Rămâne un subiect al dezbaterii, dacă acestea joacă un rol independent în acest sens, sau reprezintă un indicator al severității patologiei care stă la bază. Studiile clinice și preclinice privind efectele pe termen lung al convulsiilor nounăscutului sunt necesare pentru a furniza informații concludente privitor la: parametrii determinanți ce sugerează riscul consecințelor pe termen lung în urma convulsiilor neonatale, caracterul (agresiv) al tratamentului convulsiilor acute și existența tratamentelor proactive actuale precum hipotermia și dozele repetate de droguri antiepileptice (AED) neuroprotectoare pe termen lung.
SCOPUL STUDIULUI
A fost determinat de aprecierea comorbidităților și nivelului de neurodezvoltare la copii care au suportat convulsii în perioada neonatală. MATERIAL ȘI METODE Au fost evaluate rezultatele asupra neurodezvoltării a 67 copii nou-născuți care au prezentat convulsii neonatale de variate etiologii. Perioada de evaluare – 5 ani. Examinări: neurofiziologice, imagistice. La fel a fost efectuat studiul rapoartelor preclinice și clinice de bază și analiza celor mai recente surse științifice prin intermediul programelor de căutare PubMed, HINARI și Google Academic, cele mai noi studii din literatura de specialitate care rezumă impactul convulsiilor neonatale asupra neurodezvoltării copilului, comorbiditățile pe termen lung și factorii predictori a dereglărilor de neurodezvoltare. Rezultate obținute: Printre cei 67 copii care în perioada de nou-născut au prezentat convulsii neonatale s-au înregistrat diverse tipuri de accese (figura 1). Cele mai frecvente tipuri de accese au fost cele clonice, urmate de cele tonice. Frecvența și durata acceselor au variat în funcție de etiologie, gradul de afectare al sistemului nervos și tipul crizelor. Debutul convulsiilor a fost prima zi de viață la 42 sugari (62,7%), în a doua sau a treia zi la 16 (23,9%) și după 3 zile la 9 (13,4%).

Supravegherea în dinamică a copiilor diagnosticați cu convulsii neonatale a permis diagnosticarea următoarelor probleme de neurodezvoltare (tabel I): tulburări comportamentale (42 copii, 63%), tulburări cognitive (35 copii, 53,7%), tulburări de vorbire și limbaj (39 copii, 58%), tulburări de atenție (49 copii, 73%), tulburări de hiperactivitate (33 copii, 49%), tulburări de socializare (31 copii, 46%), epilepsie (20 copii, 30%), paralizie cerebrală (22 copii, 33%), dizabilitate intelectuală (19 copii, 28%), care au fost în strânsă legătură cu cauzele acceselor. Printre cele mai frecvente cauze care au provocat convulsii neonatale au fost EHIP de grad mediu și sever – aproape jumătate din cazuri, ceea ce rectifică necesitatea supravegherii și monitorizării mai ample a sarcinii la femei. Prin evaluarea copiilor am considerat un rezultat neurologic general nesatisfăcător la vârsta de 12 luni, în cazul când au fost prezente anomalii semnificative la examenul neurologic sau la testele cognitive. Un rezultat nesatisfăcător a fost suspectat la 29 copii (43,3%) la această vârstă. Cu toate acestea, la vârsta de 4-5 ani, copiii care au fost diagnosticați cu convulsii neonatale, au prezentat diverse tulburări funcționale (tabel I), iar printre cei cu rezultate neurologice slabe, 17 au fost severe iar 5 – moderate.

DISCUȚII
Etiologia convulsiilor neonatale este diversă. Cel mai adesea acestea sunt asociate cu o hipoxie intrauterină, encefalopatie hipoxico-ischemică (EHIP), hemoragie periventriculară, infarct cerebral, infecții și malformații cerebrale. Una dintre cele mai frecvente cauze a convulsiilor neonatale la nounăscutul la termen este EHIP, raportată la 1-2 / 1.000 de nașteri vii și poate fi responsabilă pentru 60% din toate crizele convulsive în primele 2 zile de viață. EHIP asociază un număr mare de accese convulsive, frecvent asociate cu status epileptic și cu convulsii electrografice  [1]. Au fost efectuate mai multe studii în acest sens. Unul dintre studii a fost efectuat cu scop de a delimita profilul etiologic și rezultatele neurodezvoltării în urma convulsiilor neonatale. Copiii au fost divizați în funcție de tipul EHIP: globală (difuză) și focală (teritoriu de infarct vascular). Autorii au identificat predictorii neurodezvoltării la supraviețuitori [2]. De asemenea,
asfixia peripartum care afectează aproximativ 3-5 la 1 000 de născuți vii, se poate asocia cu simptome de EHIP moderată sau severă la aproximativ 0,5-1 la 1000 sugari [3]. Convulsiile din EHIP la nounăscuți sunt cunoscute prin rezistența lor la AED de primă linie ca fenobarbitalul (PB) [4]. Opțiunile alternative de tratament pentru crizele refractare, cum ar fi Levetiracetamul și Midazolamul, au arătat efecte variabile [5, 6].
O altă cauză care condiționează convulsiile nounăscutului este hemoragia sau infarctul intracerebral, trauma natală. Hemoragia intracraniană apare la 3,8 / 10 000 de născuți vii și reprezintă ~ 15% din convulsiile raportate în perioada neonatală [7]. Sugarii cu hemoragie intracraniană prezintă un risc crescut de convulsii, indiferent de etiologia hemoragiei. Autorii menționează aspectul predictiv în caz de afectare a parenchimului cerebral pentru riscul convulsiilor acute și convulsiile severe pentru riscul apariției convulsiilor ulterioare [8].  Infecţiile bacteriene și virale, cum este encefalita, meningita, abcesul cerebral, infecțiile intrauterine și postnatale, la fel, reprezintă o cauză de convulsii neonatale. Meningita neonatală se întâlnește la 0,251 / 1000 născuți vii, adesea asociază convulsii la nounăscut și sechele pe termen lung (hidrocefalia, edemul cerebral și hemoragia subdurală). Efectele meningitei relaționează cu germenul provocator și adesea au o rată mare de mortalitate și morbiditate, în special cele cu bacterii gram-negative [9]. O altă cauză esențială de convulsii neonatale sunt tulburările metabolice printre care cităm: hipoglicemia (asociată în principal cu afecțiuni prenatale sau perinatale), nou-născuți de la mame cu diabet și intoxicație, maladii ale pancreasului, boala de stocare a glucozei (idiopatică), hipocalcemie (în primele 2-3 zile, apare în special la nou-născuții prematuri cu afecțiuni prenatale sau perinatale, mai târziu, la 5-14 zile, apare în principal din deficit nutrițional, hiperparatiroidism matern, sau sindrom DiGeorge), hipomagneziemie (poate fi secundar sau să apară independent de hipocalcemie), hiponatremie (asociată în principal cu insulte prenatale sau perinatale, secreție inadecvată a hormonului antidiuretic), hipernatremie (în principal nutritivă sau iatrogenică), erori înnăscute de metabolism (tulburări ale aminoacizilor și ale acizilor organici, hiperamonemie, care se manifestă de obicei cu mirosuri specifice, intoleranță la proteine, acidoză, alcaloză, letargie sau stupoare), dependența de piridoxină. Tulburările metabolice moștenite sunt determinate de categoria moleculelor sau de procesul biochimic implicat: de exemplu, bolile moleculelor mici includ disfuncțiile care implică aminoacizii, acizii organici sau grași, neurotransmițătorii, ciclul ureei, vitaminele și cofactorii, mitocondriile. Iar, bolile moleculelor mari acoperă defectele în glicozilare, funcția lizozomală și peroxisomală. Printre bolile moleculelor mici sunt descrise:
1. tulburările de acizi amino-organici (aminoacidopatiile și acidemiile organice), care rezultă din tulburări de catabolism al aminoacizilor sau a acizilor grași, cu tablou clinic caracteristic de convulsii și tulburări cognitive, comportamentale sau motorii. O patologie descrisă este:
a. Acidemia metilmalonicã și deficiențele de cobalamină, care pot determina convulsii și encefalopatie progresivă în copilărie sau în perioada neonatală. De asemenea, au fost raportate cazuri cu dezvoltarea statusului epilepticus la nou-născuți.
b. Acidemia propionică, o tulburare metabolică rară, caracterizată prin deficiența propionil CoA carboxilazei, o enzimă implicată în catabolismul anumitor aminoacizi proteici. Simptomele acestei boli se manifestă cel mai frecvent în primele săptămâni de viață și pot include hipotonie, deficiențe în alimentație, vărsături, apatie (letargie), pierderea excesivă de fluide din țesuturile corporale – deshidratare, acidemie metabolică și uneori hiperamonemie [10], la fel, fenomene de activitate electrică necontrolată în creier, cu convulsii (30% din toți copii afectați) sub formă de spasme infantile și hipsaritmie [11], crize convulsive mioclonice și generalizate, absențe.
c. Acidemia etilmalonică dezvoltă encefalopatie cu debut la naștere sau în primele câteva luni de viață este de obicei letală și are o prezentare severă, incluzând crize convulsive, malformații structurale cerebrale, regresie în neurodezvoltare, simptome piramidale și extrapiramidale, diaree mucoidă cronică și manifestări dermatologice ca acrocianoză ortostatică, peteșii. La examenul prin RMN cerebral putem găsi o atrofie fronto-temporală, lărgirea spațiilor subarahnoidiene și hiperintensitate la nivelul ganglionilor bazali. EEGurile se pot agrava în timp, cu vârfuri multifocale și valuri lente și dezorganizare de fond [12].
d. Acidemia 3-hidroxi-3-metilglutarică: cu debut din perioada de nou-năsut (30%) sau sugar. Dacă este netratată, disfuncția enzimei 3-hidroxi-3metilglutaril CoA-lilaza (care descompune 3-hidroxi3-metilglutaril CoA în acetil CoA și acetoacetat) duce la acidoză metabolică cu producție absentă de cetonă, acidemie lactică, hepatomegalie, hipoglicemie și letargie, eventual progresând spre comă și moarte. Convulsiile sunt consecința acidemiei lactice sau hipoglicemiei și sunt asociate cu modificări la EEG de unde multifocale polispike. De asemenea pot apărea leziunile materiei albe, demielinizarea și atrofia cerebrală la examinarea neuroimagistică [13 , 14].
e. Acidemia glutarică: disfuncția enzimei glutaril CoA dehidrogenaza participă în metabolismul triptofanului, hidroxilizinei și lizinei, rezultând în creșterea metabolitului de acid glutaric în urină. Aceasta este o acidopatie cerebrală organică, cu simptome predominant neurologice cu macrocefalie, spații subarahnoide crescute și distonie progresivă și atetoză cu leziuni striate [15, 16]. Convulsiile pot fi un semn prezent și de cele mai dese ori apar în decursul encefalopatiei acute. EEG-urile indică o încetinire a fundalului cu descărcări generalizate de tip spike undă lentă și unde mixte multifocale [13].
f. Aciduria fumară: tulburare metabolică congenitală rară determinate de creșterea acidului fumaric, care apare ca urmare a deficienței fumarazei. Tulburarea se poate prezenta prenatal cu polihidramnios, retard de creștere intrauterină și ventriculomegalie cerebrală și se manifestă din perioada de nou-născut și în copilăria timpurie cu epilepsie, deseori status epileptic, întârziere în neurodezvoltare gravă, macrocefalie, opisthotonus și pierderea vederii. Imagini neuroimagistice observate: polimicrogiria difuză, substanța albă scăzută, ventriculomegalia și operculul deschis [17].
g. Boala urinei cu miros de sirop de arțar și deficitul de dehidrolipoamidă dehidrogenază (BUMSA): afecțiune ereditară rară a metabolismului aminoacizilor cu catenă ramificată (leucină, izoleucină, valină) caracterizat prin dificultăți de alimentație, letargie, vărsături și un miros de sirop de arțar în cerumen (mai târziu, în urină) observat la scurt timp după naștere, urmată de encefalopatie progresivă și insuficiență respiratorie centrală în cazul în care boala rămâne netratată. Sunt descrise patru subtipuri fenotipice: clasic, intermediar, intermitent și responsivă la tiamină. Simptomele neurologice prezente în copilărie includ edemul cerebral, convulsii, letargie, vărsături și mișcări „bicicletice” [18].
Convulsiile sunt legate de edemul cerebral și hiperlicinemia, iar aceste simptome pot progresa spre comă și deces. EEG poate prezenta un ritm caracteristic, aspect de pieptene. Tratamentul se concentrează pe eliminarea leucinei din sânge cu dializă sau prin inversarea catabolismului prin hrănire. Deficitul de dehidrolipoamidă dehidrogenază, denumit uneori BUMSA tip III, se datorează unui defect într-o subunitate a enzimei 2-ceto dehidrogenază cu catena ramificată, precum și 3 alte enzime esențiale. Tulburarea conduce la acidoză metabolică și leziuni neurologice, iar pacienții pot prezenta hipoglicemie, cetone absente, transaminaze hepatice crescute și crize convulsive. Tulburarea este adesea fatală la o vârstă fragedă, reprezentând eșecul multienzimelor.
2. Tulburări ale metabolismului GABA: Convulsiile sunt o problemă importantă în tulburările de sinteză sau degradare a acidului gama-aminobutiric (GABA), neurotransmițătorul primar inhibitor al creierului. Cele mai frecvente dintre acestea sunt deficiența dehidrogenazei succinice (SSADH) și deficitul de GABA-transaminază, care, extrem de rar, prezintă o encefalopatie epileptică progresivă severă. Ambele sunt tulburări metabolice moștenite care afectează degradarea GABA. Deficiența de dehidrogenază a semaldehidei succinice (Aciduria 4-hidroxibutirică; Gamma-hydroxybutyric aciduria) (SSADH): este cauzat de mutații în gena ALDH5A1. Această genă oferă informații pentru producerea enzimei dehidrogenazei semaldehidice succinice, care este implicată în defalcarea unui produs chimic care transmite semnale în creier (neurotransmitator) numit acid gama-amino-butiric (GABA), cu rol în prevenirea supraîncărcării creierului cu prea multe semnale. Lipsa dehidrogenazei semaldehidice succinice conduce la o creștere a cantității de GABA și a unei molecule numite gama-hidroxibutirat în organism, în special în creier și măduva spinării. Copiii cu astfel de deficit au de obicei întârziere în dezvoltare, handicap intelectual și hipotonie imediat după naștere. Aproximativ jumătate din copiii afectați dezvoltă convulsii, dificultatea coordonării mișcărilor (ataxie), reflexe scăzute și probleme de comportament. Caracteristicile mai puțin frecvente ale SSADH includ mișcări incontrolabile ale membrelor (coreoatetoză), distonie, tulburări musculare (mioclonus) și o agravare progresivă a ataxiei. EEG-urile prezintă de obicei activitate generată de unde spike, deși unele pot avea caracteristici parțiale și o lateralizare hemisferică variabilă.
3. Tulburări de oxidare a acizilor grași: Crizele convulsive severe pot fi un semn al defectelor de beta-oxidare a acidului gras, un proces biochimic care produce surse alternative de acetil-CoA și corpi cetonici pentru energie. Deficiențele de oxidare a acizilor grași (FAO) reprezintă o categorie mare de boli care afectează în special sistemul nervos central și alte sisteme de organe cu cerințe mari de energie. Simptomele pot apărea la orice vârstă, chiar si în perioada neonatală.
Anomaliile de dezvoltare ale creierului sunt o cauză a crizelor neonatale cu dezvoltarea ulterioară a epilepsiei refractare. Comorbiditățile pe termen lung asociate cu acest model au fost raportate în studiile care au evaluat epileptogeneza pe termen lung. Toate tulburările de inducere neuronală, segmentare, de migrare neuronală, de mielinizare și sinaptogeneză, cum ar fi: polimicrogiria, heterotopiile neuronale, lisencefalia, holoprosencefalia și hidranencefalia, pot provoca convulsii. Sindroamele neurocutanate reprezintă o altă cauză de apariție a convulsiilor la nou-născut. Printre acestea se citează scleroză tuberoasă, cauzată de mutații în genele TSC1 sau TSC2, care afectează 1 din 6000 de nașteri vii. În timpul copilăriei timpurii, majoritatea pacienților cu TSC pot prezenta crize refractare și recurente după o remisie. Examenul imagistic notifică tuberculi cerebrali caracteristici.  Frecvent crizele epileptice sunt exprimate prin spasme epileptice. Prin urmare, atât EEG cât și RMN pot fi predictori buni pentru prognosticul pe termen lung la acești pacienți. Eliminarea de droguri și toxice la mamă: retragerea de la analgetice narcotice, sedative-hipnotice și alcool, heroină și metadonă la mamele dependente, barbiturice, pot provoca accese convulsive la nou-născut. Convulsiile neonatale familiale benigne constituie un subgrup mic de convulsii neonatale, adesea cu rezultate relativ favorabile cu remisie spontană și dezvoltare psihomotorie normală.  Mutațiile predominante identificate includ KCNQ2 / 3 și SCN2A, gene critice pentru subunitățile canalului ionic. Studiul recent efectuat asupra familiilor pozitive cu mutații KCNQ2 a raportat debutul crizelor convulsive variabile, deși apariția crizelor în perioada neonatală a demonstrat o mai mare șansă de apariție a crizelor mai târziu în viață. Mutațiile KCNQ2 au fost, de asemenea, asociate cu encefalopatia epileptică, iar encefalopatia KCNQ2 manifestă adesea crize refractare, anomalii corticale și întârzieri severe neurodezvoltării. Se cunoaște faptul că mai multe mecanisme joacă un rol important în inițierea convulsiilor în creierul imatur, deoarece acesta are o susceptibilitate mai mare la convulsii datorită multiplelor caracteristici de dezvoltare. Unul dintre acestea este efectul excitator și trofic reglator al sistemului GABAergic în timpul dezvoltării corticale.
MANIFESTĂRI CLINICE
Convulsiile neonatale sunt niște evenimente paroxistice, repetitive și stereotipe. Deseori, acestea au un caracter subtil și greu de recunoscut de comportamentele normale ale nou-născutului de fenomenele patologice. Convulsiile tonico-clonice generalizate sunt excepționale la nou-născut. Există cinci tipuri principale de convulsii neonatale:
1. Convulsii subtile (50%), mai frecvente decât alte tipuri de convulsii neonatale, iar manifestările clinice sunt adesea trecute cu vederea, imită comportamente și reacții normale. Acestea includ următoarele manifestări: (a) mișcări oculare, care variază de la mișcări aleatorii până la deviații tonice conjugate susținute, cu sau fără jerking; pulsarea pleoapei sau pleoapelor, răsucirea ochilor, deschiderea ochilor, fixarea privirii sau nistagmus pot apărea singure sau cu alte manifestări ictale; (b) miscari oral-bucal-linguale (automatisme orale, mișcări masticatorii și protruzia limbii); (c) mișcări progresive (vâslit, înot, pedalare, biciclism, imitare de bătăi sau de luptă); (d) mișcări complexe fără scop (excitare bruscă cu hiperactivitate limbică episodică și plâns).
2. Convulsii tonice (5%), care se manifestă prin contracția susținută a mușchilor faciali, ale membrelor, celor axiali etc.; pot fi focale, multifocale sau generalizate, simetrice sau asimetrice. Extensia tonică a trunchiului sau a membrelor mimează postura de decorticare sau decerebrare.
3. Convulsii clonice (25%), mișcări ritmice care se pot localiza într-o mică parte a feței sau membrelor, mușchilor axiali și diafragmei sau pot avea localizare multifocală sau de tip hemiconvulsiv.
4. Convulsii mioclonice (20%), mișcări rapide sau aritmice repetitive; pot afecta un deget, un membru sau întregul corp; pot imita reflexul Moro. Sunt mai frecvent întâlnite la nou-născuții prematuri decât la cei născuți la termen, indicând existența leziunilor cerebrale extinse și un prognostic rezervat, fiind asociate cu leziunile cerebrale cele mai severe.
5. Comportamente repetitive non-convulsive repre zintă asemănări clinice cu comportamentele reflexe ale nou-născuților, nu sunt asociate cu descarcari EEG ictale și sunt în mod obișnuit corelate cu procesele difuze ale creierului anormal, cum ar fi encefalopatia hipoxicoischemică și un rezultat slab pe termen scurt; sunt considerate ca fiind comportamente reflexe exagerate ca răspuns la anormalitatea controlului cortical. Un argument solid în susținerea caracterului non-epileptic al acestor evenimente clinice episodice este determinat de: suprimarea lor prin restrângere sau repoziționare a copilului; sunt provocate de stimularea tactilă, iar intensitatea lor este proporțională cu rata, intensitatea și numărul locurilor de stimulare; stimularea unei regiuni poate provoca mișcări paroxistice într-un alt loc; nu sunt asociate cu descărcări epileptice la EEG-ul ictal. Co-morbidități pe termen lung. Sechelele de neurodezvoltare pe termen lung ale convulsiilor neonatale sunt predominante [19]. Cu toate acestea, foarte puține studii clinice au evaluat rezultatele pe termen lung ale crizelor neonatale [20].
Este cunoscut faptul că etiologia relaționează cu tipul crizelor convulsive, iar specificul leziunilor cerebrale influențează în mod semnificativ rezultatele la distanță. Este important să se înțeleagă rolul fiecărui factor declanșator al convulsiilor în mod individual, pentru a se putea aprecia rezultatele pe termen lung.
Etiologia de bază a convulsiilor a fost definită ca fiind unul dintre principalii factori de prognostic pentru sechelele pe termen lung la supraviețui torii crizelor neonatale [21, 22, 23]. Encefalopatia hipoxicischemică, hemoragiile cerebrale, infecțiile SNC și malformațiile cerebrale sunt cunoscute ca fiind asociate cu rezultate negative, comparativ cu alte etiologii ale convulsiilor neonatale [22]. Se cunoaște de exemplu că gradul de severitate al encefalopatiei neonatale este adesea folosit pentru a prezice rezultatele neurodezvoltării [24]. Cu toate acestea, este dificil de a concluziona dacă encefalopatia a fost singurul factor al deficitului neurodevelopmental și nu convulsiile înșiși au agravat encefalopatia. Astfel, crizele convulsive neonatale reprezintă un factor de risc semnificativ pentru sechelele pe termen lung, în special în stabilirea severității encefalopatiei hipoxic-ischemice [25]. Iar, crizele recurente în sine par să provoace consecințe în neurodezvoltare suplimentare dincolo de cele care sunt datorate encefalopatiei  [26].
La fel, s-a demonstrat că crizele prelungite agravează suferința creierului afectat de encefalopatie hipoxicischemică [27, 28], iar asocierea encefalopatiei cu status epilepticus conduce frecvent la rezultate negative a neurodezvoltatorii [29, 30].
Severitatea crizelor clinice poate fi apreciată prin frecvența convulsiilor, tipul debutului, caracterul anomaliilor EEG și numărul de droguri antiepileptice utilizate. Acestea pot fi asociate cu tipul leziunilor cerebrale la nou-născuții cu encefalopatie hipoxic-ischemică [27, 31]. Prin urmare, dovezile științifice sugerează că crizele neonatale trebuie controlate, alături de leziunile asociate etiologiei de bază, pentru a diminua comorbiditățile pe termen lung [32, 33]. Totodată, creierul în curs de dezvoltare poate genera convulsii [34, 35] și prin urmare, este dificil să se delimiteze rolul etiologiei de bază față de convulsiile repetate prelungite, în aceste condiții. Unele dintre cele mai grave consecințe în urma convulsiilor la nou-născuți, care pot fi așteptate, sunt paralizia cerebrală, epilepsia, întârzierea globală în neurodezvoltare sau dizabilitatea intelectuală, etc. Deseori aceste dizabilități pot fi asociate. În unul dintre studii autorii menționează că printre nou-născuții cu convulsii confirmate prin modificări EEG, 31,7% s-au prezentat cu paralizie cerebrală, asociată cu deficiențe intelectuale în 15,3% [36]; la 66,7% dintre copiii cu deficite motorii a fost raportată dizabilitatea intelectuală, comparativ cu 11,1% la cei fără deficit motor [37]. Iar epilepsia tinde să apară după convulsiile neonatale, în special, la copiii cu handicap sever, cum sunt dizabilitățile intelectuale și paralizia cerebrală [36,38,39].
Într-o altă cohortă, dintre pacienții cu convulsii neonatale, 86,6% dintre cei cu epilepsie au prezentat atât paralizie cerebrală cât și dizabilitate intelectuală, dintre care 73,3% prezentau tipul tetraplegie spastică [36]. Cu toate acestea, chiar și la pacienții fără tulburări neurologice majore și cu o inteligență generală normală, pot fi detectate deficite neuropsihologice minore în anii de adolescență. În studiile unui Proiect Perinatal Colaborator Național, la copiii cu convulsii neonatale, a fost raportată o rată de 13% de paralizie cerebrală, care este de 30 de ori mai mare decât la nou-născuții fără convulsii neonatale. Rate crescute de paralizie cerebrală (31%) au fost înregistrate la supraviețuitorii care au fost supuși terapiei intensive, cu o proporție mai mare la prematuri (59%) comparativ cu nou-născuții la termen (41%) [40]. Datele unui studiu recent confirmă o morbiditate crescută a paraliziei cerebrale (25%), cu prevalare la nou-născuții prematuri (53%), comparativ cu nou-născuții la termen (17%) [41].
Astfel, conform celor două studii bazate pe populație, prevalența dizabilității intelectuale după convulsiile neonatale a rămas neschimbată: 19% în 1982 și 20% în 2007. S-a concluzionat că pacienții care s-au aflat la terapie intensivă prezintă rate mai ridicate de tulburări intelectuale: 42% la nou-născuții prematuri și 35% la nou-născuții la termen [40]. Autorii unui studiu au apreciat frecvența epilepsiei postneonatale, raportând o rată de aproximativ 18 – 25% din cazuri, deși, aceasta a fost semnificativ mai mare în două grupuri bazate pe spitalizare: 41,4% după diagnosticarea clinică și 56% după convulsiile neonatale confirmate la EEG [38]. O altă revizuire a 44 de studii privind nou-născuții cu convulsii neonatale a constatat o rată globală de epilepsie de circa 17,9% [42]. La fel, a fost confirmat un debut precoce al epilepsiei, aparent în primul an de viață (68,5%) [42], fie începând din perioada neonatală, fie după o perioadă scurtă de latență [36, 37]. Această observație rămâne să fie destul de constantă pe parcursul timpului, de la studii mai vechi la cele mai recente, debutul epilepsiei de până la 50% în primele 8 luni de viață fiind similar cu debutul de până la 58,3% în primul an de viață [37], raportat după convulsiile diagnosticate la EEG [43]. Se face debutul epilepsiei după vârsta de 1 an, epilepsia a fost precedată de o criză febrilă [36]. Frecvența epilepsiei după convulsiile neonatale relaționează cu tipul și severitatea crizelor epileptice, în special este vorba de spasmele infantile, raportate la aproximativ 20-25% din cazuri și, în mod deosebit, mai frecvente după hipoxia perinatală, malformațiile sistemului nervos central sau infecțiile și convulsiile simptomatice la distanță [47]. Într-un studiu de cohortă prospectiv pe 3659 nounăscuți la 2,7% au fost diagnosticate convulsii. Cea mai frecventă cauză asociată convulsiilor neonatale a fost encefalopatia hipoxic-ischemică (51%), de asemenea, cu o frecvență crescută, la acești copii s-a dezvoltat epilepsia postneonatală (53%). În perioada de urmărire, 25 dintre copii au decedat în timpul bolii acute neonatale și 9 în primii ani de viață, 19 au fost diagnosticați ca având epilepsie post-neonatală, 35 au avut întârziere de dezvoltare și 11 au asociat aceste două comorbidități. Până la constatarea întârzierii în dezvoltare, a fost observată o asociere semnificativă între EEG anormal postnatal și modificările neuroimagistice (p = 0,014, p = 0,026). S-a stipulat că, grupul de nou-născuți care au avut convulsii prezintă un risc crescut de apariție a epilepsiei comparativ cu nou-născuții din aceeași grupă fără convulsii (19,3 / 100 față de 1,8 / 100, p <0,001) [48].
Un alt studiu evolutiv (monitorizare cel puțin 12 luni), efectuat în SUA, a delimitat profilul etiologic și rezultatele neurodezvoltării după convulsiile neonatale la copiii supuși terapiei intensive neonatale, la fel, a identificat predictorii rezultatelor neurodezvoltării la supraviețuitorii cu vârste gestaționale cuprinse între 37 și 42 săptămâni, cu antecedente de convulsii clinice în perioada nou-născutului. Printre cei 36% dintre sugarii cu rezultate neurologice slabe, 20 au fost severe, iar 5 – dereglări neurologice moderate.
Rezultatele neurologice slabe s-au constatat în 47% din cei 17 sugari cu crize predominant tonice, în 28% din cei 54 sugari cu crize clonice și în 17% din cei 12 sugari cu convulsii subtile. Nici un copil cu convulsii predominant mioclonice nu a prezentat rezultate neurologice slabe. Studiul constată că, morbiditatea neurologică pe termen lung a supraviețuitorilor cu convulsii neonatale rămâne substanțială în ciuda progreselor recente în îngrijirea neonatală, iar crizele convulsive sunt responsabile de leziunile cerebrale, în ciuda măsurilor generale de susținere a vieții. Posibil că, crizele convulsive provoacă un prejudiciu suplimentar creierului imatur alături de cel care poate fi atribuit etiologiei de bază [44].
Cu toate acestea, unele studii au sugerat că creierul imatur este destul de rezistent la leziuni, chiar și în caz de convulsii prelungite. Pe de altă parte, alte studii arată că atunci când metabolismul energetic cerebral a fost anterior compromis, crizele convulsive pot avea o contribuție directă asupra traumatismului cerebral final. Această constatare confirmă sugestiile referitor la faptul că leziunea cerebrală perinatală este principala cauză a convulsiilor neonatale, dar totodată, și faptul că circa 70% dintre sugarii cu evoluție negativă pe termen lung au prezentat encefalopatie hipoxic-ischemică ca cauză a convulsiilor neonatale. Astfel, se sugerează că controlul convulsiilor după o encefalopatie hipoxic-ischemică reprezintă o urgență justificată la nivel Mondial, dat fiind faptul că crizele postencefalopatice ale nounăscutului sunt deosebit de refractare la medicamentele anticonvulsivante, chiar la doze mari [45].
Date recente sugerează că hipotermia moderată indusă poate furniza neuroprotecție eficientă împotriva leziunilor cerebrale cauzate de encefalopatiile hipoxicischemice.  Cu toate acestea, studiile pe animale relatează că o astfel de neuroprotecție trebuie inițiată înainte de declanșarea convulsiilor, deoarece acestea anunță închiderea ferestrei terapeutice.  Pentru a reduce deficitele neurologice pe termen lung va fi necesar o evaluare rapidă și precisă a nou-născutului cu scop de identificare a asfixiei, după ce, în mod urgent, va urma tratamentul neuroprotector cu agenți care șiau demonstrat eficacitatea în studiile clinice [49]. Autorii unui studiu au apreciat eficiența terapiei cu fenobarbital (PB) la copiii cu crize convulsive neonatale. S-a constatat că formele rezistente la PB corelează în mod semnificativ cu leziunile cerebrale moderate și severe [50]. La fel, s-a constatat că eficacitatea tratamentului cu o doză unică de 20 mg/kg PB diferă semnificativ în funcție de severitatea leziunii. Convulsiile au fost ușor controlate la nou-născuții cu leziuni cerebrale ușoare, în timp ce cei cu leziuni moderate și severe, au răspuns la tratamentul cu PB doar în 30% cazuri. Astfel, severitatea leziunilor cerebrale a relaționat cu numărul de convulsii înregistrate electrografic [51]. Leziunile cerebrale și statusul epilepticus la nou-născut au fost extrem de predictive pentru dezvoltarea epilepsiei mai târziu în viața copilului [52]. Imagistica cerebrală prin RMN efectuată la nou-născutul cu convulsii neonatale poate identifica riscul de apariție a dereglărilor cognitive ulterioare [53].
Cu toate acestea, factorii de risc care sunt implicați în declanșarea convulsiilor neonatale și pot fi utilizați ca și parametri pentru determinarea rezultatelor cronice ale acestora, rămân neclari. Printre factorii cu risc semnificativ se numără co-morbiditățile, greutatea scăzută la naștere, EEG-ul anormal postnatal și rezultatele neuroimagistice.
Printre elementele predictive ale rezultatelor neurologice slabe pe termen lung în urma convulsiilor neonatale se numără următorii: scorul Apgar scăzut la 5 minute de viață, nașterea prin operație cezariană, timpul precoce de declanșare a convulsiilor, tipul convulsiilor și caracterul anormal al EEG [55]. Există o dependență între identificarea și cuantificarea crizelor neonatale și rezultatul EEG cantitativ, care rămâne standardul de aur pentru determinarea convulsiilor. Astfel, rezultatele neurodezvoltării pe termen lung relaționează cu severitatea patologiei de bază, cantitatea, frecvența și tipul crizelor convulsive și leziunile cerebrale adiacente. Rezultatele imagistice prin RMN cerebral reflectă particularitățile etiologice ale patologiei de bază în stadiile acute (acestea determină gradul leziunilor cerebrale), la fel și leziunile ulterioare ale creierului în urma crizelor convulsive (acesta fiind un factor semnificativ de risc) [56]. Autorii citează că PB rămâne medicamentul antiepileptic de primă linie pentru convulsiile neonatale, cu o eficacitate mai mică de 50% [46].  CONCLUZII Convulsiile sunt manifestări destul de frecvente în perioada neonatală și reprezintă un simptom comun al unei tulburări cerebrale acute, fiind asociate cu un risc crescut de deces și de morbiditate pe termen lung la supraviețuitori.
Determinantele crizelor convulsive reprezintă cel mai important factor de prognostic în prezicerea rezultatelor de neurodezvoltare la acești pacienți. Există o corelație între variabilitatea determinantelor care stau la baza convulsiilor neonatale și tipul convulsiilor, totodată, și caracterul rezultatelor pe termen lung. Cauzele declanșatoare ale convulsiilor neonatale determină prognosticul și rezultatele pe termen lung, acestea fiind asociate cu diverse leziuni cerebrale, pot avea un impact negativ asupra rezultatelor neurodezvoltării copilului. Prin evaluarea traseelor electrografice la nou-născutul cu convulsii pot fi identificate paternuri patologice, care se pot prezenta ca și predictori de dizabilități neurologice, intelectuale și epilepsie la copiii cu convulsii neonatale, fiind utile în determinarea prognosticului. Nou-născutul cu risc sporit va necesita o evaluare continuă a funcției cerebrale, ceea ce poate condiționa diagnosticarea promptă a convulsiilor neonatale și alegerea strategiei terapeutice. Introducerea unor metode noi de tratament și de noi medicamente anticonvulsivante cu efecte potențiale asupra epileptogenezei ar putea oferi un rezultat mai bun la acești pacienți. Există necesitatea studiilor clinice privind cauzele și rezultatele pe termen lung în funcție de comorbidități la nou-născuții cu convulsii neonatale. Acestea vor servi drept reper de bază în elaborarea protocoalelor clinice bazate pe dovezi pentru managementul crizelor convulsive neonatale, ceea ce va ajuta la ameliorarea rezultatelor de neurodezvoltare pe termen lung.

BIBLIOGRAFIE:
1. Lynch NE, Stevenson NJ, Livingstone V, et al. Th e temporal evolution of electrographic seizure burden in neonatal hypoxic ischemic encephalopathy. Epilepsia. 2012; 53(3):549-57.
2. Hasan Tekgul, Kimberlee Gauvreau, Janet Soul, et al. Th e Current Etiologic Profi le and Neurodevelopmental Outcome of Seizures in Term Newborn Infants, 2006.
3. Ancora G, Soff ritti S, Lodi R, et al. Acombined a‐EEG and MR spectroscopy study in term newborns with hypoxic‐ischemic encephalopathy. Brain Dev. 2010; 32: 835– 842.
4. Kossoff E. Neonatal seizures due to hypoxic-ischemic encephalopathy: should we care? Epilepsy Curr. 2011; 11(5):147-8.
5. Fürwentsches A, Bussmann C, Ramantani G, et al. Levetiracetam in the treatment of neonatal seizures: a pilot study. Seizure. 2010; 19(3):185-9.
6. Castro Conde JR, Hernández Borges AA, et al. Midazolam in neonatal seizures with no response to phenobarbital. Neurology. 2005; 64(5):876-9.
7. Gupta SN, Kechli AM, Kanamalla US. Intracranial hemorrhage in term newborns: management and outcomes. Pediatric Neurology. 2009; 40:1-12.10.
8. Bansal S, Kebede T, Dean NP, Carpenter JL. Predictors of acute symptomatic seizures after intracranial hemorrhage in infants. Pediatr Crit Care Med. 2014; 15(8):750-5.
9. Khalessi N, Afsharkhas L. Neonatal meningitis: risk factors, causes, and neurologic complications. Iran J Child Neurol. 2014; 8:46–50.
10. Fenton W, Gravel R, Rosenblatt D. Disorders of propionate and methylmalonate metabolism. In: Scriver C, Beaudert A, Sly W, et al., editors. Th e Metabolic & Molecular Basis of Inherited Disease. New York, NY, USA: McGraw-Hill; 2001; 2165–2193.
11. Aldamiz-Echevarría Azuar L, Prats Viñas JM, et al. Infantile spasms as the fi rst manifestation of propionic acidemia. An Pediatr (Barc). 2005; 63(6):548-50.
12. Stigsby B, Yarworth SM, Rahbeeni Z, et al. Neurophysiologic correlates of organic acidemias: a survey of 107 patients. Brain Dev. 1994; 16 Suppl:125-44.
13. Brismar J, Ozand PT. CT and MR of the brain in the diagnosis of organic acidemias. Experiences from 107 patients. Brain Dev. 1994; 16 Suppl:104-24. 14.   Ozand PT, Al Aqeel A, Gascon G, et al. 3-Hydroxy-3methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) lyase defi ciency in Saudi Arabia. Journal of Inherited Metabolic Disease. 1991; 14(2):174–188.
15. Boy N, Mühlhausen C, Maier EM, et al. Proposed recommendations for diagnosing and managing individuals with glutaric aciduria type I: second revision. J Inherit Metab Dis. 2017; 40(1):75-101.
16. Mosaeilhy A, Mohamed MM, C GP, et al. Genotype-phenotype correlation in 18 Egyptian patients with glutaric acidemia type I. Metab Brain Dis. 2017; [Epub ahead of print]:https://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/28389991.
17. Kerrigan JF, Aleck KA, Tarby TJ, et al. Fumaric aciduria: clinical and imaging features. Ann Neurol. 2000; 47(5):583-8.
18.  Chuang DT, Shih V. Maple syrup urine disease (branched chain ketoaciduria) In: Scriver C, Beaudet A, Sly W, et al., editors. Th e Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. New York, NY, USA: McGraw-Hill; 2001. pp. 1971–2005.
19. Volpe JJ. Neurology of the Newborn. Philadelphia, PA: W.B Saunders; (2008).
20. Kwon JM, Guillet R, Shankaran S, et al. Clinical seizures in neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy have no independent impact on neurodevelopmental outcome: secondary analyses of data from the neonatal research network hypothermia trial. J Child Neurol. 2011; 26(3):322-8.
21. IRCCS ILAE, WHO. Guidelines on Neonatal Seizures; 2011. 22. Anand V, Nair PM. Neonatal seizures: predictors of adverse outcome. J Pediatr Neurosci. 2014; 9:97–9.
23. Shellhass R. Etiology and Prognosis of Neonatal Seizures; 2015.
24. van Handel M, Swaab H, de Vries LS, Jongmans MJ. Long-term cognitive and behavioral consequences of neonatal encephalopathy following perinatal asphyxia: a review. Eur J Pediatr. 2007; 166(7):645-54.
25. Tekgul H, Gauvreau K, Soul J, et al. Th e current etiologic profi le and neurodevelopmental outcome of seizures in term newborn infants. Pediatrics. 2006; 117:1270–80.
26. Chapman KE, Specchio N, Shinnar S, Holmes GL. Seizing control of epileptic activity can improve outcome. Epilepsia. 2015; 56:1482–5.
27. Miller SP, Weiss J, Barnwell A, et al. Seizure-associated brain injury in term newborns with perinatal asphyxia. Neurology. 2002; 58:542–8.
28. Wirrell EC, Armstrong EA, Osman LD, Yager JY. Prolonged seizures exacerbate perinatal hypoxic-ischemic brain damage. Pediatr Res. 2001, 50:445–54.
29. Van Rooij LG, de Vries LS, Handryastuti S, et al. Neurodevelopmental outcome in term infants with status epilepticus detected with amplitude-integrated electroencephalography. Pediatrics. 2007; 120:e354–63.
30. Dlugos DJ. Th e nature of neonatal status epilepticus – a clinician’s perspective. Epilepsy Behav. 2015; 49:88–9.
31. Younkin DP, Delivoria-Papadopoulos M, Maris J, et al. Cerebral metabolic eff ects of neonatal seizures measured with in vivo 31P NMR spectroscopy. Ann Neurol. 1986; 20:513–9.
32. Jehi L, Wyllie E, Devinsky O. Epileptic encephalopathies: optimizing seizure control and developmental outcome. Epilepsia. 2015; 56:1486–9.
33. Berg AT, Zelko FA, Levy SR, Testa FM. Age at onset of epilepsy, pharmacoresistance, and cognitive outcomes: a prospective cohort study. Neurology. 2012; 79:1384–91.
34. Ben-Ari Y, Holmes GL. Eff ects of seizures on developmental processes in the immature brain. Lancet Neurol. 2006; 5:1055–63.
35. Holmes GL. Eff ects of seizures on brain development: lessons from the laboratory. Pediatr Neurol. 2005; 33:1–11.
36. Pisani F, Piccolo B, Cantalupo G , et al. Neonatal seizures and postneonatal epilepsy: a 7-y follow-up study. Pediatr Res 2012; 72 (2) 186-193.
37. Bergman I, Painter MJ, Hirsch RP, Crumrine PK, David R. Outcome in neonates with convulsions treated in an intensive care unit. Ann Neurol 1983; 14 (6) 642-647.
38. Clancy RR, Legido A. Postnatal epilepsy after EEG-confi rmed neonatal seizures. Epilepsia 1991; 32 (1) 69-76
39. Legido A, Clancy RR, Berman PH. Neurologic outcome after electroencephalographically proven neonatal seizures. Pediatrics 1991; 88 (3) 583-596
40. Scher MS, Aso K, Beggarly ME, Hamid MY, Steppe DA, Painter MJ. Electrographic seizures in preterm and full-term neonates: clinical correlates, associated brain lesions, and risk for neurologic sequelae. Pediatrics 1993; 91 (1) 128-134.
41. Ronen GM, Buckley D, Penney S, Streiner DL. Long-term prognosis in children with neonatal seizures: a population-based study. Neurology 2007; 69 (19) 1816-1822.
42. Pisani F, Facini C, Pavlidis E, Spagnoli C, Boylan G. Epilepsy after neonatal seizures: literature review. Eur J Paediatr Neurol 2015; 19 (1) 6-14
43. Toet MC, Groenendaal F, Osredkar D, van Huff elen AC, de Vries LS. Postneonatal epilepsy following amplitude-integrated EEGdetected neonatal seizures. Pediatr Neurol 2005; 32 (4) 241-247
44. Hasan Tekgul, Kimberlee Gauvreau, Janet Soul, Lauren Murphy, Richard Robertson, Jane Stewart, Joseph Volpe, Blaise Bourgeois, Adré J. du Plessis. Th e Current Etiologic Profi le and Neurodevelopmental Outcome of Seizures in Term Newborn Infants.. Pediatrics. April 2006, VOLUME 117 / ISSUE 4.
45. Jayakara Shetty. Neonatal seizures in hypoxic–ischaemic encephalopathy – risks and benefi ts of anticonvulsant therapy. Issue Online:19 March 2015.
46. Phenobarbital compared with phenytoin for the treatment of neonatal seizures. Painter MJ, Scher MS, Stein AD, Armatti S, Wang Z, Gardiner JC, Paneth N, Minnigh B, Alvin J N Engl J Med. 1999 Aug 12; 341(7):485-9.
47. Georg Th ieme, Verlag KG. Neonatal Seizures: A Review of Outcomes and Outcome Predictors. Neuropediatrics 2016; 47(01): 012-019. DOI: 10.1055/s-0035-1567873.
48. Magda Lahorgue Nunes, Maurer Pereira Martins, Bianca Menke Barea, et al. Neurological outcome of newborns with neonatal seizures: a cohort study in a tertiary university hospital. Print version ISSN 0004-282XOn-line version ISSN 1678-4227 Arq. Neuro-Psiquiatr. vol.66 no.2a São Paulo June 2008. 49. Hasan Tekgul, Kimberlee Gauvreau, Janet Soul, et al. Th e Current Etiologic Profi le and Neurodevelopmental Outcome of Seizures in Term Newborn Infants. Pediatrics. 2006, 117, 4. 50. Glass HC, Nash KB, Bonifacio SL, et al. Seizures and magnetic resonance imaging-detected brain injury in newborns cooled for hypoxic-ischemic encephalopathy. J Pediatr. 2011; 159:731– 5.10.1016/j.jpeds.2011.07.015.
51. Srinivasakumar P, Zempel J, Wallendorf M, et al. Th erapeutic hypothermia in neonatal hypoxic ischemic encephalopathy: electrographic seizures and magnetic resonance imaging evidence of injury. J Pediatr. 2013; 163:465–70.10.1016/j.jpeds.2013.01.041
52. Glass HC, Hong KJ, Rogers EE, et al. Risk factors for epilepsy in children with neonatal encephalopathy. Pediatr Res. 2011; 70:535– 40.10.1203/PDR.0b013e31822f24c7
53. Ullman H, Spencer-smith S, Th ompson D, et al. Neonatal MRI is associated with future cognition and academic achievement in preterm children. Brain. 2015; 138:3251–62.10.1093/brain/ awv244
54. Garfi nkle J, Shevell MI. Prognostic factors and development of a scoring system for outcome of neonatal seizures in term infants. Eur J Paediatr Neurol. 2011; 15:222–9.10.1016/j.ejpn.2010.11.002
55. Abend NS, Wusthoff CJ, Goldberg EM, Dlugos DJ. Electrographic seizures and status epilepticus in critically ill children and neonates with encephalopathy. Lancet Neurol. 2013; 12(12):1170-9.
56. Shah DK, Wusthoff CJ, Clarke P, et al. Electrographic seizures are associated with brain injury in newborns undergoing therapeutic hypothermia. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2014; 99(3):F219-24.