CRITERII DE DIAGNOSTIC ÎN SCLEROZA TUBEROASĂ: UTILITATE,CLASIFICARE ŞI RECOMANDĂRI DE EVALUARE DIAGNOSTICĂINIŢIALĂ ŞI ÎN EVOLUŢIE

Rezumat: 

Boală genetică cu transmitere autosomal dominantă scleroza tuberoasă (ST) se caracterizează prin prezenţa unor leziuni tumoralecu caracter hamartomatos prezente în diferite organe dar în special la nivel cerebral, cutanat, renal, hepatic, ocular şi cardiac.Frecvenţa estimată a bolii este de 1:10.000. Studiile efectuate pe serii reprezentative de pacienţi cu ST au permis îmbunătăţireacriteriilor de diagnostic permiţând diagnosticarea precoce a bolii. Deşi multe semne clinice au specifi citate crescută pentru boalăunele dintre ele apar mai târziu în evoluţie, la copilul mare şi chiar la adultul tânăr, ceea ce face ca unele cazuri uşoare de STsau cazurile asimptomatice clinic să rămână nediagnosticate în perioada copilăriei. Pacienţii suspicionaţi a avea ST dar care nuîntrunesc criteriile de diagnostic pozitiv necesită reevaluare periodică pentru confi rmarea diagnosticului. Importanţa diagnosticăa criteriilor este diferită la vârste diferite datorită faptului că apariţia semnelor clinice în ST este dependentă de vârstă.Lucrarea de faţă îşi propune o trecere în revistă a datelor din literatura de specialitate privind evoluţia criteriilor de diagnostic,utilitatea lor practică în diagnosticul precoce al ST în funcţie de vârstă şi a recomandărilor actuale de evaluare diagnostică.

INTRODUCERE

Boală genetică cu afectare multisistemică şi transmitereautosomal dominantă scleroza tuberoasă (ST)se caracterizează prin prezenţa a numeroase leziunitumorale cu caracter hamartomatos cu afectarepredominent cerebrală, cutanată, renală, hepatică,oculară şi cardiacă, frecvenţa estimată a bolii fi -ind de 1:10.000. Prevalenţa reală a ST este însă de1:6800 (1). Recunoaşterea precoce a semnelor ST esteimportantă pentru diagnostic şi implicit pentru tratamentulcorespunzător al diferitelor tipuri de leziuniîn vederea prevenirii complicaţiilor severe ale acestora.Fenotipul clinic al ST are o mare variabilitatede expresie fiind infl uenţat de numărul, mărimea, localizarealeziunilor şi organele afectate. Primele criteriide diagnostic ale bolii au fost elaborate în 1908de către Voght. De-a lungul timpului criteriile de diagnostic au fost modifi cate de mai multe ori pornindde la constatarea că doar unele semne cliniceau specificitate crescută pentru boală. Studii efectuatepe loturi mari de pacienţi au evidenţiat faptul căun număr semnifi cativ de pacienţi cu forme uşoare deST sau asimptomatice clinic nu întruneau criteriile dediagnostic pozitiv rămânând nediagnosticate până lavârstă adultă. Persoane adulte care au doar unul saudouă semne clinice cu semnificaţie redusă pentru STpot fi considerate impropriu asimptomatice. Examenulfi zic atent poate decela şi alte semne clinice iarcontinuarea investigaţiilor paraclinice cu examinareneuroimagistică, radiologică şi ultrasononografi căpoate decela noi leziuni caracteristice bolii permiţânddiagnosticul pozitiv. Pe de altă parte, prezenţa numaia unui semn clinic chiar cu specificitate mare pentruST nu implică în mod automat diagnosticul pozitival bolii. În această situaţie este necesară o evaluarecompletă, periodică, care să includă toate semneleclinice având în vedere faptul că ele apar treptat întimp, dependent de vârstă (2) (vezi tabel nr. 1).

Cele mai precoce leziuni sunt rabdomioamelecardiace şi tuberii corticali, ce se dezvoltă din viaţaintrauterină, în timpul embriogenezei. Decelarea rabdomioamelorcardiace este utilă pentru diagnosticulST în perioada de sugar şi chiar prenatal. Maculelehipomelanice sunt prezente precoce la majoritatea pacienţilor, din perioada de sugar sau copil mic,semnificaţia lor diagnostică fiind mult mai mare laaceastă grupă de vârstă având în vedere faptul ca celelaltesemne clinice apar mai tarziu în evoluţie (3). Peteleshagreen şi angiofi broamele faciale sunt detectatemai frecvent după 4 -5 ani vârsta iar angiofi broameleunghiale apar mai frecvent în perioada pubertară şi laadult având importanţă diagnostică mai mare pestevârsta de 5 ani. Nodulii subependimali şi tumorilesubependimale cu celule gigante (SEGA) apar deasemenea la copil şi adolescent. Chisturile renale potfi prezente la sugar şi copil, în timp ce angiomiolipoamelerenale (AML) se dezvoltă în special la copilulmare, adolescent şi adult, iar limfangioleiomiomatozapulmonară (LAM) apare doar la persoanelede sex feminin în perioada adolescenţei sau la vârstă adultă.

Deşi inactivarea mutaţiilor în una din cele 2 genedistincte TSC ( TSC 1 sau TSC2) responsabile deapariţia ST determină apariţia aceluiaşi sindrom debază, gradul afectării, aspectul clinic general dar şi celneurologic sunt diferite în funcţie de gena afectată (4).Afectarea clinică pare a fi mai severă la pacienţii cumutaţii ale genei TSC2 comparativ cu cei cu afectareTSC1 (5). În ciuda cercetărilor efectuate şi a progreselorgeneticii moleculare în studiul ST, nu s-a evidenţiatpână în prezent încă nici un marker biochimic pentrudecelarea defectului genetic pe baze clinice (6;7). Circa96% din pacienţii cu ST au cel puţin o leziune cutanată,90% au semne de afectare cerebrală, 84% au crize epileptice,peste 60% au afectare renală şi circa 50% au afectare retiniană (6). Cele mai importante modalităţide diagnostic sunt reprezentate de examinarea clinicăatentă a oricărui pacient suspicionat a avea ST şi evaluareaparaclinică pentru depistarea unor leziuni în diferiteorgane, încă asimptomatice.

A. CRITERII DEDIAGNOSTIC – CLASIFICARE

Primele criterii de diagnostic pentru ST au fostelaborate în 1908 de către Voght şi constituiau triadaclasica de diagnostic (triada Voght) alcătuită din: crizeepileptice, întârziere psihică şi „adenoame sebacee” faciale(angiofi broame) (6;7). Odată cu înţelegerea maibună a ST şi cu recunoaşterea diferitelor semne cliniceca parte integrantă a aceleiaşi afecţiuni, s-a constatatcă nu toţi pacienţii cu ST aveau toate cele trei semneale triadei Voght. Examinând serii mari de pacienţi cuST, Gomez a constatat prezenţa triadei Voght doar la29% din cazuri, 6% din pacienţi neavând nici măcarun semn clinic din această triadă diagnostică (8). Saconturat astfel ideea necesităţii stabilirii unor noicriterii pentru diagnosticul ST. Neurologul pediatruGomez a reuşit în 1979 îmbunătăţirea acestor criteriipe care le-a împărţit în două categorii: primare şi secundare(8;9)( vezi tabel nr. 2). Clasificarea permiteadiagnosticul cert de ST la pacienţii care prezentauunul dintre criteriile primare. În lipsa criteriilor primareera acceptat diagnosticul secundar de ST dacăerau prezente două criterii secundare.

Tabel nr. 1. Tipul leziunii în ST în funcţie de vârsta de apariţie (după Crino2006, modificat):

Ulterior, introducerea unor metode imagisticede examinare precum ultrasonografi a, examinareacomputertomografi că cerebrală (CT) şi prinrezonanţă magnetică (RMN), a permis decelarea unornoi semne arătând în acelaşi timp că nu este neapăratnecesară demonstrarea anatomopatologică a prezenţeinodulilor subependimali sau a tuberilor corticali (criteriuprimar), aceştia putând fi uşor evidenţiaţi la examinareaCT şi RMN cerebral. În plus s-a constatatcă unele semne clinice ale ST au o specificitate maimare decât altele conferind o siguranţă diagnosticămai mare decât cele mai puţin specifi ce (10). Pornindde la această constatare, în 1992 Roach şi colaboratoriisăi au revizuit criteriile de diagnostic pentru ST,împarţind semnele clinice în funcţie de importanţalor pentru diagnostic în trei categorii: criterii primare,secundare şi terţiare. Criteriile primare erau consideratepatognomonice. Diagnosticul pozitiv de ST eraposibil dacă erau prezente: un criteriu primar, sau 2 criterii secundare, sau 1 criteriu secundar plus 2 criterii terţiare (10) (vezi tabel nr. 3). Utilizarea practică aacestei clasifi cări s-a dovedit a fi destul de greoaie. În plus studiile efectuate au arătat că specificitatea unoradintre criteriile clinice nu era aşa de mare cum s-acrezut iniţial, unele semne clinice putând fi întâlniteşi la indivizi fără ST. De exemplu, maculele hipomelanice(criteriu terţiar de diagnostic în Clasificarea din1992) pot fi prezente în numar redus (până la 3) şila persoane sănătoase. Angiomiolipomul renal şi limfangioleiomiomatozapulmonară pot apare simultanla pacienţi la care scleroza tuberoasă este aparentabsentă, iar displazia corticală focală şi fi broamele unghialepot exista şi la pacienţi fără semne de ST (11).Conform clasifi cării din 1992, maculele hipomelaniceerau considerate criteriu terţiar de diagnostic avândo importanţă diagnostică redusă comparativ cu angiofibroamele faciale şi fi broamele periunghiale ceerau considerate semne patognomonice pentru ST cuvaloare de criterii primare de diagnostic (3;10).Pornind de la constatarea specifi citatii diferite asemnelor clinice în ST în 1998 se face o nouă revizuirea criteriilor de diagnostic. Acestea sunt grupateacum în două mari categorii: criterii majore şi minore(vezi tabel nr. 4). Clasificarea este folosită şi în prezentpentru diagnosticul ST şi permite diagnosticul de ST definită în prezenţa a două criterii majore sau a unuicriteriu major în asociere cu două criterii minore (11)(vezi tabel nr 4). Avantajul acestei clasifi cări este acelacă permite şi diagnosticarea cazurilor ce nu îndeplinescîncă toate criteriile de diagnostic de certitudine,dar care au mare probabilitate de a fi ST şi necesităsupraveghere şi control periodic pentru confirmarediagnostică. Astfel putem vorbi de ST probabilă şi ST posibilă (tabel nr. 5) (12).

În ciuda îmbunătăţirii criteriilor diagnostice şi anumărului lor mare, diagnosticul precoce la vârstade nou născut, sugar şi copil mic este adesea dificilşi constituie o provocare având în vedere faptul că la această vârstă majoritatea leziunilor viscerale nu suntîncă prezente, semnele clinice apărând mai târziu încopilarie sau chiar la adolescenţă şi vârstă adultă (6;7).Asocierea spasmelor infantile sau a crizelor parţiale cu macule hipomelanice la sugar este sugestivă pentrudiagnosticul de ST dar nu suficientă (6).

Tabel nr. 2. Criterii de diagnostic pentru ST (după Gomez 1979, modifi cat ):

Tabel nr. 3. Criterii de diagnostic primare, secundare şi terţiare (Roach 1992)

Tabel nr. 4. Criterii de diagnostic revizuite (majore şi minore)(dupa Roach 1998 modifi cat):

Tabel nr. 5. Diagnosticul ST (după Franz 2007):

Semnificaţia diagnostică a criteriilor este diferităla vârste diferite. Jozwiak şi colaboratorii au remarcatfaptul că utilitatea diagnostică cea mai mare la sugarşi copilul mic sub 2 ani vârstă o au maculele hipomelanice,rabdomioamele cardiace, spasmele infantileşi nodulii subependimali (3). Analizând frecvenţadiferitelor semne clinice pe grupe de vârstă (între 0-2ani, >2-5 ani, >5-9 ani, >9-14 ani şi respectiv >14-18ani), într-o serie de 106 copii cu ST, el a constatat camaculele hipomelanice au fost cel mai frecvent semnal ST (în 89,6% cazuri) la copii sub 2 ani vârstă precedândapariţia altor semne specifi ce precum angiofi -broamele faciale şi crizele epileptice. Rabdomioamelecardiace, epilepsia şi nodulii subependimali au avut ofrecvenţă asemănătoare (circa 83 %cz). La copiii cuST cu vârstă între 2 şi 5 ani, nodulii subependimali auconstituit aspectul cel mai frecvent întâlnit (97,3%)urmat de maculele hipomelanice (95,3%) (3).

B. RECOMANDĂRI DE EVALUARE DIAGNOSTICĂ

Conform recomandarilor Conferinţei de Consensprivind Scleroza Tuberoasă din 1998 demersuldiagnostic în ST are în vedere evaluarea pacienţilorsuspicionaţi a avea ST, a celor deja diagnosticaţi şievaluarea membrilor familiei pacientului, potenţialafectaţi (13;6;7). Importantă este şi evaluarea prenatalăa bolii la mamele deja diagnosticate cu ST.

1. Evaluarea pacienţilor cu suspiciune de ST

Evaluarea pacienților suspicionati a avea ST areca scop decelarea prezenţei diferitelor leziuni caracteristiceurmărindu-se îndeplinirea criteriilor majoreşi minore de diagnostic (13). Ordinea efectuăriiinvestigaţiilor în scop diagnostic este dictată de semneleclinice şi de vârsta pacientului, apariţia leziunilorîn ST fiind dependentă de vârstă (vezi tabel nr.1).

Primul pas în demersul diagnostic constă înobţinerea unui istoric cât mai complet urmat de examinareagenerală a pacientului ( acordând o atenţiedeosebită examinării tegumentelor) şi examenul neurologic(4). Dacă pacientul prezintă istoric de spasmeinfantile sau alte crize epileptice, sau dacă are un aspectautist, următoarea etapă va consta în efectuareaunui examen RMN cerebral pentru a căuta doveziadiţionale de ST (4;6). Electroencefalograma esteutilă în demersul iniţial doar dacă pacientul prezintăcrize epileptice nefi ind necesar a fi efectuată de rutinăîn lipsa acestora. Recent, un grup de autori poloneziridică problema utilităţii EEG şi la pacienţii cu STconfi rmată care nu prezintă crize clinic. Decelareaanomaliilor electroencefalografi ce la sugarii mici fărăepilepsie ar putea prezice debutul crizelor (14). Dacăsunt prezente leziuni cutanate sugestive şi modifi căriRMN însă insufi ciente pentru susţinerea diagnosticuluide ST conform criteriilor de diagnostic, seva continua cu examinarea oftalmologică pentru depistareaeventualelor hamartoame retiniene (4). Evaluarearenală echografi că va fi efectuată în momentuldiagnosticului iniţial la orice pacient suspicionat deST. Deşi chisturile renale apar în copilărie ele pot fiprezente şi la vârstă mică (criteriu minor de diagnostic).Ulterior în copilăria mare, adolescenţă şi la vârstăadultă pacienţii pot dezvolta AML renal (criteriumajor de diagnostic). Echografi a cardiacă este utilă înspecial la sugar şi copilul mic până la vârsta de 2 ani,rabdomioamele cardiace având cea mai rapidă rată deregresie în primii ani de viaţă (6). Totuşi în momentuldiagnosticului iniţial se recomandă efectuarea eila toţi pacienţii suspicionaţi a avea ST, indiferent devârstă, având în vedere faptul că în unele cazuri rabdomioamelepot apare sau reapare la adolescenţă (15).Examenul dermatologic nu este necesar în demersuliniţial dacă este vorba de un pacient de vârstă mică,sugar sau copil mic decât în cazul prezenţei unorleziuni cutanate atipice sau a unui diagnostic incert deST (6). Examinarea psihologică iniţială este obligatoriela toţi pacienţii folosind teste adecvate vârstei,pentru decelarea unor defi cite neurodevelopmentale,cognitive şi comportamentale (13) (tabel nr. 6).

Testul genetic ramâne ultima etapă în demersuldiagnostic iniţial şi poate fi efectuat în mod selectivînsă la pacienţii cu risc pentru complicaţii particularepentru a reduce numărul investigaţiilor (6). Utilitateaefectuării de rutină a testului genetic pentru diagnosticuliniţial nu este însă demonstrata până în prezent.Datele actuale nu permit încă stabilirea unei corelaţiistricte între tipul defi citului genic şi fenotipul clinic.Sfatul genetic este important pentru pleningulfamilial. Pentru cazurile familiale riscul estimat dea avea un copil cu ST este de 50% pentru fi ecaresarcină. Pentru cazurile sporadice, cu mutaţii de novo,în care părinţii sunt aparent sănătoşi, excluderea cucertitudine a apariţiei unui nou caz este dificilă. Înaceste situaţii, riscul recurenţei este estimat la 1-2%şi se datorează mozaicismului liniei germinale, ce nupoate fi decelat prin testare genetică. În plus, utilitatea diagnostică a testului genetic este controversată şidatorită faptului că circa 30% din pacienţii cu ST aurezultate negative ale testelor genetice astfel încât untest genetic negativ nu va exclude boala (4;6).

Tabel nr. 6. Recomandări evaluare iniţială şi în evoluţie (Roach 1998 modifi cat):

2. Evaluarea pacienţilor deja diagnosticaţi cuscleroză tuberoasă

Pacientul diagnosticat cu ST necesită supraveghereclinică şi imagistică pe termen lung. Pornind de lainformaţiile cunoscute despre evoluţia naturală a bolii,atenţia trebuie direcţionată către supravegherea leziunilorcele mai frecvente, a celor ce ar putea benefi ciade un tratament precoce dacă sunt identifi cate în timputil şi a leziunilor care au risc de disfuncţie majoră sauchiar de deces (6; 11). Va fi monitorizată creşterea acestorleziuni, în special a AML renale şi a SEGA. Nu aufost încă stabilite ghiduri pentru supravegherea evoluţieiacestei boli. Stabilirea planului reevaluărilor va avea labază rezultatele evaluării iniţiale (tabel nr. 6), (7).

Electroencefalograma se recomandă a se efectua latoţi pacientii cu epilepsie la care se modifi că aspectulcrizelor dar şi la cei care deşi nu au istoric de crize audeclin cognitiv sau comportamental inexplicabil (6).

Testele neurodevelopmentale vor fi obligatoriuefectuate la vârsta şcolară indiferent de rezultatultestării iniţiale (4). Pentru cei care au avut modifi cărila testele iniţiale, ele vor fi repetate ori de câte ori aparmodifi cări semnifi cative comportamental – cognitive.Dacă este vorba însă de un adolescent sau un adult cupatern social stabil şi normal dpdv cognitiv, nu estenecesară testarea de rutină (6). În încercarea de a stabilighiduri clinice pentru managementul problemelorcognitiv comportamentale ale pacienţilor cu ST, ungrup de consens alcătuit din pshihiatrii, psihologici şiparinţi, în urma unui workshop ţinut în 2003 la Cambridgerecomandă evaluarea profi lului comportamental-cognitiv al acestor pacienţi la intervale regulate detimp într-o manieră planifi cată şi în concordanţă cu dificultăţile asociate acestei boli. Evaluarea trebuie săincludă teste neuropsihologice şi comportamentalestandardizate pentru a stabili necesităţile acestor persoaneîn plan educaţional, social şi a strategiilor demanagement clinic (16).

Astrocitoamele subependimale cu celule gigante(SEGA) necesită control periodic neuroimagistic CT sau RMN cerebral. Se ştie că SEGA apar în specialin copilărie şi rareori după pubertate, rata lor decreştere fiind mai mare în prima şi a doua decadă deviaţă. Semnele clinice de hipertensiune intracracniană determinate de hidrocefalia obstructivă secundară creşterii SEGA sunt greu de observat la pacienţii curetard mental sau comportament autist. Se considerăastfel utilă efectuarea imageriei cerebrale la intervaleregulate până la pubertate şi chiar adolescenţă pentrudetectarea precoce a SEGA (17). Recomandărilegenerale susţin repetarea examenului CT sau RMN cerebral la copil şi adolescent o dată la 3 ani şi anualîn cazul în care la examinarea iniţială s-a decelat oleziune cu potenţial mare de creştere şi de a determinacomplicaţii (4). Neuroimageria cerebrală va fi repetatăoricand apar semne neurologice noi. Evidenţierea la examinarile neuroimagistice cerebrale în evolutie aunei leziuni cu potenţial de a determina obstrucţie prin localizare şi dimensiuni, sugerează diagnosticulde SEGA probabil. Diagnosticul clinic de SEGA este impus în cazul în care leziunile subependimaleasociază semne neurologice, edem papilar şi semneradiologice de hidrocefalie sau de creştere evidentă în dimensiuni (18). Diagnosticul de SEGA probabilsau SEGA implică monitorizare neuroimagistică maifrecventă pentru aprecierea corectă a momentului optimal intervenţiei neurochirurgicale. Se va face screeninganual RMN cu sau fără administrare de substanţăde contrast până la vârsta de 20 ani (18). La pacienţii peste 20 ani neuroimageria poate va fi efectuată la uninterval de 2-3 ani (7). Imagistica cerebrală se va efectuade urgenţă dacă apar semne neurologice noi.

Urmărirea evoluţiei leziunilor renale se face prinultrasonografi e. O echografi e iniţială normală nuexclude apariţia ulterioară a leziunilor renale (3). Serecomandă repetarea echografi ei renale o dată la 1-3 ani, în funcţie de gradul afectării şi de rezultateleinvestigaţiei anterioare (11). Repetarea echografi ei renaleva fi efectuată mai frecvent dacă leziunile renaleau dimensiuni mari (peste 4 cm diametru) sau au riscmare de creştere. În cazul apariţiei unor semne clinicenoi de suferinţă renală, ea va fi efectuată de urgenţă.Precizarea extensiei afectării renale se poate face prinMRI renal (6).

Rabdomioamele cardiace sunt apanajul sugaruluişi copilului mic ele fiind prezente în cca 75% dincazurile de ST la această vârstă. Pentru pacienţii cuST la care evaluarea cardiaca iniţiala a decelat rabdomioamecardiace şi care prezintă semne clinice dedisfuncţie cardiacă repetarea echografi ei cardiace se vaface periodic, în funcţie de starea clinică. La pacienţiicare nu au prezentat anomalii la testarea iniţială, înabsenţa unor semne clinice de disfuncţie cardiacă nueste necesară repetarea de rutină a echografi ei cardiace(13). Majoritatea pacienţilor cu ST care au rabdomioamecardiace rămân asimptomatici clinic, evoluţiaacestora fiind spre remisie treptată în primii ani deviaţă (6,19). Echografia cardiacă va fi repetată însăoricând dacă apar semne de disfuncţie cardiacă, indiferentde vârstă. Date recente atrag atenţia asupraposibilităţii apariţiei sau reapariţiei rabdomioamelorcardiace în unele cazuri de ST la adolescenţă, repetareaperiodică a echografi ei cardiace putând fi utilă şi laaceastă vârstă, în special atunci când la un adolescentcu ST apar semne de disfuncţie cardiacă inexplicabilă(15).

Având în vedere faptul că limfangioleiomiomatozapulmonară (LAM) apare predominent la femei cu STde vârstă adultă se recomandă efectuarea unui examenCT toracal la această vârstă, cel puţin o dată (6;13).Repetarea examinarii se va face dacă apar semne dedisfuncţie pulmonară sau dacă la examinarea iniţialăs-au decelat modifi cări.

Examinarea oftalmologică va fi repetată ST dupăvârsta de 3 ani dacă apar semne de afectare oculară.Nu este necesară evaluarea oftalmologică repetată subvarsta de 3 ani, deoarece hamartoamele retiniene suntrar prezente la aceasta grupa de varsta si au o tendinţalenta de creştere în timp (6).

3. Evaluarea membrilor familiei pacientului cuscleroză tuberoasă

În prezenţa unui copil diagnosticat cu ST nu trebuieomis sfatul genetic parental. Primul pas constă înstabilirea modalităţii de afectare dpdv genetic: familialsau sporadic (de novo). Decelarea semnelor ST laparinţii unui individ deja afectat constituie de multeori o provocare datorită difi cultăţii de diagnostic aformelor fruste de boală, cu semne clinice subtile. Uneori nici examinarea clinică atentă, nici investigaţiileneuroimagistice (MRI cerebral), ultrasonografiarenală, examenul oftalmologic nu pot exclude defi nitivsuspiciunea de ST. Chiar în cazurile sporadice, încare parinţii nu au semne de boală, într-un procent de1-2% există risc de recurenţă datorat mozaicismuluiliniei germinale parentale.

În ceea ce priveşte valoarea diagnostică a diferitelorinvestigaţii în formelor fruste de ST, s-a constatat căexaminarea MRI cerebral este utilă doar ocazionalpentru diagnosticul bolii la părinţii cu semne clinicesubtile de ST şi alte teste diagnostice negative pentruboală (20,6). În studiul efectuat de Roach în 1991la părinţii copiilor cu ST, din 120 de părinţi evaluaţiprin RMN cerebral ( 60 de cupluri) doar 8 au fostdiagnosticaţi cu ST. Un singur părinte care nu a avut examen clinic sugestiv de ST a fost confi rmat ca avândboala după efectuarea examenului RMN cerebral(20). Ultrasonografi a renală constituie o metoda multmai accesibilă pentru decelarea AML renale în acestesituatii, puţin costisitoare şi uşor de efectuat. Deşi niciun studiu nu a arătat avantajul utilizării echografi eirenale în depistarea indivizilor minim afectaţi cu ST,ea este recomandată pentru testarea în scop diagnosticla membrii familiei potenţial afectaţi (6).

Testele genetice moleculare ar putea fi utilizatepentru identifi carea membrilor familiei potenţialafectaţi care nu indeplinesc criteriile clinice de diagnostic(11). Mozaicismul liniei germinale parentalenu poate fi însă identifi cabil nici prin utilizarea testelordiagnostice de rutină nici prin testarea ADNuluiextras din leucocite astfel încât indicaţia testuluigenetic în aceste situaţii este limitată (6).

4. Diagnosticul prenatal al sclerozei tuberoase

Cele mai precoce leziuni viscerale în ST sunt rabdomioamelecardiace. Ele apar din viaţa intrauterină dezvoltându-se în timpul embriogenezei şi pot fi detectateprenatal prin ultrasonografie fetală de rutinăîncepând cu săptămâna 22 de gestaţie. Decelarea lor la făt ridică suspiciunea de ST, în special atunci cândsunt multiple, chiar în lipsa unui istoric familial deST şi impune o evaluare mai atentă a structurilor fetale în special cerebrale şi renale pentru decelarea altorsemne de ST.

Evidenţierea prenatală a tuberilor corticali sau SEGA a devenit posibilă odată cu dezvoltarea metodelorneuroimagistice (21;22;23). Ei pot fi detectaţi ultrasonografic începând cu săptămâna 22 de gestaţie.Unii autori susţin posibilitatea detectării lor chiar dintrimestrul al doilea de sarcină (22). Brackley raporteazăun caz de ST diagnosticat antenatal prin evidenţiereaunor leziuni cerebrale sugestive încă din săptămâna 14 de gestaţie ce au fost confi rmate ulterior prin examinare MRI fetal efectuată în săptămâna 28 de gestaţie şiprin examinare ultrasonografi că postnatală (24), boalafi ind confi rmata apoi şi prin testare genetică.

Prezenţa leziunilor cerebrale fetale în ST parea fi asociată cu evoluţia neurologică postnatală nefavorabilă. Spre deosebire de rabdomioamele cardiacecare au cea mai mare rată de creştere intrauterinşi în primul an de viaţă cu regresie ulterioara de celemai multe ori completă, tuberii corticali şi noduliisubependimali decelaţi prenatal cresc în număr şi dimensiuniîn copilărie fiind corelaţi cu epilepsia, retardulmental şi tulburările comportamentale asociateST (23). În literatură sunt raportate doar 21 cazuri deST diagnosticată antenatal prin asocierea de rabdomioamecardiace şi leziuni cerebrale. Sfatul prenataleste difi cil în aceste condiţii. Părinţii trebuiesc însăinformaţi despre suspiciunea diagnostică şi posibilaevoluţie postnatală.

CONCLUZII

Deşi criteriile actuale de diagnostic în ST sebazează pe specificitatea lor crescută pentru boală,semnificaţia lor diagnostică este diferită la grupe devârstă diferite. Semnele clinice în ST sunt dependentede vârstă ceea ce face ca utilitatea lor în diagnosticulST la unii pacienţi de vârstă pediatrică să fi e restransă. Cea mai uşoară metodă de diagnostic o constituie examinareaclinică atentă pentru decelarea semnelor cutanatespecifi ce. Din multitudinea de semne cutanate,la sugar şi copiii mici cea mai mare valoare diagnosticăo au maculele hipomelanice. Celelalte semne clinicesunt nedetectabile de obicei la această varsta ceea ceface ca diagnosticul pozitiv de ST la nou născut şi sugarsă fi e adesea difi cil. La copiii mai mari diagnosticareaST este mai uşoară, examenul clinic, ultrasonografi arenală şi neuroimageria cerebrala evidenţiind diferiteleleziuni caracteristice bolii. Pacienţii cu suspiciunede ST, care nu îndeplinesc criteriile de diagnostic decertitudine, necesită reevaluare clinică şi paraclinicăperiodică pentru confirmare. Deşi nu există încăghiduri de evaluare în ST, datele actuale recomandăevaluarea periodică şi a pacienţilor diagnosticaţi cu ST pentru urmărirea evoluţiei leziunilor decelate latestarea iniţială şi prevenirea complicaţiilor.

BIBLIOGRAFIE

1. Ashlsen G, Gillberg C, Lindblom R. Tuberous sclerosis inWestern Sweden. A population study of cases with earlychildhood onset. Arch Neurol 1994; 51: 76 81
2. Crino PB, Nathanson KL, Neske NP (Sept 2006). The TuberousSclerosis Complex. N Engl Med , 1348-1351.
3. Jozwiak S., Schwartz R., Krysicka-Janniger C., Bielicka-Cymerman J.(2000). The usefulness of diagnostic criteriaof tuberous sclerosis in paediatric patients. J Child Neurol, 15: 652-659.
4. Kandt R. (2002). Tuberous sclerosis complex and neurofi -bromatosis type I: the two most common neurocutaneousdiseases. Neurol Clin N Am , 20, 941 964.
5. Dabora SL, jozwiak S, Franz DN, si colaboratorii (2001).Mutational analysis in a cohort of 224 tuberous sclerosispatients indicates increased severity of TSC2 comparedwith TSC1 disease in multiple organs. Am J Hum Genet,68:64-80
6. Curatolo P. (2003). Diagnostic Criteria. În P.Curatolo, TuberousSclerosis Complex: From Basic Science to Clinical Phenotypes (pag. 11-25). Mac Keith Press.
7. Verdecchia M., Bombardieri R., Curatolo P. (2006). Diagnosticcriteria and evaluation of patients with tuberoussclerosis complex. În P. Curatolo, D. Riva, Neurocutaneous syndromes in children (pag. 81-90). Montrouge: JohnLibbey Eurotext.
8. Gomez M. R. (1979). History. In Tuberous sclerosis. Pag1-10. New York: Raven Press.
9. Gomez M. R. (1988). Criteria for diagnosis. In Tuberoussclerosis, pag 9-19, 2nd edition. New York: Raven Press.
10. Roach E., Smith M., Huttenlocher P., Bhat M., Alcorn D.,Hawlry L. (1992). Report of the diagnostic criteria committeeof the National Tuberous Sclerosis Association. J Child Neurol , 221-224.
11. Roach ES, Gomez MR, Northrup H. (1998). Tuberoussclerosis complex consensus conference: revised clinicaldiagnostic criteria. J Child Neurol; 13: 624 – 628.
12. Franz D., Glauser T. (2007, Feb 14). Tuberous sclerosis. Preluat pe Nov 22, 2008, eMedicine.
13. Roach ES, Di Mario F, Kandt RS, Northrup (1999). TuberousSclerosis Consensus Conference: recommendations fordiagnostic evaluation. J Child Neurol, 14:401-7.
14. Domanska-Pakleda D, Kasprzyk-Obara J., Jozwiak S.(2007). Shall we treat epilepsy before its appearance? Lessonsfrom EEG evolution in TSC patients. Abstract. International Research Symposium in Tuberous Sclerosis Complex,Roma; mai, 2007
15. Jozwiak S., Kotulska K., Kasprzyk-Obara J., Domanska-Pakleda D., Tomzn-Drabik M., Roberts P., şi alţii. (2006).Clinical and genotype studies of cardiac tumors in 154 patientswith Tuberous Sclerosis Complex. Pediatrics, 2006;118; e1146-e1151.
16. de Vries P., Humphrey A., McCartney D., Prather P., BoltonP., Hunt A., şi alţii. (2004). Consensus clinical guidelinesfor the assessment of cognitive and behavioural problemsin Tuberous Sclerosis. (Abstract ). TSC International Research Conference. Cambridge.
17. Youroukos S., Prodromou N., Sfakianos G., Stefanaki K.,Moschovi M., & Tzortzatou, F. (2004). Subependymal giantcell astrocytomas in patients with tuberous sclerosis(Abstract). TSC International Research Conference. Cambridge.
18. Goh S., Butler W., Th iele E. (2004). Subependymal giantcell tumors in tuberous sclerosis complex. Neurology, 63:1457-1461.
19. Fesslova V., Villa L., Rizzuti T., Mastrangelo M., Mosca F.(2004). Natural history and long-term outcome of cardiacrabdomyomas detected prenatally.Prenat Diagn, 24 (4):241-248.
20. Roach ES, Kerr J, Mendelsohn D si colaboratorii (1991).Detection of tuberous sclerosis in parents by magnetic resonanceimaging. Neurology 1991; 41: 262 265
21. Sonigo P., Elmaleh A., Fermont L., Delezoide A., MirlesseV., Brunelle F. (1996). Prenatal MRI diagnosis of fetal cerebraltuberous sclerosis. Pediatr radiol, 26(1):1-4.
22. Levine D., Barnes P., Korf B., Edelman R. (2000). Tuberoussclerosis in the Fetus: second trimester diagnosis ofsubependymal tubers with ultrafast MR imaging. AJR ,175:1067-1069.
23. Wortmann S., Reimer A., Creemers J., Mullaart R. (2008).Prenatal Diagnosis of cerebral lesions in tuberous sclerosiscomplex. Case report and review of the literature. E J PedNeurol, 12; 123-126.
24. Brackley K., Farndon P., Weaver J., Dow D., Chapman S.,Kilby M. (1999). Prenatal diagnosis of tuberous sclerosiswith intracerebral signs at 14 weeks gestation. Prenat Diagn., 19 (6): 575-579