Lucrarea prezintă sintetic datele recente privind encefalitele virale la copii şi adolescenţi, insistând pe aspectele particulare determinate de variați agenți etiologici virali și profilul deosebit al terenului copiilor de vârste diferite sau al adolescenților.

Infecțiile sistemului nervos central (SNC) continuă să reprezinte o problemă importantă de sănătate publică prin caracterul de urgență medicală, sechelaritate psihomotorie, rată de mortalitate ridicată. Encefalitele, în cea mai concisă definiție, sunt inflamații acute ale creierului, de etiologie infecțioasă. Cu o mare diversitate etiologică și patogenică, în practică, majoritatea encefalitelor sunt diagnosticate în baza simptomatologiei clinice neurologice, a datelor de laborator și imagistice care evidențiază, mai rar, agentul etiologic, mai frecvent, sindromul inflamator. Encefalitele pun deseori probleme de diagnostic pozitiv și sunt dificil de diferențiat de gama largă a encefalopatiilor acute sau cronice în debut, care definesc suferința cerebrală declanșată de cauze noninflamatorii (dezechilibre metabolice, disfuncții de organ, hipoxia, intoxicații). Aceste manifestări se disting de encefalitele virale prin absența sindromului infecțios, debutul gradual, absența modificărilor lichidului cefalorahidian (LCR), în general absența modificărilor neuroimagistice, în unele cazuri – teste toxicologice pozitive sau modificări ale unor parametrii biochimici (hipoglicemia, hiperamoniemia, dezechilibre hidro-electrolitice).

Encefalitele copiilor și adolescenților pot fi cauzate de variați agenți infecțioși: virusuri, bacterii, fungi, paraziți, care dezvoltă leziuni ale parenchimului cerebral prin mecanisme complexe, dependente și de virulența agentului patogen, de tropismul acestuia și răspunsul imun al gazdei. (Glaser et al, 2006; Willougby and Long, 2008).

Grupul cel mai important al encefalitelor este cel al encefalitelor virale. Se descriu două mecanisme  majore prin care virusurile declanșează o encefalită:

În encefalita virală acută, virusurile invadează direct țesutul cerebral pe cale hematogenă, fie prin extinderea unei meningite virale, secundar unei viremii, realizând o encefalită difuză, fie prin distribuția retrogradă a virusurilor pe calea nervilor periferici (virusul rabic, virusul herpes simplex) realizând o encefalită focală. În aceste situații virusurile pot fi cultivate din creier și pot fi identificate la examenul histopatologic.

În encefalitele postinfecțioase/postvaccinale, infecția virală evoluează, la distanță de sistemul nervos central, declanșează un răspuns imunologic cu sinteză de autoanticorpi care determină în creier leziuni diseminate de demielinizare, situație în care virusurile nu pot fi izolate din parenchimul cerebral, dar există în anamneză istoria unei vaccinări sau a unui episod de boală acută infecțioasă, cu 2-4 săptămâni în urmă. Encefalitele postinfecțioase sunt boli acute, monofazice, care în plan clinic manifestă o multitudine de semne neurologice ce au ca substrat lezional multiple focare de demielinizare, inflamatorii, diseminate. Numeroși agenți patogeni se asociază cu encefalita postinfecțioasă: coronavirusuri, virusurile coxsackie, cytomegalovirus, virusul Epstein-Barr, herpes simplex, virusul hepatitic A, virusul imunodeficienței umane (HIV), virusurile gripale, virusul rubeolic, rujeolic, virusul varicelo-zosterian. Alte posibile etiologii ale unei encefalite postinfecțioase pot fi: Borrelia burgdorferi, Chlamydia, Leptospira, Mycoplasma pneumoniae, Rickettsia și Streptococcus beta hemolytic.(Glaser CA et al, 2006; Willougby and Long, 2008; Tunkel AR et al, 2008)

Manifestări clinice

Encefalitele virale constituie urgențe care impun intervenția promptă. Debutul este brusc, cu febră înaltă, cefalee, vărsături, grețuri, alterarea stării generale. În evoluție se asociază semne neuropsihice: se accentuează cefaleea, se asociază agitație sau somnolență, obnubilare. În perioada de stare se conturează simptomele de afectare ale encefalului: convulsii tonico-clonice localizate sau generalizate, țipăt encefalitic, stare de agitație psihomotorie, dezorientare, mioclonii, tremor, ataxie, paralizii de nervi cranieni, semne piramidale cu distribuție variată: hemiplegie sau hemipareză, paraplegie, monoplegie, mai rar tetraplegie, semne extrapiramidale: hipertonie, contractură ceroasă, dischinezii variate, semne cerebeloase, tulburări respiratorii, comă.

Manifestările clinice neurologice, patognomonice, se corelează cu segmentul nervos central afectat. Rombencefalita sau encefalita de trunchi cerebral se manifestă cu mioclonii, ataxie, paralizii de nervi cranieni, tulburări respiratorii, comă. Forma encefalomielitică se caracterizează prin asocierea sindromului mielitic cu paralizii flasce, tulburări sfincteriene, diminuarea/abolirea reflexelor osteotendinoase. Componenta radiculară asociată se manifestă cu slabiciune musculara, dizestezii, reflexe diminuate.

La nou-născuți și sugari mici, encefalita se manifestă atipic: cu febră, variabil, convulsii, apetit capricios, iritabilitate, letargie, tulburări circulatorii și respiratorii. Într-un studiu care a monitorizat 63 nou-născuți cu encefalităa cu virus herpes simplex, 49% au prezentat doar letargie, 57% au dezvoltat convulsii, 49% au avut febră, 63% leziuni cutanate specifice, vezicule. (Willougby and Long, 2008). Encefalita copiilor mai mari și a adolescenților se manifestă cu febră, tulburări psihice, labilitate emoțională, ataxie, tremor,  convulsii, letargie, comă și semne neurologice focale: hemipareze, afectarea de nervi cranieni, ataxie. Într-un studiu retrospectiv pe o serie de 50 copii (cu vârsta între 6 săptămâni-18 ani) diagnosticați cu encefalită, s-au decelat următoarele manifestări clinice: letargie, iritabilitate, tulburări de personalitate, persistente peste 24 ore, febră (80 % din cazuri), convulsii (78% cazuri), semne neurologice de focar (56%), alterarea conștienței (47%). (Kolski H et al. 1988)

Diagnostic

Encefalitele sunt diagnosticate, în marea majoritate a cazurilor, clinic prin evidentierea disfuncției neurologice. Diagnosticul de certitudine impune examenul lichidului cefalorahidian (LCR), examinări imagistice, traseu electroencefalografic (EEG). Studiul LCR este un instrument util în stabilirea etiologiei infecțioase a encefalitelor prin identificarea anticorpilor specifici sau a genomului viral prin testul de amplificare genomică PCR (polymerase chain reaction). Detectarea anticorpilor specifici antivirali IgM constituie un argument cert de afectare cerebrală știut fiind că anticorpii IgM nu traversează bariera hematoencefalică. Testul PCR pozitiv confirmă etiologia unei encefalite. Un test PCR negativ nu poate exclude cu certitudine implicarea etiologică a unui agent patogen viral. Pentru encefalita cu virusul herpes simplex-1, 2 testul PCR din LCR este testul diagnostic de elecție, cu specificitate și sensibilitate înaltă. Pentru confirmarea implicării enterovirusurilor în etiologia unei encefalite, s-a demonstrat că PCR din LCR nu poate identifica tipul de enterovirus. (Rotbart HA et al.1997)

Pacienții cu suspiciunea de encefalită necesită și  explorare imagistică. Imaginile obținute pot fi normale sau pot releva edem cerebral difuz sau leziuni inflamatorii la nivelul cortexului, în zona de joncțiune substanță cenușie / substanță albă, talamus, nucleii bazali. Numeroase studii prospective au demonstrat  faptul că la copii leziunile neuroimagistice se dezvoltă progresiv, inițial se decelează într-un procent de 30-37%, iar în evoluție la 70% din cazuri. Imagistica prin rezonanta magnetică (IRM) cerebrală este de elecție. Tomografia computerizată craniană cu sau fără contrast poate constitui o alternativă, în vederea efectuării puncției lombare, pentru a exclude eventualele complicații secundare sindromului de HIC (hipertensiune intracraniană) asociat (risc: sindrom de angajare), mai ales în situațiile în care rezonanța nu este accesibilă.

Leziunile IRM sunt definite de imaginile ponderate T2 și FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery). Leziunile decelate IRM sunt variabile ca localizare. Cele asociate cu encefalita postinfecțioasă sunt leziuni profunde subcorticale, în substanța albă, asimetrice, difuze. Zona periventriculară este adesea indemnă. Leziunile multiple pot avea dimensiuni variabile de la 5 mm la 5 cm. Leziunile cu dimensiuni mari pot asocia efect de masă. (Hynson JL,et al,2002)

În encefalita copiilor, leziunile substanței cenușii (talamusul, nucleii bazali), de asemenea simetrice, acompaniază leziunile din substanța albă. În contrast leziunile decelate supratentorial sunt asimetrice. Frecvent sunt implicate și trunchiul cerebral, măduva spinării la nivelul cărora se decelează leziuni extinse la mai multe segmente, confluente, cu intensificare post contrast variabilă. Leziunile decelate prin examinări imagistice se ameliorează în convalescență, sau pot persista, mai multe luni sau ani.(Maschke M et al, 2004, Zimmerman R D, 1999 )

Terapia empirică recomandă inițierea aciclovirului, administrat intravenos, copiilor și adolescenților cu encefalită acută. Indicația majoră a terapiei prompte cu aciclovir este encefalita cu herpes simplex. Supraviețuitorii encefalitei herpetice prezintă sechele neurologice importante chiar dacă au fost tratați cu aciclovir. Totuși mortalitatea scade dramatic la cazurile tratate prompt și agresiv cu aciclovir (30% versus 70%), la fel severitatea sechelelor cognitive. (James SH et al. 2009).

Complicațiile encefalitelor acute virale includ status epilepticus, edem cerebral, secreție inadecvată de hormon antidiuretic, insuficiență cardio-respiratorie, sindrom de coagulare intravasculară diseminată.(James SH et al. 2009) Etiologia encefalitelor virale: virusurile cele mai frecvent implicate etiologic în dezvoltarea unei encefalite sunt: virusurile herpes simplex 1, 2 și alte virusuri din familia Herpesviridae, enterovirusurile, arbovirusurile, virusurile respiratorii etc.

Aspecte clinice – particularităţi pe grupe de vârstă:

Encefalita cu virusurile herpes simplex (VHS) evoluează sever cu rată înaltă de mortalitate, deși beneficiază de un tratament etiologic, aciclovirul. Infecția cerebrală cu VHS realizează două entități clinice distincte:

• Encefalita adulților și a copiilor cu vârsta peste 3 luni, produsă de VHS-1, encefalităa focală cu leziuni în lobul temporal sau frontal.
• Encefalita nou-născutului produsă de VHS-2, achiziționat în timpul nașterii, de la mamă purtătoare de herpes virus genital și care generează leziuni cerebrale difuze în contextul unui sepsis. Debutul bolii este atipic, la 6-12 zile de la naștere, cu apetit capricios, letargie, iritabilitate, tremor, convulsii. Simptomatologia neurologică se asociază cu afectare hepatică, trombocitopenie, leziuni cutanate caracteristice, herpetice.(Schleede L et al. 2013; Kimberlin DW et al 2001).

Encefalita herpetică a copilului cu VHS-1 debutează cu febră, vărsături, tulburări de comportament, semne neurologice de focar, convulsii, cefalee, tulburări de memorie, de vedere, ataxie, disfazie. Nu există nici o relație de cauzalitate sau temporală între leziunile periferice (herpes labial) produse de VHS și afectarea cerebrală. LCR relevă un profil viral, este clar sau xantocrom, cu o pleiocitoză moderată (10-500celule/μL) limfomonocitară, cu un număr moderat de hematii (500 celule/μL), cu proteinorahie crescută și glicorahie normală. De menționat este posibilitatea uni LCR normal, fără modificări, într-un procent de 5-10% copii. (Mook- Kanamori B et al,2009)

Criteriul standard de diagnostic pozitiv este PCR care evidențiază genomul ADN-VHS în LCR. Testul PCR din LCR înlocuiește biopsia cerebrală având o înaltă specificitate (98-100%) și o înaltă sensibilitate (94-98%). (Lakeman FD et al 1995)

Imaginile IRM în T2, ponderate, relevă leziunile hemoragice ale lobului temporal, inferomedial, uneori și în girusul cingular. De menționat, aspectul IRM normal posibil în primele zile de boală. Suspiciunea de encefalită herpetică, impune inițierea promptă a terapiei cu aciclovir. Prognosticul encefalitei herpetice netratată este infaust. Complicațiile includ boala comițială, tulburări de memorie și cognitive. (Kimberlin DW et al 2001; Schleede L et al 2013).

Encefalitele cu enterovirusuri

În patologia pediatrică, infecțiile enterovirale evoluează cu un spectru variat de tablouri clinice, de la boli febrile cu exantem și enantem specific: herpangina, boala gură-mână-picior, infecții ale musculaturii scheletice, pleurodinia Bornholm sau miopericardita, la neuroinfecții – unele severe  care evoluează cu sechele neuropsihice: meningite, encefalite, boli paralitice poliomielită-like. Enterovirusurile sunt virusuri mici ARN, aparțin familiei Picornaviridae și se grupează în două clase: virusurile poliomielitice si enterovirusurile nonpoliomielitice: 23 tipuri de virusuri coxsackie A, 6 tipuri de virusuri coxsackie B, 28 tipuri de echovirusuri, 5 enterovirusuri nonclasificate. Recent, un grup înrudit de virusuri a fost redistribuiEncefalitelet unei noi clase de enterovirusuri, parechovirusurile. Virusurile Coxsackie grupul B și echovirusurile serotipurile 11 și 30 sunt responsabile de 80-90% din meningitele aseptice diagnosticate la copii. (Gajan N Sapkal et al. 2009; Kumar DS et al, 2012). Encefalitele enterovirale se caracterizează prin debutul brutal, cu febră, cefalee, tulburări de personalitate, alterarea conștienței, convulsii, hemicoree, ataxie. Encefalitele cu virusuri coxsackie evoluează mai frecvent la nou-născuți și sugarii mici și se manifestă în special cu paralizii de nervi cranieni, paralizii izolate de nervi oculomotori, convulsii generalizate, agitație psihomotorie, comă. Encefalitele cu virusurile echo se manifestă cu mișcări coreiforme, paralizie facială, ataxie cerebelosă, pareze fugace ale membrelor. (Barrlett NJ et al. 2014). În ultimii ani, enterovirusul 71 (EV71) a devenit notoriu, datorită asocierii la tabloul clinic deja cunoscut al bolii gură-mână-picior (sindrom manifestat prin febră și exantem papuloveziculos la nivelul palmelor, plantelor și multiple microulcerații ale mucoasei cavitații bucale) a rombencefalitei severe cu fatalitate înaltă la copii. Identificat inițial în Statele Unite, în 1969, EV71 a fost cauza unor epidemii importante în Europa, Australia, Asia. Infecția cu EV71 produce manifestări clinice variabile, de la herpangina, boala gură-mînă-picior, cu evoluție autolimitată, dar poate progresa dezvoltând meningită sau encefalită de trunchi cerebral, cu rată înaltă de mortalitate, la copii cu vârsta sub 3 ani. (Mong How Ooi et al, 2010; Kumar A DS et al, 2012) Tabloul clinic se complică cu edemul pulmonar acut, prin creșterea permeabilității vasculare pulmonare ca rezultat al leziunilor din trunchiul cerebral și a răspunsului inflamator sistemic cauzat de excesul de citokine. Copiii suferinzi de meningoencefalită cu EV71 prezintă un deficit al răspunsului imun celular, cu activarea unui răspuns inflamator sever, exces de citokine proinflamatorii care determină creșterea permeabilității vasculare pulmonare similar cu sindromul de detresă acută respiratorie. Rata de fatalitate este de 14% din cazuri. Simptomatologia specifică, precoce, se caracterizează prin semnele severe de infecție, mioclonii, tulburări de somn. Febra înaltă, peste 380C, persistentă  peste 78 ore, asociată cu letargie constituie un factor predictor de complicații neurologice. Răspunsul imun umoral este cel care controlează infecțiile cu enterovirusuri și previne pătrunderea virusurilor în SNC. Copiii cu deficit de limfocite B, de exemplu cei cu agamaglobulinemie X-linkată, au risc crescut de a dezvolta infecții ale SNC cu enterovirusuri. Transmiterea enterovirusurilor și a parechovirusurilor se realizează direct sau indirect pe cale fecal-orală. Este posibilă transmiterea prin secrețiile respiratorii pentru unele serotipuri (coxsackie A21), mai ales în condiții de igienă precară și aglomerație. Enterovirusul 70 este prezent în lacrimi și poate fi transmis prin mâini și obiecte contaminate. Perioada de incubație este dificil de estimat, variază cu tipul de virus și sindromul clinic pe care-l realizează. În medie, febra se instalează după o incubație de aproximativ 3-5 zile. Comparativ cu poliomielita, formele paralitice care urmează au un pattern bifazic, debutează  cu febră nespecifică, 3-5 zile post expunere, urmează o perioadă de aparentă sănătate, după care se instalează simptomatologia neurologică (9-12 zile post expunere). Replicarea virală și diseminarea enterovirusurilor urmează modelul studiat în infecția cu poliovirusuri, la primate. Situsurile inițiale ale replicării virale sunt faringele și ileonul. Virusul este cantonat în tractul respirator 1-3 săptămâni, în fecale virusul poate persista 3-8 săptămâni, perioada maximă de contagiozitate se înregistrează în primele 2 săptămâni de la infecție. Replicarea virală generează o viremie minoră, pasageră, care favorizează diseminarea virală, hematogenă, la nivelul sistemului limfatic al întregul organism. Momentul coincide cu viremia majoră și cu debutul simptomatologiei de sistem nervos central. Răspunsul imun în infecțiile cu enterovirusuri și parechovirusuri, este specific de tip, reinfecția cu același serotip este posibilă, dar evoluează asimptomatic. Răspunsul imun umoral este dominant în infecția acută și conferă protecție împotriva reîmbolnăvirilor.   Imunoglobulinele A secretorii au rol protector împotriva infecției (titrul lor crește la 2 săptămâni de la debutul bolii). Un rol deosebit îl au macrofagele care realizează clearance-ul viral, spre deosebire de limfocitele T citotoxice care accentuează răspunsul inflamator la nivelul miocardului (coxsackie B3 – miocardita). Nou-născuții dezvoltă infecții sistemice severe cu enterovirusuri, cu afectare multiorganică, cu prognostic rezervat. Enterovirusurile sunt transmise de la mamă, în perioada perinatală.(Kimberlin DW et al, 2001, Zimermann RD 1999, Barrlett NJ at al, 2014).

Encefalitele produse de arbovirusuri reprezintă grupul encefalitelor virale primare, autentice. Arbovirusurile sunt adaptate la gazde animale specifice, sunt virusuri „arthropod-borne” transmise prin mușcătura / înțepătura de căpușe, țînțari sau alți vectori. Alte modalități de transmitere, mai rare, includ transfuzia de sânge, transplantul de organ, transmiterea perinatală, consumul de lapte și produse lactate nepasteurizate, laptele matern, expunerea profesională, în laboratoare. Arbovirusurile sunt grupate în familiile Togaviridae, Flaviviridae, Bunyaviridae, Reoviridae, și sunt răspândite pe toate continentele. S-au identificat peste 130  de arbovirusuri specifice patologiei umane. Encefalitele arbovirale pot fi considerate zoonoze, omul se infectează accidental, mai ales în sezonul cald, de vară. În funcție de prezența rezervorului de virus și a agenților vectori, unele arboviroze se regăsesc numai în anumite regiuni geografice. Pe teritoriul României s-au izolat: virusul Encefalitei Europei Centrale, virusul Encefalitei de primăvară-vară, virusul West-Nile (VWN), apte să inducă encefalite specifice. (Tsai TF et al,1988)

Patogenia encefalitelor arbovirale, deși similară, indiferent de etiologie, este departe de fi bine cunoscută. După transmiterea virusului, prin intermediul unui vector infectat, se declanșează viremia care facilitează invazia sistemului nervos central, prin lama cribriformă realizând infecția neuroepiteliului olfactiv, sau infecția capilarelor cerebrale. În consecință, leziunile substanței nervoase constau în necroză focală neuronală, infiltrat limfocitar perivacular, leziuni inflamatorii ale componentei gliale.

Pacienții prezintă, inițial, un prodrom nespecific cu simptome care includ: febră, dureri abdominale, disfagie, vertij. Progresiv se asociază cefalee, fotofobie, vărsături, semne meningiene, letargie, somnolență, comă. Pot fi prezente și alte simptome neurologice: pareze de nervi cranieni, tremor, dispariția reflexelor cutanate abdominale, hemipareze, monopareze, tulburări de deglutiție, sindrom de lob frontal, convulsii. Boala acută impune managementul unui bolnav comatos, cu hipertensiune intracraniană, cu secreție inadecvată de hormon antidiuretic, cu fenomene de insuficiență respiratorie, convulsii. Nu există o terapie etiologică specifică pentru aceste encefalite. Diagnosticul encefalitelor arbovirale impune evaluarea complexă a pacientului febril, cu afectare neurologică, cu identificarea rapidă a unei posibile encefalite cu virusul herpes simplex, care poate fi tratată etiologic, cu excluderea unei posibile meningite bacteriene, a unui abces cerebral, sau alte patologii. Examinarea lichidului cefalorahidian (LCR) relevă pleiocitoza moderată, inițial dominată de  polimorfonucleare, iar în evoluție, de limfomonocite. Glicorahia este normală, proteinorahia este moderat crescută. Diagnosticul etiologic este realizat prin identificarea antigenului viral sau a genomul viral ARN, în ser sau LCR. Anticorpii specifici IgM pot fi identificați în ser şi LCR, prin teste imunenzimatice ELISA.

Patternul leziunilor evidențiabile imagistic este variabil. Atât CT cât și IRM pot fi normale, sau sugerează edemul cerebral difuz. Uneori se decelează leziunile talamusului sau ale nucleilor cenușii bazali.

Virusul VWN aparține familiei Flaviviridae, se transmite prin intermediul țânțarilor din speciile Culex. Recent, s-au identificat și alte posibile căi de transmitere: transfuziile de sânge, transplantul de organe, transplacentar, laptele matern. Ca atare, din anul 2003, în SUA, donatorii de sânge sunt testați prin tehnica de amplificare genomică și pentru identificarea unei posibile infecții cu VWN. (Zou S et al 2010). Majoritatea infecțiilor cu  VWN sunt asimptomatice, dar, după o perioadă de incubație de 2-14 zile, 20% din cei infectați dezvoltă febră, asociată cu cefalee, mialgii, artralgii, rash, simptome gastrointestinale, rar miocardita, pancreatita, hepatita, afecțiuni oculare: corioretinita, iridociclita. Neuroinvazia apare la un procent de aproximativ 1% dintre pacienți, encefalita fiind mai frecventă la cei cu teren imunocompromis, la diabetici, cei cu afecțiuni SNC preexistente, vârstnici. Tabloul clinic se caracterizează prin febră brusc instalată, cefalee, vărsături, amețeli, tremurături, sindrom meningean. În evoluție se asociază agitație, somnolență, convulsii, tulburări de vorbire, dezorientare, comă. Severitatea este variabilă, decesele pot ajunge la 10-20%. Sechelaritatea este importantă: retard mintal, tulburări comportamentale, rar sindrom parkinsonian. (Petersen LR  et al. 2013, www.cdc.gov/ncezid/dvb/)

Encefalita La Crosse este frecventă în lunile iulie-septembrie, la copii cu vârsta între cinci și nouă ani, evoluează ca meningoencefalită, formă clinică medie. 50% din cazuri se manifestă  cu convulsii, traseul electroencefalogramei relevă activitatea focală. (Mc Junin JE et al,2001).

Encefalitele acute virale ale copiilor și adolescenților evoluează cu un spectru larg de manifestări neurologice corelate cu agentul patogen, leziunile cerebrale generate, terenul gazdei. Diagnosticul pozitiv este complex, managementul pacientului cu encefalită are caracter de urgență, impune colaborarea interdisciplinară: infecționist, neurolog, imagist, specialist de terapie intensivă.

Bibliografie

1. Glaser CA, Honarmand S, Anderson LJ, et al. Beyond viruses: clinical profiles and etiologies associated with encephalitis. Clin Infect Dis 2006; 43:1565.
2. Willougby RE Jr, Long S. Encephalitis, Meningoencephalitis, Acute disseminated encephalomyelitis,and acute Necrotizing Encephalopathy, in: Sara S.Long, Pickering LK, Prober CG, Pediatric Infectious Diseases, Elsevier , Philadelphia, 2008, p:310-318.
3. http://www.uptodate.com/contents/acute-viral-encephalitis-in-children-and-adolescents-clinical-manifestations-and-diagnosis/abstract/15
4. Usha Kant Misra, Chong Tin Tan, Jayantee Kalita. Viral encephalitis and epilepsy, Epilepsia, 49 (Suppl. 6):13–18, 2008.
5. Tunkel AR, Glaser CA, Bloch KC, et al. The management of encephalitis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2008; 47:303.
6. Maschke M, Kastrup O, Forsting M, Diener HC. Update on neuroimaging in infectious central nervous system disease. Curr. Opin. Neurol.2004.17(4),475–480
7. James SH, Kimberlin DW, Whitley RJ. Antiviral therapy for herpesvirus central nervous system infections: neonatal herpes simplex virus infection, herpes simplex encephalitis, and congenital cytomegalovirus infection. Antiviral Res. Sep 2009;83(3):207-13.
8. Schleede L, Bueter W, Baumgartner-Sigl S, Opladen T, Weigt-Usinger K, Stephan S, et al. Pediatric herpes simplex virus encephalitis: a retrospective multicenter experience. J Child Neurol. Mar 2013;28(3):321-31
9. Mong How Ooi, See Chang Wong, Lewthwaite P, Cardosa MJ, Solomon T. Clinical features, diagnosis and management of enterovirus 71.Lancet Neurol 2010;9:1097
10. Mook-Kanamori B, van de Beek D, Wijdicks EF. Herpes simplex encephalitis with normal initial cerebrospinal fluid examination. J Am Geriatr Soc. Aug 2009;57(8):1514-5. 11.
11. Lakeman FD, Whitley RJ. Diagnosis of herpes simplex encephalitis: application of polymerase chain reaction to cerebrospinal fluid from brain-biopsied patients and correlation with disease. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group. J Infect Dis. Apr 1995;171(4):857-63
12. Kimberlin DW, Lin CY, Jacobs RF, et al. Natural history of neonatal herpes simplex virus infections in the acyclovir era. Pediatrics 2001; 108:223.
13. Gajanan N. Sapkal, Vijay P. Bondre, Pradip V. Fulmali, Pooja Patil, V. Gopalkrishna, Vipul Dadhania et al, Enteroviruses in Patients with Acute Encephalitis,Uttar Pradesh, India, Emerging Infectious Diseases Vol. 15, No. 2, Feb. 2009
14. Zimmerman D, MR Imaging Findings of Enteroviral Encephalomyelitis: An Outbreak in Taiwan, AJNR Am J Neuroradiol 1999 20: 1775-1776 15.
15. www.cdc.gov/ncezid/dvb/
16. McJunkin JE, de los Reyes EC, Irazuzta JE, et al. La Crosse encephalitis in children. N Engl J Med 2001; 344:801.
17. Arvind Kumar Deepti Shukla, Rashmi Kumar, Mohammad Z. Idris, Usha K. Misra and Tapan N. Dhole, Molecular Epidemiological Study of Enteroviruses Associated with Encephalitis in Children from India J. Clin. Microbiol. 2012 vol. 50 no. 11 3509-3512
18. Barrtlett NJ ,Russell W Steele ,et al. Pediatric enteroviral infections, 2014 //emedicine.medscape.com/article/963637- overview
19. Zou S, Foster GA, Dodd RY, Petersen LR, Stramer SL. West Nile fever characteristics among viremic persons identified through blood donor screening. J Infect Dis. Nov 1 2010;202(9):1354-61.
20. Petersen LR, Brault AC, Nasci RS. West Nile virus: review of the literature. JAMA. 2013;310(3):308-15.
21. Tsai TF, Popovici F, Cernescu C, Campbell GL, Nedelcu NI,West Nile encephalitis epidemic in southeastern Romania,Lancet 1998, 352(9130):767-771
22. Kolski H, Ford-Jones EL,Richardson S,et al.Etiology of acute childhood encephalitis at The Hospital for Sich Children,Toronto,1994-1995.Clin Infect.Dis.1988, 26:398
23. Rotbart HA, Achmed A, Hickey S, et al. Diagnosis of enterovirus infection by polymerase chain reaction of multiple specimen types.Pediatr.Ifect.dis.J 1997; 16:409
24. Hynson JL, Coleman LT, et al.Clinical and neuroradiologic features of acute disseminated encephalomye,itis in children,Neurology 2002; 59:1222.