IMPORTANT!

Având în vedere situația epidemiologică cu care ne confruntăm, Cel de-Al XXI-lea Congres şi Cea de-a 43-a Conferinţă Naţională de Neurologie şi Psihiatrie a Copilului şi Adolescentului şi Profesiuni Asociate din România cu participare internaţională, programate să se desfășurare în perioada 23-26 septembrie 2020, la Iași vor fi reprogramate pentru anul 2021 cu respectarea reglementările și recomandările autorităților competente cu privire la pandemie.


DIFICULTATI DIAGNOSTICE INTR-UN CAZ DE MIOPATIE DATORATA TULBURARILOR METABOLISMULUI LIPIDIC

Autor: Dana Craiu Adriana Albeanu Sanda Măgureanu Rodica Mera

Rezumat:

Metabolismul camitinei ca si cauza a unei miopatii cu depozite lipidice poate fi afectat la mai multe niveluri: fie este vorba despre o deficinta primara sau secundara de carnitina, fie este vorba despre o deficienta a enzimelor responsabile de transportul acizilor grasi in mitocondrie.

Pacienta D.F, in varsta de 13 ani, se interneaza pentru evaluarea unor episoade de scadere a fortei musculare predominant proximala, declansate de eforturi usoare, dar prelungite. In cursul acestor episoade, pacienta a prezentat valori crescute ale enzimelor musculare si EMG de tip miogen. Intre episoade, pacienta era normala clinic. Nu s-au pus in evidenta simptome sistemice sau prezenta mioglobinuriei.

Initial biopsia musculara a evidentiat depozite lipidice, insa o analiza mai detaliata ulterioara a scos in evidenta prezenta fibrelor rosji zdrentuite si a unor anomalii mitocondriale.

Avand in vedere datele clinice si paraclinice, diagnosticul cel mai probabil .este de miopatie cu depozite lipidice, secundara unei afectari mitocondriale, prin tulburari ale metabolismului camitinei.

 


 

Introducere

Miopatiile legate de metabolismul lipidelor apar datorita existentei unor defecte ale oxidarii acizilor grasi si pot fi sistematizate in:

  • sindroame ale deficientelor de carnitina
  • sindroame ale deficientei de carnitin-palmitoil-transferaze si ale translocazei carnitina-acilcarnitina = defectele de transport al acizilor grasi liberi in mitocondrie,
  •  sindroame ale defectelor β-oxidarii intramitocondriale.

Alaturi de β-oxidarea acizilor grasi, pot fi prezente si defecte ale lantului respirator mitocondrial, care impreuna reprezinta anomalii mitocondriale ce pot frecvent determina aparitia semnelor de afectare musculara.

O delimitare neta a miopatiilor mito-condriale si a celor cu depozite lipidice este extrem de dificila si vom incerca sa exemplificam acest lucru prin descrierea unui caz rar de miopatie cu depozite lipidice secundara unei afectari mitocondriale.

Prezentarea cazului Istoric

Pacienta in varsta de 13 ani, se interneaza pentru evaluarea unor episoade de scadere a fortei musculare predominant proximala, aparent declansate la eforturi usoare, dar prelungite si niciodata asociate cu mialgii sau deficite senzoriale.

Antecendentele heredocolaterale si cele personale fiziologice nu au fost semnificative, cu exceptia faptului ca, parintii relateaza ca la varsta de 4-5 ani copilul cerea permanent in brate, nu putea merge (putem presupune fatigabilitate la efort).

Debutul bolii este in urma cu 5 ani cu episoade de palpitatii si fatigabilitate la efort, cu durata de minute, frecventa de 1 episod/ saptamana, aparute la interval de 6 luni. Pentru acestea pacienta s-a aflat in evidenta Clinicii de Cardiologie Tg. Mures unde a primit tratament cu Nebilet 5 mg/zi pentru o perioada de 1 an.

Ulterior a aparut deficitul motor predominant la nivelul centurii pelvine si a membrelor inferioare cu caracter episodic asociatcuhiperlordoza,intreepisoadepacienta fiind normala din punct de vedere neurologic. De asemenea, in cursul episoadelor, pacienta prezenta valori crescute ale creatinkinazei si transaminazelor serice.(CK=904U/l, LDH=1229U/I TG0142U/I, TGP=259U/I)

Examenul clinic

Examenul clinic general: hiperlordoza, picior scobit, echilibrata cardiovascular, digestive si renal.

Examenul neurologic:  nervi cranieni normali, cu exceptia episoadelor de boala in care nu poate sa mestece, sa vorbeasca, deglutitie dificila; ortostatiunea si mersul posibile cu sprijin, mers instabil, pe varfuri, nu poate urea scarile, nu alearga; forta musculara segmentara diminuata proximal, predominant la nivelul membrelor inferioare (nu face flexia gambei pe coapsa), dar si la nivelul membrelor superioare; ROT prezente la nivelul membrelor superioare, reflexe achiliene diminuate, reflexe rotuliene absente la membrele inferioare; absenta tulburariior trofice; hipotonie generalizata; examen psihic normal.

Examenele paraclinice

Hemoleucograma, glicemia, calcemia, ionagramasericaauavutvalorinormale;probele hepatice, enzimele musculare au prezentat valori crescute (TGO=292U/l, TGP=350U/I, CK=7543U/I, LDH=2517U/I); testele pentru mioglobinurie si testele imunologice au fost negative; Electromiograma (EMG) a aratat traseu miogen atat in cursul episoadelor, cat si intercritic; Vitezele de condueere nervoasa (VCN), senzitive si motorii au fost normale; EKG traseu normal, Ecocardiografia a relevat: cord de dimensiune normala, valve suple, fara anomalii de structura sau dinamica; examenul fundului de ochi a fost normal.

Biopsia musculara (dr. Alexianu) efectuata din muschi cvadriceps drept a aratat:

  • variabilitate moderata de talie a fibrelor;
  • repartitia pe tipuri histoenzimatice a fibrelor – fara modificari specifice;
  • imunohistochimic – toate proteinele investigate normal exprimate (distrofina, utrofina, merozina, sarcoglicanii, citocrom-oxidaza);
  • microscopie electronica – unele fibre excesiv de bogate in picaturi lipidice mari.

Colaborand datele clinice si paraclinice expusepanaacum.sepoateridicasuspiciunea diagnostica de miopatie metabolica. Aceasta impune efectuarea diagnosticului diferential cu urmatoarele entitati:

  • Deficitul muscular proximal, prelungitasociat cu ROT diminuate sau absente apare in:
    • Distrofia musculara – forma centurilor care este exclusa prin lipsa afectarii musculaturii faciale, absenta tulburarilor trofice si a afectarii cardiovasculare;
    • Distrofiile musculare Duchenne, Becker care sunt excluse prin absenta contracturilor musculare, a afectarii faciale, cardiace sau sistemice si a retardului mintal;
    • Miopatii inflamatorii care sunt excluse prin absenta semnelor cutanate, a febrei, mialgiilor si a altor semne de afectare sistemica.
  • Evolutia episodica a simptomatologiei clinice poate apare in paralizia periodica care a fost exclusa insa prin valorile normale ale ionogramei serice.

Daca insa consideram ca si suspiciune diagnostica miopatia datorata tulburarilor metabolismului lipidic, aceasta impune diagnostic diferential cu celelate afectiuni ce apartin grupului mare al miopatiilor metabolice:

  • Deficit muscular intermitent asociat cu intoleranta la efort si fenomene de tip “second- wind”apare in:
    • Glicogenoza tip V (boala Mc”Ardle) exclusa prin rezultatul biopsiei musculare;
    • Deficite enzimatice rare de tipul deficitului de fosfofructokinaza musculara, fosforilatkinaza muscular si altele.
  • Intoleranta la eforturi prelungite si/sau a jeune fara fenomene de tip “second- wind” apare in:
    • Miopatiile datorate anomaliilor ciclului carnitinei si (3-oxidarii intramitocondriale -diagnostic ce ramane valabil;
    • Deficitul de mioadenilat deaminaza – exclus prin rezultatul biopsiei musculare.

Avand in vedere dificultatile diagnostice create, biopsia musculara a fost repetata la o clinica din Austria alaturi de o serie de alte investigatii suplimentare cu urmatoarele rezultate:

  1. Biopsia musculara a evidentiat din punct de vedere morfologic o leziune miopatica. Variabilitate crescuta a diametrelor fibrelor. In coloratia Gomori-Trichome s-au identificat fibre rosii zdrentuite (red-ragged fibers). Studiile histobiochimice enzimatice au evidentiat o largire a pattem-ului mitocondrial sarcoplasmatic. S-a observat o coloratie intensa a fibrelor musculare pentru SDH (succinat-dehidrogenaza) si o diminuare a coloratei pentru COX (citocrom-C oxidaza). Coloratia Sudan-Schwarz a evidentiat numeroase picaturi lipidicein interiorul fibrelor musculare de tip I. Microscopia electronica a confirmat prezenta picaturilor lipidice si a evidentiat si importante modificari structurale ale mitocondriei.
  2. Analiza biochimica a enzimelor din complexele respiratorii mitocondriale a evidentiat o activitate scazuta a enzimelor NADH-02-oxidoreductaza,  succinat-citocrom-C-oxidoreductaza si citocrom- C-oxidaza, ceea ce denota defecte ale lanturilor respiratorii I, II si III, darsi o activitate crescuta a citratsintetazei, ceea ce denota o propagare crescuta a mitocondriilorm celulele musculare si se coreleaza cu rezultatul biopsiei musculare.
  3. Deoarece biopsia musculara a aratat prezenta fibrelor rosii zdrentuite, iar studiile de biochimie au sugerat deficinte multiple ale complexelor enzimatice, asociere sugestiva pentru prezenta mutatiilorADNmt, s-au realizat si studii de genetica moleculara ale ADNmt pentru depistarea mutatiilor punctiforme sau a deletiilor majore ale acestuia. S-au testat urmatoarele afectiuni:
  • Miopatii cu mutatii largi ale ADN mt
    • Sindromul Kears-Sayre – single large mtDNA deletion;
    • Large scale tandem mtDNA duplication;
  • Miopatii cu mutatii punctiforme ale ANDmt
    • Sindromul Leight;
    • Sindromul Pearson;
    • Sindromul Wolfram – forma mito-condriala;
  • Miopatii cu mutatii punctiforme ale genelor ARNmt – fara afectare oculara
  • Miopatii cu mutatii punctiforme ale genelor ARNmt – cu afectare oculara (Oftalmoplegia progresiva externa)

Nu s-au gasit modificari specifice pentru nici una din afectiunile enumerate.

Tratament

Pacienta a primit tratament cu vitamina B1- 40mg/zi, vitamina B6 – 90mg/zi, vitamina B12 – 0,25mg/zi, camitina 80mg/zi, in urma caruia simptomatologia s-a ameliorat semnificativ (pacienta merge fara suport, urea scarile, nu a mai prezentat evolutie clinica ondulanta – episoade de agravare).

Diagnostic pozitiv

Luand in considerare suspiciunea diagnostics! clinica, rezultatele obtinute dupa biopsia musculara si raspunsul terapeutic, consideram ca este vorba despre o miopatie cu depozite lipidice, secundara unei afectari mitocondriale, prin tulburari ale metabolismului carnitinei.

Consideratii teoretice si discutii

Miopatiilecu depozite lipidice-defecte ale transportului mitocondrial

De la prima descriere a lui Engel si colab. in 1970, pe baza unei descrieri anatomopatologice cu picaturi lipidice printre fibrele musculare de tip I, si pana in prezent, au fostdescrise numeroase entitati biochimice in cadrul miopatiilor datorate tulburarilor metabolismului lipidic, toate avand in comun un defect in utilizarea musculara a acizilor grasi cu lant lung.(1)

Carnitina (acid B-hidroxi-v-trimetil aminobutiric) are rol de cofactor in transportul acizilor grasi cu lant lung din citosol in mitocondrii si de a impiedica acumularea intramitocondriala de acil-coenzima A ( protejand astfel celula de efectele destabilizatoare ale acestor substante).(2)

Principala sursa de carnitina este dieta (carne, peste), dar cantiatea ingerata printr-o dieta normala este insuficienta pentru a acoperi cerintele organismului. Astfel camitina este sintetizata si in diferite tesuturi (ex. ficatul).(3)

Concentratiaplasmaticatotaladecarnitina este cuprinsa intre 40-60 umoli/l, dintre care 70-90% este reprezentata de carnitina libera (neesterificata)(3)

Deficienta de carnitina poate fi primara sau secundara.

  • Deficienta primara de carnitina

Diagnosticul    de    deficienta    primara de carnitina poate fi pus atunci cand sunt indeplinite urmatoarele criterii:

  • Existenta unor niveluri foarte scazute ale carnitinei plasmatice sau tisulare
  • Existenta unei afectari secundare a oxidarii acizilor grasi datorita nivelurilor reduse de carnitina
  • Absenta unui defect primaral oxidarii acizilor grasi
  • Ameliorare clinica la majoritatea pacientilor cind se restabileste nivelul carnitinei.(2)

Exista trei forme diferite de deficienta primara de carnitina:

  • Deficienta primara musculara de carnitina asociata cu miopatie lipidica (descrisa in 1973)
  • Deficienta primara sistemica de carnitina asociata cu encefalopatie hepatica si miopatie (descrisa in 1975)
  • Deficienta primara sistemica de carnitina asociata cu cardiomiopatie progresiva (descrisa in 1981)(2).

in cazul pacientei noastre, poate fi vorba despre o deficienta primara musculara de carnitina asociata cu miopatie lipidica, avind ca si argumente tabloul clinic, depozitele lipidice la biopsia musculara, cat si raspunsul bun la tratamentul cu carnitina.

  • Deficienta secundara de carnitina

Deficitul secundar de carnitina a fost descris in aciduri organice, la cativa pacienti cu defecte ale lantului respirator mitocondrial (putand fi si cazul pacientei noastre, insa lipseste afectarea sistemica si coma recurenta), in deficienta de tetrahidrofolat reductaza, sindromul Fanconi, hemodializa cronica, tratamentul cu valproat, pivampicilina si zidovudina(2).

Un alt subgrup important al miopatiilor prin tulburari ale metabolismului lipidic este reprezentat de sindroamele cu deficienta a carnitin-palmitoil-transferazelor si a translocazei carnitina-acilcarnitina. Dintre acestea, in cazul pacientei noastre poate fi, mai mult decat sigur, vorba despre deficienta de carnitin-palmitoil-transferaza II (CPT II).

Aceasta este o boala metabolica cu transmitere autosomal recesiva si semidominanta, cu mare variabilitate fenotipica, care duce la afectare musculara, manifestata prin semne musculare dinamice episodice, uneori si cu afectare sistemica. Investigatiile paraclinice efectuate de noi nu au scos insa in evidenta prezenta mioglobinuriei. Diagnosticul s-ar putea sustine prin demonstrarea unei scaderi a activitatii CPT II in fibroblastii de cultura sau fibrele musculare(2).

Sindroamele defectelor (3-oxidarii intramitocondrialesuntafectiunicu transmitere autosomal recesiva si cuprind deficientele urmatoarelor enzime ce sunt localizate in matricea mitocondriala: dehidrogenaza acil-coA cu lant scurt, mediu, lung si foarte lung, flavoproteina de transfer al electronilor, proteina trifunctionala. Frecvent ele pot imita deficienta primara musculara de camitina. In majoritatea cazurilor, tabloul clinic cuprinde simptome sistemice, care lipsesc in cazul nostru. De asemenea, aceste sindroame pot fi excluse numai dupa determinarea nivelurilor plasmatice totale ale carnitinei, separarea esterilor plasmatici ai carnitinei si determinarea acizilor dicarboxilici urinari(2).

Citopatiile mitocondriale pot apare atat prin defecte ale oxidarii acizilor grasi (ex. miopatiile prin tulburari ale metabolismului lipidic), cat si prin defecte ale fosforilarii oxidative si defecte ale lantului respirator. in cazul pacientei noastre, analiza biochimica a enzimelor din complexele respiratorii mitocondriale a evidentiat defecte ale lanturilor I, II si III, insa lipsa asocierii unor defecte genetice caracteristice si a afectarii sistemice, exclude multe dintre miopatiile mitocondriale cu etiologii specifice.

Concluzii

Am considerat utila prezentarea acestui caz datorita problemelelor de diagnostic pe care le pune, realizand in acest fel si o prezentare pe scurt a miopatiilor datorate tulburarilor metabolismului lipidic.

Biopsia musculara define un rol cheie in elucidarea diagnosticului in  acest caz, precum si fiecare etapa a acesteia: analiza histochimica, imunohistochimica, biochimica si microscopia elecronica.

Diagnosticul de certitudine in acest caz s-ar putea pune prin teste genetice ce se vor dezvolta in viitor si care ar putea confirma ca este vorba de o noua entitate clinica din cadrul miopatiilor mitocondriale.

Bibliografie

  1. Engel WK, Vick NA, Glueck CJ, Levy Rl. A skeletal muscle disorder associated with intermittent symptoms and a possible defect of lipid metabolism. N Engl J Med 1970;282:697-704.
  2. Magureanu Sanda§i autorii. Afectiuni neuromusculare la sugar, copil si adolescent, Editura mediacala Amaltea, 2004, 863-873.
  3. Menkes, JH.; Sarnat, HB.; Maria, BL. Child Neurology, 7th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2006, 153-154
  4. Champe,PC, HarveyRA,Biochemistry, 2nd edition, Lippincott’s Illustrated Reviews, Lippincott Williams& Wilkins; 1994.
  5. Arpa J, Campos Y, Gutierrez-Molina M et al., Benign mitocondrial myopathy with decreases succinate cytocrome c reductase activity. Acta Neurol Scand, 90:281-284, 1994.
  6. Engel WK, Cunningham CG, Rapid examination of muscle tissue: an improved trichrome stain method for fresh-frozen biopsie sections. Neurology, 1963, 13:919-923.
  7. Vu TH, Sciacco M, Tanji K et al., Clinical manifestations of mitochondrial DNA depletion. Neurology, 50:1783-1790, 1998
  8. Watmough NJ, Birch-Machin MA, Bindoff A et al, Tissue-specific defects of complex I of the mitochondrial respiratory chain. Biochem Biophys Res Commun, 160:623-627, 1989.
  9. De Vivo DC, Hirano M, DiMauro S, Mitochondrial disorders. In Moser H (ed): Handbook of clinical neurology, vol 22. Amsterdam Elsevier, 1996, 389-446.