Cel de-al XXV-lea Congres SNPCAR

Vă invităm să participați la Cel de-al XXV-lea Congres SNPCAR şi a 47-a Conferinţă Naţională de Neurologie, Psihiatrie și Profesiuni Asociate Copii şi Adolescenți din România .

24-27 septembrie 2025 – Brașov Hotel Kronwell

Pentru a vă înscrie la congres, vă rugăm să apăsați aici.

Vă așteptăm cu drag!

Asist. Univ. Dr. Cojocaru Adriana – Președinte SNPCAR


FENOTIP MELAS. ENCEFALOPATIE MITOCONDRIALA NECONFIRMATĂ

Autor: Voica Foişoreanu Cristian Ion Micheu Anamaria Todoran Butilă
Distribuie pe:

Rezumat: 

Encefalo-miopatiile sunt tulburări multisistemice caracterizate prin defecte mitocondriale biochimice şi genetice având o transmitere ereditară variabilă. Una dintre cele mai frecvente afecţiuni din acest grup de boală este sindromul de miopatie mitocondrială, encefalopatie şi acidoză láctica însoţită de episoade stroke-like (mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis with stroke-like episodes – MELAS), care este moştenit strict pe linie maternă. Conform denumirii, episoadele de tip atac vascular cerebral sunt fenomene caracteristice acestui sindrom. Alte manifestări clinice, cum ar fi crizele epileptice, diabetul zaharat, pierderea părului, statura mică, deficitul motor, fac parte din tabloul clinic. Sindromul este asociat cu un număr de mutaţii punctiforme în materialul genetic mitocondrial, mai mult de 80% a mutaţiilor fiind prezent la nivelul buclei dihidro-uridinice a genei de ARNt mitocondrial [ARNt (Leu)(UUR), A—>G]. In această lucrare vom încerca să realizăm un algoritm de diagnostic pornind de la un caz la care am ridicat suspiciunea unui sindrom MELAS. La pacienţii tineri cu multiple episoade de accident vascular cerebral, în teritorii vasculare diferite, precum şi modificări radioimagistice caracteristice, crize convulsive, deficit motor, hipostatura, afecţiuni gastrointestinale, cardiace, oftalmologice, trebuie iniţiate testele de laborator în vederea unui sindrom MELAS. Prezenţa fibrelor roşii în muşchiul scheletic şi determinările biochimice caracteristice defectelor mitocondriale susţin diagnosticul.Testele genetice moleculare privind modificările ADN-ului mitocondrial vor confirma diagnosticul. Trebuie acordat sfatul genetic atunci când există certitudinea unor mutaţii în ADN-ul mitocondrial

 


 

Date teoretice

Encefalomiopatiile sunt tulburări multisistemice caracterizate prin defecte mitocondriale biochimice şi genetice având o transmitere ereditară datorate tulburării funcţiei lanţului respirator oxido-reductor de la nivelul membranei mitocondriale interne. (2,6,8)

Genomul mitocondrial. Patologia mitocondrială

Mitocondriilereprezintăsingureleorganite extracelulare care conţin ADN.

Fiecare mitocondrie conţine între 2-10 molecule circulare de ADN dublu catenar alcătuit din 16569 pb. Celulele somatice conţin sute de mitocondrii. Datorită ratei înalte de mutaţii produse în ADNmt, celulele somatice conţin mixturi de mitocondrii (unele cu genom normal, altele cu genom modificat prin mutaţii) = heteroplasmie. (2,4,5,6,8)

Genomul mitocondrial cuprinde 37 gene care codifică:

  • 22 de tipuri de ARN transfer şi 2 tipuri de ARN ribozomal care intră în componenţa aparatului proteinosintetizator propriu
  • 13 polipeptide care constituie subunităţi din componenţa a 4 din cele 5 complexe enzimatice ale lanţului respirator (localizat la nivelul membranei mitocondriale interne)

Genomul mitocondrial al zigotului provine exclusiv de la ovul, aşa încât mama transmite genele mitocondriale tuturor descendenţilor săi. Tipuri de mutaţii în genomul mitocondrial: deleţii, substituţii, duplicaţii, inserţii ale unei singure perechi de nucleotide precum şi mutaţii ce interesează secvenţe cu lungimi de sute, mii de nucleotide. Pot apărea şi depleţii (reducerea drastică a cantităţii de ADNmt, care se produce de obicei într-un singur organ cu consecinţe grave şi debut precoce). (2,4,5,8)

Trăsătura unificatoare a celor peste 120 fenotipuri patologice atribuite alterării genetice a funcţiei mitocondriale o constituie deficitul balanţei energetice. Scăderea sub un prag critic a producţiei de energie la nivel mitocondrial antrenează perturbări majore ale activităţii celulare, traduse prin declinul capacităţii unor ţesuturi şi organe de a-şi îndeplini funcţiile specifice

 

în majoritatea cazurilor, defectele genetice ale mitocondriilor se manifestă prin deteriorarea funcţiilor sistemului nervos şi al celui muscular, acestea având o activitate dependentă de energia rezultată din procesul fosforilării oxidative. (8)

Manifestările clinice ale afecţiunilor mitocondriale: (2,4,8)

  1. caracterul necoerent al asocierii semnelor si simptomelor clinice
  2. debutul cel mai adesea precoce şi evoluţia rapidă, progresivă
  3. afectarea concomitentă a cel puţin trei organe care nu au în comun nici originea embriológica nici funcţiile biologice
  4. modificările recurente survenite în tabloul clinic cu ocazia unor infecţii
  5. prezenţa în tabloul clinic a unor combinaţii de trăsături atipice, inexplicabile

Bolile mitocondriale pot debuta însă prin tulburări ale funcţiei altor organe; după un scurt interval de timp acestor tulburări li se adaugă, inevitabil, semnele afectării neuromusculare.(8)

Cel mai adesea manifestările clinice iniţiale ale citopatiilor mitocondriale exprimă suferinţa unui singur organ. Nici una dintre manifestările de debut nu este de natură să orienteze asupra implicării în patogenia bolii a unui defect mitocondrial. Asocierea ulterioară a semnelor afectării altor aparate şi sisteme impune efectuarea unor examene paraclinice ale căror rezultate pot documenta posibila disfuncţie mitocondrială. Testul decisiv de diagnostic îl constituie însă analiza moleculară a ADNmt. (5,6,8)

Cele mai frecvente boli mitocondriale:

  1. Oftalmoplegia externă cronică progresivă
  2. Sindromul Kearns-Sayre
  3. MELAS

 

  1. Epilepsia mioclonică cu fibre musculare roşii în lambouri (MERF)
  2. Neuropatía optică ereditară Leber (LHON)
  3. Neuropatie, ataxieşi retinită pigmentară (NARP)

 

  1. Sindromul Leigh
  2. Miopatia infantilă şi acidoza lactică
  3. Sindromul Pearson

MELAS – este o boală multisistemică, în care, pe lângă semnele cardinale desemnate prin acronimul MELAS (mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis with stroke-like episodes) există o amplă varietate de anomalii clinice dintre care cele mai frecvente sunt: surditatea, convulsiile generalizate, episoadele de vomă. Consecutiv ictusurilor cerebrale se instalează hemiplegii, hemianopsii, amauroză centrală. La peste 80% dintre pacienţi se detectează mutaţii punctiforme în gena ARNt Leu (UUR) în poziţiile nucleotidice 3243 (A3243G) şi 3271 (substituţia A cu G) (3,4,7,8)

Tabel 1. Diversitatea simtomelor bolilor mitocondriale. Modalităţi de debut în funcţie de vârstă (1,2,3,4,7,8,9)

 

organ

perioada neonatală

copilărie

adolescenţă, vârstă adultă

SNC

hipotonie, acidoză láctica, comă

acidocetozică

retard psihomotor, ataxie cerebeloasă, mioclonii, hemipareză, AVC-uri, cefalee de tip migrenos, ence-falomiopatie

mioclonii, ataxie cerebeloasă, spasticitate, retard psihomotor, leucodistrofie, atrofie corticală, neuropatie periferică, hemipareză

Musculatura

miopatie, atrofie musculară

miopatie,

atrofie musculară,

deficit muscular al

membrelor,

slăbiciune musculară,

hipotonie, mialgii

intoleranţă la efort

miopatie progresivă, slăbiciune musculară, milagii, intoleranţă la efort, mioglobinurii recurente

Inimă

cardiomiopatie hipertrófica

cardiomiopatie hipertrófica

bloc cardiac, cardiomiopatie dilatativă sau hipertrófica

Aparat digestiv

vărsături recurente, diaree, dureri abdominale recurente, ocluzie intestinală, insuficienţă pancreática exocrină, pancreatită

Ficat

insuficienţă hepatică

hepatomegalie,

disfuncţie

hepatocelulară

Rinichi

tubulopatie proximală

sindrom nefrotic (Oligurie)

insuficienţă renală

Analizatorul vizual

atrofie optică, oftalmoplegie ptoză palpebrală, retinită pigmentară, ambliopie

atrofie optică Leber, oftalmoplegie ptoză palpebrală, retinită pigmentară, ambliopie, cataractă

Analizatorul auditiv

surditate neurosenzorială

surditate neurosenzorială

Sistem endocrin

hipostatură, hiperglicemie

diabet zaharat,

hipoparatiroidism,

hiperaldosteronism

piele

pigmentaţie anormală hirsutism,’ dermatită seboreică, căderea părului

Sistem

hematopoetic

anemie sideroblastică,

trombocitopenie,

neutropenie

Criterii de definire a bolii mitocondriale

  1. Afectare musculară – maxim 2 puncte
  2. Afectarea SNC – maxim 2 puncte
  3. Afectare multisistemică – maxim 4 puncte
  4. Tulburări metabolice – maxim 4 puncte

Evaluare

  • 1 punct: afectarea lanţului respirator puţin probabil
  • 2-4 puncte: afectarea lanţului respirator posibil
  • 5-7 puncte: afectarea lanţului respirator probabil
  • 8-12 puncte: afectarea lanţului respirator sigur

 

Vârsta de debut : 5-15 ani (frecvenţă mai mare la vârsta adolescenţei); mai rar debutul poate fi în mica copilărie ; a fost însă descris un caz de sindrom MELAS la vârsta de 4 luni. (1)

Tratamentul bolilor mitocondriale Tratamentele convenţionale

  • agenţi antioxidanţi (ascorbit, alfa tocoferol, glutation, menadiona, acid lipoic, seleniu)
  • cofactori ai enzimelor lanţului respirator – riboflavinavitaminele complexului B (tiamina, B6, B12, biotina, niacina, acidul pantotenic)
  • L-carnitina, ▪ Coenzima Q10 (generarea de energie – acţionează ca antioxidant cu rol de protecţie a celulelor împotriva injuriei produse de speciile reactive de oxigen) Aceste tratamente nu stabilizează boala, nu o vindecă; totuşi, progresia bolii poate fi întârziată iar severitatea simptomatologiei poate scădea.

Terapia genică

  •  înlocuirea genelor mitocondriale mutante cu gene normale inserate în genomul nuclear
  •  introducerea în mitocondrii a unei proteine cuplate cu secvenţa de ADNmt care codifică lanţuri polipeptidice sau molecule de ARNt şi ARNr
  •  eliminarea moleculelor de ARNmt mutante prin blocarea specifică a replicării prin utilizarea oligonucleotidelor antisens (7,8)

G.L. 3,6 ani

Un băiat sănatos, activ, jucăuş până la vârsta de 3 ani şi 6 luni, când, în stare de sănătate aparentă, brusc, prezintă tulburări de mers şi de vorbire.

Ex CT cranian: o plajă hipodensă neiodofilă localizată frontal drept de aproximativ 3,5 mm ce produce efect de masă pe cornul frontal adiacent şi edem cerebral cu ştergerea giraţiei, localizat supratentorial.

Se ridică suspiciunea unui proces expansiv intracranian. RMN cranian: leziune în hipersemnal T2 şi hiposemnal T1 în substanţa albă periventricular bilateral dar şi în porţiunea anterioară a corpului calos, fără caracter gadofil după administrare de contrast. Fără proces expansiv intracranian decelabil.

APP : a III-a sarcină a mamei (primele 2 avorturi spontane), sarcină patologică, menţinută medicamentos, N: la termen, G: 2500gr, Apgar?, cu o dezvoltare corespunzătoare pe etape de vârstă.

Examenul obiectiv somatic: hipotrofie staturo-ponderală (G: 13Kg, î: 95cm), tegumente palide, echilibrat cardio respirator, ficat, splină în limite normale

Examenul neurologic: pareză facială stângă de tip central, hemipareză stângă prédominent brahială, hipertonie musculară uşoară, semne piramidale în stânga.

Examen psihic: tulburări de vorbire, iritabilitate.

EEG: dublu focar temporal lezional care iradiază pe celelalte derivaţii sincron şi asincron.

Analizele de laborator sunt în limite normale.

Diagnosticul iniţial a fost de: • encefalită acută de etiologie neprecizată, • hemipareză stângă recent instalată, • pareză facială stângă de tip central,

• edem cerebral, • crize de afect frecvente.

Sub tratament depletiv, cortizonic şi antibiotic evoluţia a fost lent favorabilă, cu ameliorarea deficitului motor.

La scurt timp după externare acuză dureri abdominale intense, cu localizare în flancul drept care ridică diagnosticul de apendicită, practicându-se apendicectomie.

Menţionăm că în această perioadă pacientul se afla sub tratament cu Prednison.

După 3 luni revine de urgenţă cu: hemipareză stângă , pareză facială stângă, tulburări de vorbire uşoare, dureri abdominale intense, vărsături recurente.

Ex RMN cranian : o uşoară dilatare a sistemului ventricular ce prezintă hipersemnal periventicular T2 digitiform, simetric, median, respectiv frontal stâng o arie rotund – ovalarăîn hipersemnal T2 de 16 /18 mm în profunzimea girusului mediu.

EEG: focare lezionale multiple pe derivaţiile parietale şi temporale bilateral.

■ analize de laborator – anemie feriprivă, VSH 20mm/1oră, glicemia 133mg/dl, trigliceride 200,07mg/dl, colesterol 215,23mg/ dl, uree 51,3mg/dl, reactanţii de fază acută, tranşaminazele, imunologia, proteinele totale, enzimele musculare – valori normale.

Pe durata internării a prezentat dureri abdominale intense şi vărsături recurente.

La scurt timp se prezintă din nou de urgenţă în serviciul nostru pentru tulburări de echilibru, mers cu baza uşor lărgită, imposibilitatea urcării şi coborârii treptelor fără sprijin, iritabil, anxios, intolerant la frustrări, revendicativ. Intelectul este normal dezvoltat pentru vârstă.

Menţionăm că în această perioadă a prezentat o înţepătură de căpuşă pentru care s-a iniţiat imediat tratament profilactic, iar rezultatul determinării Ig M pentru Borelia Burdorferi a fost negativ

Diagnostic în acest moment

Coroborând datele clinice: ■ hemipareză spastică stângă recidivantă prédominent brahială, ■ pareza facială stângă de tip central, cu datele paraclinice ■ modificarea aspectului imagistic efectuat sériât, cu punerea în evidenţă a unor leziuni ale substanţei albe cu localizare frontal drept, porţiunea anterioară a corpului calos periventricular, frontal stâng, (arii de ischemie cerebrală récidivante?) care nu respectă teritoriul vascular, la care s-au asociat

■  vărsături recurente, ■ dureri abdominale, ■ sindrom anemic, ■ valori crescute ale glicemiei, la un pacient cu deficit statural se ridica suspiciunea unei encefalopatii mitocondriale de tip MELAS.

în acest sens au fost iniţiate o serie de investigaţii specifice:

■  determinarea valoni acidului lactic din sânge – valoare normală (determinarea s-a efectuat în stare de sănătate aparentă)

■ ecografie abdominală – fără modificări; ■ examen cardiologie,  EKG  ,  ex

oftalmologie – relaţii normale

■ EMG: fără modificări

■Biopsia musculară – nu s-a putut realiza din cauza lipsei reactivului COX

Examen genetic – nu s-a efectuat până în momentul actual din motive tehnice

Referinţe:

  1. Borner GV, Zeviani M, Tiranti V, et al. DecreasedaminoacylationofmutanttRNAs in MELAS but not in MERRF patients. Hum Mol Genet. Mar 1- 2000;9(4):467-475
  2. Ştefănescu D, Bolile mitocondriale, în Covic M., Ştefănescu D., Sandovici I, Genetică medicală, Ed Polirom, Bucureşti, 2004, pg 387-396
  3. Hirano M, Pavlakis SG. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes (MELAS): current concepts. J Child Neurol. Jan 1994;9(1):4-13
  4. Iliescu C, Măgureanu S. Miopatii mitocondriale, în Măgureanu S. (sub red), Afecţiuni neuromusculare la sugar, copil şi adolescent, Ed Medicală Amaltea, Bucureşti, 2004, pg 881-914
  5. Paşcanu I., Genomul mitocondrial, în Elemente de genetică medicală, Ed University Press, Târgu-Mureş, 2007, pg 64-69
  6. Muntean D., Ştefănescu D, Boli mitocondriale, în Puiu M. şi colab, Esenţialul în 101 boli genetice rare, Ed Orizonturi Universitare, Timişoara, 2007,293-297
  7. Scaglia F, Northrop JL. The mitochondrial myopathy encephalopathy, lactic acidosis with stroke-like episodes (MELAS) syndrome: a review of treatment options. CNS Drugs. 2006;20(6):443-464.
  8. Ştefănescu D.T. Patologia mitocondhală, în Ştefănescu D.T, Călin A.G., Genetică medicală – progrese recente, , Ed. Tehnică Bucureşti, 1998, pg. 151-167
  9. Menkes J, Sarnat H, Mitochondrial Encephalomyopthies, in Menkes, Child Neurology, 2005
  10. E Morava, JAM Smeitin , Neurology, 2006