CORELAŢII CLINICO-PARACLINICE ÎN SINDROAMELE WEST ŞI LENNOX-GASTAUT

Rezumat: 

Obiectivul studiului. Sindromul West (SW) şi sindromul Lennox-Gastaut (SLG) sunt două dintre cele 10 tipuri de encefalopatii epileptice (EE) recunoscute în prezent. Reprezintă cele mai frecvente forme dintre EE şi au caracteristicile clinice şi electroencefalografice cel mai bine definite din acest grup. Aşa cum reiese din literatura de specialitate, evaluarea prin metodele de investigaţie imagistică (CT, RMN, PET, SPECT, f-RMN) concomitent cu înregistrările EEG clasice şi moderne şi cum am costatat studiind aceste două forme în cadrul unui lot de 20 pacienţi (12 diagnosticaţi cu SW şi 8 cu SLG), există o asociere semnificativă statistic între principalele tipuri de crize şi fiecare formă de EE în parte şi între fiecare formă de EE în parte şi caracteristicile modificărilor imagistice surprinse. Material şi metodă. Lotul de studiu a fost compus din 20 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 luni şi 6 ani. Pe baza criteriilor de includere formulate pentru fiecare entitate în parte, pacienţii au fost diagnosticaţi şi incluşi în lotul de studiat. Toţi pacienţii au beneficiat de anamneză, examen clinic general, examen neuropsihic, înregistrări EEG seriate şi examinări computer tomografice (CT), prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN) craniene (într-un singur caz au fost necesare şi secvenţe angiografice) şi ecografie transfontanelară (ETF). S-au folosit tabele de frecvenţă pentru obţinerea datelor numerice şi procentuale. S-au calculat mediile şi DS. Diferenţele au fost considerate ca având semnificaţie statistică la o valoare a parametrului p mai mică decât 0,05. Rezultate şi concluzii. După ce atât tipurile de crize identificate şi cuantificate în urma anamnezei, cât şi aspectele imagistice obţinute au fost supuse unei analize statistice minuţioase, a rezultat un coeficient p semnificativ statistic, cu valori de 0,05, în relaţia dintre formele în principal simptomatice ale entităţilor studiate şi examinarea prin CT, unele (puţine) cu valoare localizatorie.

INTRODUCERE

Termenul de encefalopatie epileptică (EE) datează din 1976, de când Ohtahara a descris sindromul care îi poartă numele, considerându-l la acea vreme cea mai precoce formă de EE. Conform unui concept nou, EE sunt definite ca fiind condiţii în care anomaliile epileptice sunt considerate a contribui la tulburările progresive ale funcţiilor cerebrale.

Alţi autori consideră că EE ale copilăriei sunt epilepsii rezistente la tratament, caracterizate prin multiple tipuri de crize şi EEG lent difuz, cu anomalii paroxistice multifocale sau generalizate. Spre deosebire de EE, encefalopatiile epileptiforme (Eep) se referă la tulburări cu activitate epileptiformă înregistrată EEG, fără activitate clinică critică marcată. Manifestările epileptiforme (cum ar fi vârfurile, undele rapide şi descărcările vârf-undă) prezente în această tulburare indică o stare de „iritare” corticală, ceea ce nu însemnă că pacientul are epilepsie. Statusul epileptic nonconvulsivant, care de cele mai multe ori constă numai dintr-un grad uşor de alterare a conştienţei însoţită de aspect de status epilepticus electrografic focal sau generalizat este considerat de unii autori (Riviello, 2002) o formă de EE. Formele de EE recunoscute în momentul de faţă ca făcând parte din acest grup sunt: encefalopatia mioclonică precoce , sindromul Ohtahara, sindromul West, sindromul Dravet, status mioclonic în encefalopatii neprogresive, sindromul Lennox-Gastaut, sindromul Landau-Kleffner, sindromul Doose, epilepsia cu vârf-undă continue în timpul somnului cu unde lente (altul decât sindromul Landau-Kleffner) şi epilepsia gelastică. Sindromul West (SW) şi sindromul Lennox-Gastaut (SLG) reprezintă cele mai frecvente forme dintre EE şi au caracteristicile clinice epileptice şi electroencefalografice cel mai bine definite din acest grup. În sindromul West figura clinică epileptică principală o reprezintă spasmele infantile. Pot fi în principal în flexie, în extensie şi mixte, simetrice. În afară de acestea, datorită tehnicilor moderne de evidenţiere, s-au descris şi alte tipuri, cum ar fi: spasmele asincrone (cuprind un hemicorp înaintea celuilalt în cadrul aceluiaş spasm); spasmele focale (contracţii musculare foarte scurte, însoţite de devierea laterală a ochilor sau „smucituri” laterale ale capului); spasmele combinate cu crize parţiale (au fost observate trei situaţii distincte, după cum urmează: crize parţiale urmate după mai multe secunde de spasme în salve; alternarea crizelor parţiale şi spasmelor în salve debutate cu crize parţiale; crize parţiale înlocuite gradat de spasme epileptice în salve, cu suprapunerea celor două); spasmele precedate de crize parţiale în evoluţia epilepsiei; spasmele subtile se produc sub formă de contracţii ale muşchilor feţei, deschiderea sau închiderea ochilor, mişcările globilor oculari (în sus, în jos, convergente), ridicarea umerilor, grimase, căscat ; spasmele precedate de atonie scurtă; spasmele subclinice, a căror prezenţă poate fi remarcată pe traseele EEG care evidenţiază scăderea amplitudinii şi creşterea frecvenţei, urmate de unde lente de mare amplitudine cu activitate ritmică rapidă, fiecare durând 1-2 sec., acestea repetându-se la intervale de 10 secunde; crizele de drop attacks apar la cazurile cu debut tardiv). Sindromul Lennox-Gastaut este caracterizat din punct de vedere clinic epileptic printr-un polimorfism al crizelor. Crizele tonice pot fi: crize axiale, crize axo-rizomelice şi crize globale. Absenţele atipice sunt însoţite de un grad uşor de alterare a conştienţei şi pot fi însoţite de modificarea tonusului şi mioclonii foarte pronunţate. Crizele atone pot antrena tot trunchiul sau numai extremitatea cefalică. Crizele mioclonice (neincluse iniţial printre crizele care caracterizează SLG). Drop attacks (epileptic falls) sunt considerate a fi rezultatul unui variat număr de tipuri de crize (atone, tonice, mioclonic-atone şi mult mai rar mio-clonice). Stare de rău epileptic ( SRE ) nonconvul-siv incluzând următoarele tipuri: SRE absenţă, SRE tonic, SRE mioclonic şi SRE mixt tonic şi absenţă.

Material şi metodă. Lotul studiat a cuprins 20 de pacienţi cu vârste între 2 luni şi 6 ani. Pacienţii au fost internaţi şi investigaţi în Clinica de Neuropsihiatrie pediatrică din Târgu-Mureş în perioada 1999-2009. Într-un procent semnificativ pacienţii au beneficiat de internări periodice, la 3 luni, uneori la intervale mai scurte, în funcţie de evoluţia frecvenţei şi intensităţii crizelor epileptice, formula terapeutică fiind adaptată în concordanţă cu ghidurile practice şi necesităţile individualizate ale pacientului. Pe baza criteriilor de includere formulate pentru fiecare entitate în parte au fost diagnosticaţi şi incluşi în lotul de studiat.

CRITERII DE INCLUDERE PENTRU SINDROMUL WEST

Tipuri de crize: spasme (s) în flexie sau extensie, s. combinate (în flexie şi extensie), s. asimetrice, s. asincrone, s. precedate de atonie scurtă, s. precedate de crize parţiale asimetrice în cursul epilepsiei, s. focale, s. subtile, s. subclinice;

Debutul crizelor: între 3 şi 7 luni (înainte de 1 an, rar înainte de 3 luni);
Pattern EEG: hipsaritmia, cu diferitele sale variante (asimetrică, modificată, atipică, fragmentată, unilaterală);
Sindrom neurologic:variabil (forme spastice, hipo-tone sau diston-diskinetice de tetrapareză, hemipareză, parapareză).

CRITERII DE INCLUDERE PENTRU SINDROMUL LENNOX-GASTAUT

Tipuri de crize: crize tonice, crize atone, absenţe epileptice, crize mioclonice, drop attacks, stări de rău epileptic (uneori persistenţa s. infantile, respectiv apariţia lor precoce).Debutul crizelor: după vârsta de 1 an (dacă evoluează din SW) şi între 3 şi 5 ani în formele de novo.

Patternuri EEG:

a. paroxisme de ritmuri rapide sau vârfuri ritmice rapide caracterizând crizele tonice, observabile cel mai frecvent în somnul cu unde lente;
b. descărcări generalizate de complexe vârf-undă lente, bilateral, sincron, simetric şi de mare amplitudine pe derivaţiile anterioare, caracterizând absenţele atipice;
c. vârfuri inter-ictale şi vârfuri mutifocale sau vârf-undă lente predominante în ariile frontale şi occipitale; d. focare de vârfuri independente multiple, în perioada de tranziţie din patternul H în patternul de CVU lente.
Sindrom neurologic: variabil (într-o proporţie semnificativă sindrom hipoton).

Toţi pacienţii au beneficiat de o anamneză riguroasă, axată în principal pe obţinerea de informaţii cât mai exacte şi cu detalii cât mai multe în ceea ce priveşte desfăşurarea diferitelor tipuri de crize epileptice. Prin această rigurozitate am încercat să suplinim tehnicile limitate de care dispunem în general, iar în această privinţă în special. În tabelul de mai jos (tabel 1) sunt reprezentate tipurile de crize în ordinea în care au debutat în timp şi am considerat important de precizat vârsta la care pacienţii au fost luaţi în studiu. Toţi pacienţii au beneficiat de înregistrări EEG seriate, în dinamică. Înregistrările (având în vedere vârsta şi nivelul cognitiv redus al micilor pacienţi) au fost efectuate în condiţii de somn indus medicamentos cu soluţie de Cloral-hidrat în concentraţie de 10% administrată in-trarectal. În situaţiile în care efectul scontat nu a fost obţinut, înainte de administrarea de Cloral-hidrat pacienţii au fost deprivaţi de somn. Toţi pacienţii au beneficat de investigaţii imagistice de trei ripuri: CT, RMN şi ETF. Din cei 20 de pacienţi, 18 au efectuat ex. CT cranian, 12 au efectuat ex. RMN cranian (într-un singur caz au fost necesare şi secvenţe angiografice), iar 8 pacienţi au beneficiat de ambele tipuri de examinare.

Pentru a obţine date relevante, cu un grad de rezoluţie corespunzător unor aparate de 1T, pacienţii au fost sedaţi prin serviciile de ATI copii, pentru a evita într-o măsură cât mai mare artefactele de mişcare.

TABEL 1

Abrevierile tipurilor de crize epileptice: CFMD, CFMS – crize focale motorii drepte, crize focale motorii stângi; CTCG – crize tonico-clonice generalizate; CTG – crize tonice generalizate; CAfct – crize amiotonice cu flexia capului pe torace; Caft – crize amiotonice cu flexia trunchiului; SF – spasme în flexie simetrice; SE- spasme în extensie; SFA – spasme în flexie asimetrice; SEA – spasme în extensie asimetrice; AMS – crize de arie motorie suplimentară; CFMC crize focale motorii complexe; SREC – stare de rău epileptic convulsivant; CNN – convulsii neonatale; CMAR – crize mioclonice axo-rizome-lice; SRENC – stare de rău epileptic neconvulsivant; CME – crize mioclonice eratice; CFMD(S)SG – crize focale motorii drepte/ stângi secundar generalizate.

Abrevierile metodelor imagistice: VM – ventriculomegalie; hCC/ aCC/ACC – hipoplazie/aplazie/agenezie de corp calos; CIC/CIV/ CPV – calcificări intracerebrale/intraventriculare/periventriculare; hC/aC- hipoplazie/ aplazie cerebeloasă; AC(F,P,T,O) – atrofii cerebrale (frontale, parietale, temporale, occipitale); hD (F,P,T,O) –
hipodensitate (frontal, parietal, temporal, occipital); MAV – malformaţie arterio-venoasă; NC/NSC/NSE – noduli corticali/ subcorticali/ subependimari; MC-microcefalie; CS – craniostenoză; HC/HCI/HCE – hidrocefalie/ internă/ externă; Ace – atrofie cerebeloasă; Ch. Porchist porencefalic; MCM – mega cisterna magna; hTC – hipotrodie de trunchi cerebral.

REZULTATE ŞI CONCLUZII

Datele obţinute (clinice şi paradinice) au fost evaluate atât separat, cât şi împreună, şi chiar înainte de a aplica testele statistice specifice, din tabelul prezentat (tabel I) rezultă că doar 4 din cei 20 de subiecţi investigaţi şi evaluaţi imagistic nu au prezentat modificări. Din restul de 16, la 7 dintre aceştia s-a evidenţiat atrofie cerebrală (moderată în 4 cazuri şi masivă în 3 cazuri; 3 din aceste cazuri au beneficiat şi de RMN, care a evidenţiat acelaş aspect). În 2 cazuri s-au evidenţiat chiste porencefalice (în regiuni şi emisfere diferite). Calcificări intracerebrale au fost evidenţiate la 3 cazuri (toate aceste cazuri au fost diagnosticate cu scleroză tuberoasă Bourneville). Au mai fost evidenţiate, hipoplazie de corp calos, hipoplazie de vermis cerebelos, ventriculomegalie, atrofie cerebeloasă. În ceea ce priveşte tipurile de crize, polimorfismul clinic reprezintă regula, dar nu în toate situaţiile tipurile de crize emblematice (spasmele infantile în cazul sindromului West, respectiv crizele generalizate în cazul sindromului Lennox-Gastaut) au reprezentat ponderea cea mai importantă. În tabelul I tipurile de crize sunt prezentate în ordinea apariţiei. Vârsta debutului crizelor aşa cum reiese din tabel în cea mai mare parte a cazurilor confirmă datele din literatura de specialitate studiată, dar există şi cazuri (cu referire la sindromul West la care debutul este precoce (înainte de 3 luni) sau tardiv (după 7 luni).

Analiza statistică s-a efectuat folosind programul SPSS versiunea 19. şi GRAPH PAD PRISMA. Pentru analiza univariată a datelor am folosit testul χ2 (variabile dihotomice).S-a folosit de asemenea regresia multivariată acolo unde intervalele de confidenţă sugerau puternic prezenţa factorilor de risc pentru diverse asocieri. S-au folosit tabele de frecvenţă pentru obţinerea datelor numerice şi procentuale. S-au calculat mediile şi DS. Diferenţele au fost considerate ca având semnificaţie statistică la o valoare a parametrului p mai mică decât 0,05.

În urma aplicării testelor statistice a rezultat un coeficient p semnificativ pentru sindromul West (p=0,011) şi mai puţin semnificativ (dar cu factor de risc crescut) pentru sindromul Lennox-Gastaut în ceea ce priveşte vârsta debutului crizelor (cu un „vârf” semnificativ în jurul vârstei de 3 luni în cazul SW), ceea ce poate constitui un factor de predicţie important (figura 1, tabelul 2).

În mod aşteptat s-a evidenţiat predominanţa crizelor tonico-clonice generalizate, a celor tonice ge-neralizate şi a celor amiotonice în SLG (figurile 2, 3 şi 4, tabelele 3, 4 şi 5). În mod oarecum surprinzător, în sindromul West, nu au predominat spasmele infantile, ci crizele tonico-clonice generalizate şi cele amiotonice (figurile 5 şi 6, tabelele 6 şi 7). Această situaţie ar putea fi explicată prin fenomenul de continuum epileptic encefalopatic, în consecinţă, erau forme de trecere din SW în SLG., fapt demonstrat şi de înregistrările EEG în dinamică, care au surprins procesul de transformare al patternului hipsarit-mic în cel de complexe vârf-undă lente.

FIGURA 1 / TABEL 2

S. WEST vârsta debutului crizelor – luni

FIGURA 2 / TABEL 3

SL – G – Crize Tonice Generalizate

FIGURA 3 / TABEL 4

SL – G Crize Amiotonice

FIGURA 4 / TABEL 5

S.LENNOX-GASTAUT Crize Tonico-Clonice Generalizate

FIGURA 5 / TABEL 6

S. WEST – Crize Tonico-Clonice Generalizate

FIGURA 6 / TABEL 7

S. WEST – Crize Amiotonice

Deşi evidenţele statistice măsurate nu demonstrează o valoare cert local-izatorie a coroborării datelor clinice cu cele paraclinice (imagistice), aportul investigaţiilor imagistice a fost unul important, deoarece a confirmat datele din literatura de specialitate studiată, surprinzând într-o proporţie destul de mare atrofii cerebrale, hipoplazii cerebeloase (ver-miene sau emisferiale), ventriculomegalie, hipoplazie de corp calos. Gradul de acurateţe al datelor localizatorii prin combinarea în timp real al electroencefalografiei cu diferitele tipuri de investigare imagistică, cum ar fi rezonanţa magnetică nucleară funcţională, SPECT, PET (aflate într-un real şi rapid progres), nu numai că aduc date suplimentare cu valoare cert localizatorie, dar oferă un suport puternic edificării datelor necesare chirurgiei epilepsiei, metodă la care se apelează mai ales în sindromul Lennox-Gastaut.

BIBLIOGRAFIE

1. Aicardi J. Epilepsy syndromes of infancy and early childhood: Infantile spasms and related syndromes, in Aicardi J (Ed) Diseas of the nervous system in childhood, (3 Ed) Mac Keith Press, Cambridge 2009: 581 – 585.
2. Akasaka N , Osaka H et al, Early onset West syndrome with cerebral hypomyelination and reduced cerebral white matter, Brain Dev; 2008 30: 349-355.
3. Arzimanoglou A, Aicardi J Epileptic Encephalopathies, in: Aicardi J (Ed) Disease of the Nervous System in Child-hood, (3 Ed). Mac Keith Press, Cambridge 2009: 593-602.
4. Beaumanoir A, Blume WT. The Lennox-Gastaut syndrome. In : Roger J, Bureau M, Dravet Ch, (Eds). Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence (4th edi-tion), Montrouge, John Libbey Eurotext, 2006: 125 -148.
5. Benga I. Mecanismele de bază ale epilepsiei. In: Epilepsia şi crizele neepileptice, Editura Medicală Universitară „Iuliu Haţieganu”, Cluj-Napoca 2003: 33 – 39.
6. Chen L, Zhu M, Zhou H, et al. Clinical study of West syndrome with PS and late-onset epileptic spasms Ep Res 2010; 89: 82—88.
7. Dulac O, Tuxhorn I, Infantile spasms and West syndrome. In: Roger J, Bureau M, Dravet Ch, (Eds). Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence (4th edition) Montrouge, John Libbey Eurotext, 2006: 53 – 72.
8. Kaminska A, Nguyen the Tich S, Encephalopathies epilep-tique, in: Bogousslavsky J, Leger JM, Mas JL (sous la direc-tion), Traite de Neurologie, Paris, Doin 2007: 205-219.
9. Korff MC, Nordly RDJr., West Syndrome, in: Panayoto-poulos CP (Ed.) Atlas of Epilepsies,, vol.2, Springer-Verlag London Limited, 2010: 885-891.
10. Montelli CB, Terezinha D, Peracoli MTS Infantile Epileptic Encephalopathy with Hypsarithmya (Infantile Spasms/ West Syndrome) and Imunity Central Nervous System Agents in Medicinal Chemistry (Formerly Current Medicinal), 2008, 8: 92-99.
11. Morita DA, Glauser TA Lennox-Castaut syndrome, in: Pellok J., Bourgeois BFD (Eds.), Pediatric epilepsy, diagnosis and therapy (3thd ed.), New York, Demos Medical Publishing, 2008: 307-323.
12. Nordly RD Jr., Epileptic Encephalopathy in Infancy and Early Childhood: Overview, in: Panayotopoulos CP (Ed.), Atlas of Epilepsies, vol.2, Springer-Verlag London Limited, 2010:881-885.
13. Ohtahara S, Yamatogi Y, Severe encephalopathic epilepsy in early infancy, in: Pellok J, Bourgeois BFD (Eds.), Pediatric epilepsy, diagnosis and therapy (3thd ed.), New York, Demos Medical Publishing, 2008: 241-247.
14. Panayiotopoulos CP Epileptic encephalopathies in infancy and early childhood (in wich the epileptiform abnormalities may contribute to progressive dysfunction). In: Panayioto-poulos CP (Ed), The Epilepsies. Seizures, Syndromes and Management, Bladon Medical Publ., Oxfordshire, 2005: 137 -206.
15. Vulliemoz S, Lemieux L, Daunizeau J et al. The combina-tion of EEG Source Imaging and EEG-correlated functional MRI to map epileptic networks Epilepsia; 2010, 51: 491-505.