Context: Relativ puţine studii au evaluat activitatea EEG la pacienţii cu psihoză şi la cei cu risc de a dezvolta psihoză. Sunt necesare mai multe studii care să ofere un posibil marker endofenotipic al funcţionării cerebrale asociate cu psihoza, în corelaţie cu neuroimagistica, testele neurocognitive, biochimice, de genetică moleculară şi activitatea EEG la acelaşi subiect.
Obiectivul principal al acestui studiu îl constituie corelaţia şi contribuţia abnormalităţilor EEG în etiologia psihozei şi dacă acest lucru poate reprezenta un endofenotip pentru psihoză.
Material și Metodă: Cercetarea prospectivă a fost efectuată în Clinica Universitară de Neurologie și Psihiatrie pentru Copii și Adolescenți din Timișoara, înrolând 55 copii cu schizofrenie sau cu înalt grad de risc pentru psihoză – Grup A, B, C, D și 55 copii – grup control sănătoși – Grup E). Grup A și B (28 copii) diagnosticați cu schizofrenie și grupul C și D care prezintă înalt grad de risc pentru psihoză (27 copii) și grupul E – grup de control sănătoși. Grupul A şi C au avut crize convulsive în antecedente.
Rezultate Am constatat: pattern-uri crescute de activitate teta şi delta, scăderea amplitudinii undelor din banda alfa şi scăderea activităţii alfa. S-a constatat faptul că debutul psihozei a fost mai precoce la cei care au avut crize convulsive în istoricul personal (Grupul A şi C).
Concluzii: Afectările cerebrale survenite în cursul dezvoltării cresc liabilitatea pentru schizofrenie. Riscul crescut pentru schizofrenie se asociază atât cu istoricul personal de epilepsie cât și cu cel familial de psihoză.

Context

Schizofrenia reprezintă o tulburare heterogenă din punct de vedere clinic și dată fiind impefecțiunea cu care sistemele actuale de diagnostic psihiatric, nu reuşesc să surprindă heterogenitatea schizofreniei, studiile bazate pe familii cu înalt grad de risc ar trebui să încorporeze cohorte ample și strategii de cercetare eficiente în care atât pacienții cu schizofrenie, cât și rudele lor biologice neafectate sunt caracterizate atât în ceea ce privește markerii putativi de vulnerabilitate cât și tulburarea clinică deoarece rudele pacienților care nu prezintă markerii, ar putea să nu prezinte risc înalt de a dezvolta subtipul de tulburare care se asociază cu markerul investigat[11].
Conform modelului neurodevelopmental al schizofreniei, afectările timpurii pre- sau perinatale interferă cu dezvoltarea normală a creierului producând anormalităţi cerebrale (Rapoport et al, 2005). Influenţele environmentale biologice şi psihosociale contribuie substanţial la riscul de a dezvolta tulburarea. 20-30% din variabilitatea în liabilitatea schizofreniei poate fi atribuită factorilor nongenetici. O serie de factori de risc acţionează înainte , în preajma sau imediat după naştere.
O multitudine de cercetări s-au centrat asupra dezvoltării cognitive, a modificărilor neurobiologice, incluzând studiile biochimice şi de electrofiziologie şi asupra efectelor complicaţiilor din timpul sarcinii şi naşterii.
În concordanţă cu modelul neurodevelopmental al schizofreniei, debutul biologic are loc în neurodezvoltarea fetală și semnele neurologice „soft” pot reprezenta o manifestare din perioada copilăriei, a susceptibilităţii pentru schizofrenie.

Studiile „high-risk”, pe populațiile cu înalt grad de risc (urmaşii părinţilor cu schizofrenie) relevă o incidenţă crescută a deficitelor neurosenzoriale şi neuromotorii la copiii mamelor cu schizofrenie [16].
Aceste afectări neuro-comportamentale pot reprezenta manifestări timpurii ale leziunilor cerebrale [9].
Studiile RMN longitudinale la cei fără tulburări au demonstrat un pattern heterogen al maturării corticale în creierul aflat în dezvoltare (Thompson et al, 2005)
Regiunile frontale şi occipitale prezintă un cortex mai subțiat, cu creşterea în vârstă, ceea ce nu s-a constatat în regiunile temporale (Salat et al, 2004).
Într-un studiu longitudinal asupra schizofreniei cu debut în copilărie, după cinci ani de evoluţie, pacienții au prezentat o reducere a volumului substanţei cenuşii, iniţial în lobul parietal apoi în ariile corticale temporale şi prefrontale comparativ cu copiii sănătoşi (Thompson et al, 2001). Astfel încât, simptomele psihotice reprezintă o manifestare a acestor disfuncţii neurobiologice.
Astfel, e semnificativ să se studieze populațiile cu înalt grad de risc. Criteriile pentru UHR (înalt grad de risc):
Simptome atenuate: experimentarea unor simptome psihotice sub-prag (mai puțin severe) în ultimul an
Simptome psihotice scurte limitate intermitente: experimentarea unor episoade cu simptome psihotice clare pentru mai puțin de o săptămână, care s-au remis spontan
Factorul de risc trăsătură și stare: pentru cei care au o rudă de gradul întâi cu o tulburare psihotică sau întrunesc criterii pentru un diagnostic de tulburare de personalitate de tip schizotipal și au experimentat un declin semnificativ în ceea ce privește funcționarea socială în ultimul an [16].

Aproximativ 35% din aceste cazuri întrunesc criteriile diagnostice pentru Tulburare psihotică după 1 an, chiar şi în situaţia intervenţiei timpurii (după Ruhrman Schultze-Lutter, Kloster Kotter, 2003), sau de 16% (după Yung et al, 2009).
Există evidenţe extinse care sugerează faptul că acest grup prezintă în mod uzual markeri neurobiologici endofenotipici (Pantellis et al, 2009).
Studiile centrate pe intervenţiile timpurii la copiii şi adolescenţii UHR au demonstrat faptul că o serie de precursori developmentali timpurii ai psihozei pot fi detectabili.
Din acest motiv evaluarea funcţionării premorbide este esenţială şi reprezintă o bază pentru inițiativele de detecţie şi intervenţie timpurie [2, 16].
Investigarea markerilor de vulnerabilitate în populaţia cu risc crescut este de mare interes putând aduce informaţii referitoare la cauzele biologice şi environmentale ale psihozelor.
Atât schizofrenia cât şi tulburarea bipolară sunt puternic heritabile, astfel că istoria familială este importantă pentru grupul UHR [9].
Evoluţia cronică, reducerea progresivă a volumului substanţei cenuşii din timpul stadiilor timpurii ale tulburării constituie baza cercetărilor la populaţia UHR sau în timpul prodromului [2, 9]. Modificări cerebrale progresive au fost evidenţiate la populaţia UHR care a dezvoltat psihoză comparativ cu cei care nu au dezvoltat psihoză.
Rata de tranziţie la psihoză la grupul UHR este considerată de 41% în 12 luni şi de 50% în 24 luni [9].
Sunt necesare studii care să evalueze anormalităţile EEG în schizofrenie şi relaţia dintre anormalităţile EEG individuale în corelaţie cu neuroimagistica, testele neurocognitive, biochimice şi de genetică moleculară la acelaşi subiect [1,3,4].

Electroencefalograma reprezintă o metodă neinvazivă în studierea mecanismelor cerebrale ale atenţiei şi processing-ului informaţional, în studiul cogniţiei şi al funcţiei cerebrale în Schizofrenie.
Se urmăreşte obţinerea unor markeri biologici cantitativi ai mecanismelor bazice fiziopatologice şi al disfuncţiilor cognitive din Schizofrenie şi Tulburarea bipolară, în special Tulburarea bipolară cu simptome psihotice[12].
Sunt necesare mai multe studii care să ofere un posibil marker endofenotipic al funcţionării cerebrale asociate cu psihoza (Blackwood et al, 2001; Sumich et al, 2006, Hall et al, 2011).
Astfel de markeri se presupune că sunt puternic heritabili (Tang et al, 2007) [5, 6, 10,14, 17].
Relativ puţine studii din literatură au evaluat activitatea EEG la pacienţii cu psihoză şi la cei cu risc de a dezvolta psihoză, rezultatele fiind inconsistente şi chiar contradictorii (Gross et al, 2006, Boutros et al, 2008).
În general, la pacienţii psihotici se constată activitate lentă în banda delta (1-4 Hz) şi theta (4-8 Hz) (Harris et al, 2006; Begic et al, 2011; Hong et al, 2012) şi scăderea activităţii undelor alfa (8-13 Hz).
În privinţa activităţii din banda beta (13-21 Hz) rezultatele sunt inconsistente, raportându-se când descreşterea (John et al, 1994) când creşterea activităţii (Begit et al, 2011) sau absenţa modificărilor la pacienţii cu psihoză (Hong et, al, 2012).
Sunt necesare studii mai multe, pe un număr mai mare de pacienţi, care să demonstreze sau nu dacă aspectul EEG poate reprezenta un marker pentru psihoză [4, 7, 8, 13, 18].

Material şi metodă

Cercetarea prospectivă s-a efectuat la Clinica de Neurologie şi Psihiatrie pentru Copii şi Adolescenţi Timişoara pe un număr de 55 copii cu Schizofrenie sau cu sindrom psihotic atenuat (UHR), grupurile A,B,C,D, populaţia de control fiind reprezentată de 55 copii sănătoşi (grup E). Am obținut Consimțământul Informat de la părinți și cel al copilului pentru cei care nu au împlinit 18 ani.
Grupul A şi B (28 copii) sunt diagnosticaţi cu Schizofrenie şi grupurile C şi D sunt UHR cu înalt grad de risc (27 copii).
Grupul A este reprezentat de 11 copii cu schizofrenie care au avut în istoria personală crize convulsive. Grupul B (17 copii) au avut alte tulburări psihopatologice premorbid.
Grupul C al copiilor UHR (14 copii) au avut în istoria personală crize convulsive, iar în grupul D (13 copii) au avut alte tulburări psihopatologice înaintea debutului simptomelor psihotice atenuate. Vârsta evaluării este cuprinsă între 9 şi 18 ani.
Interesul s-a centrat pe evaluarea tranziţiei de la UHR la psihoza francă.
Scopul nostru a fost evaluarea strategiilor de intervenţie şi a eficacităţii lor în prevenirea tranziţiei spre psihoză.
Un alt scop a fost corelaţia dintre vârsta debutului, tipul de schizofrenie, funcţionarea psihosocială, şi apartenenţa la grupul A sau B, respectiv prezenţa sau absenţa crizelor convulsive premorbid.
Obiectivul principal l-a constituit corelaţia şi contribuţia abnormalităţilor EEG în etiologia psihozei şi dacă acest lucru poate reprezenta un endofenotip pentru psihoză.

Rezultate

Din cei 55 copii, care au participat la studiu,11 sunt incluşi în grupul A (4 fete și 7 băieți).

Click pe imagine pentru mărire

Click pe imagine pentru mărire

Vârsta medie a debutului primului episod psihotic este de 13,4 ani şi a debutului schizofreniei de 15 ani (Fig 1).
Vârsta medie a copiilor din grupa A la PEP – Prim Episod Psihotic este 13,7 ani şi a Schizofreniei 15.14 ani (Fig 2).Vârsta medie a debutului PEP fiind de 15 ani şi a schizofreniei de 17 ani.
Vârsta medie din grupul B, a debutului PEP este de 15.16 ani şi a schizofreniei de 17 ani.
Se constată o predominanţă a băieţilor (raport băieţi/fete este de 7:4 în grupul A) şi o predominanţă a fetelor în grupul B (raport băieţi/fete 5:12), ceea ce corespunde cu datele din literatură care subliniază predominanţa semnelor neurodevelopmentale la băieţi.
Comparând vârsta medie a debutului PEP şi a Schizofreniei la cele două grupe A şi B se constată faptul că vârsta debutului este mai mică atât la PEP cât şi la Schizofrenie în grupul A (cei cu crize convulsive în istoricul personal), comparativ cu grupul B: 13.7 ani la PEP în grupul A versus 15,3 ani la grupul B şi 15,3 la PEP în grupul B şi 16.5 ani pentru Schizofrenie în grupul B.

Click pe imagine pentru mărire

Click pe imagine pentru mărire

Grupul C este reprezentat de 14 copii şi adolescenţi care au avut în istoria personală convulsii şi au dezvoltat simptome psihotice atenuate (UHR) şi scădere în funcţionarea socio-şcolară şi familială (UHR). Vârsta medie şi repartiţia pe sexe se poate observa în Fig 3 şi Fig 4.
Grupul D este constituit din 13 copii UHR care nu au avut în istoria personală crize convulsive.
Se poate constata faptul că vârsta medie a
PEP este de 14 . 42 ani (Grupul C) şi de 15.37 ani (Grupul D).
Comparând, vârsta medie a debutului simptomelor psihotice este mai mică la cei care au avut crize convulsive (Grup C).
În ambele grupuri care au avut crize convulsive în istoricul personal (Grup A şi Grup C) simptomele psihotice au apărut mai repede.

Caracteristicile în grupul de studiu

În ceea ce priveşte istoria familială pozitivă pentru Psihoză, Schizofrenie sau TBP – Tulburare Bipolară, constatăm faptul că în grupul A 63,63% din pacienţi aveau părinţi cu Schizofrenie sau Tulburare bipolară, în grupul B 23,52%, în grupul C 73,85% şi în grupul D 30,23 %.
Vârsta cea mai mică de debut al psihozei şi ulterior al Schizofreniei a fost la pacienţii a căror mamă avea Schizofrenie, în special dacă debutul Schizofreniei a fost înainte de naşterea copilului sau în primii 3 ani de viaţă.

Rezultatele obţinute în urma efectuării EEG la grupele de studiu

Figurile 5, 6, 7, 8 prezintă caracteristicile traseelor EEG în grupele de studiu A,B,C şi D.

Click pe imagine pentru mărire

Click pe imagine pentru mărire

Click pe imagine pentru mărire

Click pe imagine pentru mărire

În grupul A şi B apar ritmuri lente predominent din banda theta (4-6 c/sec) şi amplitudine 50-100 µV în derivaţiile temporo-occipitale bilateral sau predominent în emisfera dreaptă.
Atât în grupul A cât şi în grupul C au apărut anomalii iritative (vârfuri sharp waves) în regiunile temporale.
Evaluând longitudinal traseele EEG s-a putut evidenţia în grupul A şi C fenomenul de „normalizare forţată” înainte de debutul psihozei.
Frecvenţele rapide din banda beta 14-20c/s şi amplitudine de 30-50 µV grupate în scurte bufee de 0,5 sec, localizate frontal se datorează tratamentului.

Concluzii

Crizele convulsive pot creşte riscul de apariţie a Schizofreniei în special la cei vulnerabili.

S-a constatat un risc crescut de Schizofrenie în situaţia unei istorii familiale pozitive pentru psihoză mai ales dacă mama avea Schizofrenie cu debut timpuriu şi pentru cei cu istorie personală pozitivă de crize convulsive.

Concluzii în ceea ce privește EEG-ul
Am observat:
Pattern-uri generalizate de activitate crescută teta și delta
O multitudine de modificări, ca rezultat al disfuncției mintale globale – văzută în special în grupul B
Activitate alfa scăzută și reducerea vărfurilor frecvențelor alfa
Normalizarea paradoxală sau „forțată” a EEG (grup C) [15]
Comparând grupurile de studiu cu crize convulsive în istoria personală (grup A şi C) cu cele fără istoric de crize convulsive (grup B şi D) se constată faptul că debutul psihozei a fost mai precoce în grupul A şi C.
De asemenea am observat:
Dintre crizele convulsive, 55% au fost crize focale, în special parțial complexe, astfel înc&##226;t se pare că mai degrabă epilepsia de lob temporal ar influența riscul pentru schizofrenie
În 45% din cazuri am văzut crize convulsive tonico-clonice generalizate sau de tip absențe atipice
Debutul mai timpuriu (grupurile A şi C) se asociază prin evoluţie mai proastă, mai multe simptome negative şi predominanţa formelor de Schizofrenie dezorganizată.
Conform acestui studiu s-a constatat creşterea frecvenţei undelor din banda delta şi theta şi scăderea amplitudinii undelor din banda alfa la pacienţii cu psihoză şi la cei cu risc comparativ cu grupul E (control)
Pe de altă parte datele din literatură subliniază existenţa modificărilor EEG de tip funcţional apărute în cursul tratamentului cu neuroleptice.
Frecvenţele rapide din banda beta (14-20 c/s) grupate în scurte bufee de 0,5 sec localizate frontal se datorează tratamentului cu antipsihotice
La pacienţii cu Schizofrenie predominant din grupul B s-a constatat o scădere în general a complexităţii traseelor şi o descreştere a activităţii din banda alfa.
În 70% din cazurile din grupul A, o asociere între convulsiile febrile din copilărie și schizofrenie
Pentru copiii cu convulsii febrile &##238;n perioada 1-3 ani, diagnosticul de schizofrenie s-a pus mai târziu în perioada 16-17 ani.

Discuţii

Acest studiu are implicaţii pentru modelul neuro­developmental al Schizofreniei care susţine că afectările cerebrale survenite în cursul dezvoltării cresc liabilitatea pentru această tulburare: o leziune neurodevelopmentală creşte riscul pentru această condiţie.
Studii viitoare sunt necesare pentru identificarea factorilor environmentali şi a potenţialelor gene care să predispună atât pentru crize convulsive cât şi pentru Schizofrenie.
O serie de gene care cresc riscul de epilepsie pot creşte riscul pentru Schizofrenie.
Sunt necesare viitoare studii care să evalueze relaţiile dintre anormalităţile EEG şi Schizofrenie şi relaţia dintre anormalităţile individuale EEG, neuroimagistică, teste de genetică moleculară şi biochimie obţinute de la acelaşi pacient.

Limitări și puncte tari ale studiului

Ar fi necesară observarea prospectivă a mai multor cazuri şi a copiilor cu crize convulsive cu istoric familial de epilepsie (limitare).
Evaluarea cazurilor copiilor care au un istoric familial de epilepsie fără a avea unul personal, face parte dintre punctele tari ale studiului efectuat de către noi.

BIBLIOGRAFIE

1. 1. Coburn KL, Lauterbach EC, Boutros NN, Black KJ, Arciniegras DB, Coffey CE. The value of quantitative electroencephalography in clinical psychiatry: a report by the committee on research of the American Neuropsychiatric Association. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 2006; 18:460-500. [PubMed]
   2. Correll CU, Hauser M, Auther AM, Cornblatt BA. Research in People with the Psychosis Risk Syndrome: A Review of the Current Evidence and Future Directions. J Child Psychol Psychiatry. 2010 April. 51(4): 390-431. doi:10.1111/j.1496-7610.2010.02235.x.
   3. Gross A, Joutsiniemi SL, Rimon R, Appelberg B. Correlation of symptom clusters of schizophrenia with absolute powers of main frequency bands in quantitative EEG. Behav. Brain Funct. 2006; 2 [PMC free article]
   4. Gschwandtner U, Pflueger MO, Semenin V, Gaggiotti M, Riecher-Rossler A, Fuhr P. EEG: a helpful tool in the prediction of psychosis. Eur. Arch. Psychiatry Clin Neurosci.2009; 259:257-262. [PubMed]
   5. Lavoie S, Schafer MR, Whitford TJ, Benninger F, Feuch M, Klier CM, Yuen HP, Pantelis C, McGorry PD, Amminger GP. Frontal delta power associated with negative symptoms in ultra-high risk individuals who transitioned to psychosis. Schizophr.Res.2012;138:206-211.[PubMed]
   6. Merrin EL, Floyd TC. Negative symptoms and EEG alpha in schizophrenia: a replication.Schizophr.Res. 1996;19:151-161.[PubMed]
   7. Qin P, Xu H, Laursen TM, Vestergaard M, Mortesen PB. Risk for schizophrenia and schizophrenia-like psychosis among patients with epilepsy: population-based cohort study. BMJ 2005; 331:23-8.
   8. Ranlund S, Nottage J, Shaikh M, Dutt A, Constante M, Walshe M, Hall MH, Friston K, Murray R, Bramon E. Resting EEG in psychosis and at-risk populations – A possible endophenotype? Schizophr Res. Mar 2014; 153(1-3):96-102.
   9. Ruhrmann S, Schultze-Lutter F, Salokangas RKR, et al. Prediction of psychosis in adolescents and young adults at high risk. Results from the prospective European prediction of psychosis study. Arch Gen Psychiatry. 2010. 67:241-251.
   10. Singh F, Pineda J, Cadenhead KS. Association of impaired EEG mu wave suppression, negative symptoms and social functioning in biological motion processing in first episode of psychosis. Schizophr.Res. 2011;130:182-186.[PubMed]
   11. Thaker G, Carpenter WT. The year in schizophrenia. Volume I. 2007. Clinical Publishing. Oxford Centre for Innovation, Mill Street, Oxford OX2 OJX, UK.
   12. van der Stelt O, Berger A. Application of Electroencephalography to the Study of Cognitive and Brain Functions in Schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, vol 33, no. 4, pp 955-970, 2007. doi:10.1093/schbul/sbm016 .
   13. Vestergaard M, Pedersen CB, Christensen J, Madsen DM, Olsen J, Mortesen PB. Febrile seizures and risk of schizophrenia. Schizophr.Res.2010;73:343-9.
   14. Winterer G, Egan MF, Radler T, Hyde T, Coppola R, Weinberger DR. in association between reduced interhemispheric EEG coherence in the temporal lobe and genetic risk for schizophrenia.
   15. Schizophr.Res.2001;49:129-143.[PubMed]
       Wolf P. Acute behavioral symptomatology at disappearance of epileptiform EEG abnormality. Paradoxical or “forced” normalization. Advances in Neurology. 1991, 55:127-142.
   16. Yung AR, Phillips LJ, Yuen HP, McGorry PD. Risk factors for psychosis in an ultra high-risk group: psychopathology and clinical features. Schizophr Res. 2004. 67:131-142.
   17. Zietsch BP, Hansen JL, Hansell NK, Geffen GM, Martin NG, Wright MJ. Common and specific genetic influences on EEG power bands delta, theta, alpha, and beta. Biol. Psychol.2007;75:154-164.[PubMed]
   18. Zimmermann R, Gschwandtner U, Wilhelm FH, Pflueger MO, Riecher-Rossler A, Fuhr P. EEG spectral power and negative symptoms in at-risk individuals predict transition to psychosis. Schizophr.Res.2010;123:208-216.[PubMed]