Infecțiile virale noi cu influență asupra sistemului nervos

REZUMAT
Afectarea neurologică în infecțiile virale este demult o problemă de sănătate publică întrucât impactează sistemul nervos pe termen scurt, mediu și lung.
Infecțiile cu patogeni speciali constituie o provocare pentru sistemele medicale din lume iar reacția specialiștilor în sănătate publică tinde să fie unitară de
reunire a conceptelor și cunoștințelor dobândite până la ora actuală. Studiul betacoronoavirusurilor, dar și a altor specii virale capătă importanță deosebită atât pentru studiul molecular și impactul citokinelor asupra mecanismului de generare a efectelor invaziei virale cât și sub aspectul clinico-imagistic. Dorim să oferim o perspectivă asupra mecanismelor prin care se poate produce impactarea sistemului nervos central pe termen scurt, mediu și lung. Aparte de constatări anecdotice sau constatări incidentale abordarea și a cazuisticii rare și mai puțin frecvente permite o punere prudentă a unor probleme și avertizarea specialiștilor asupra unor patologii subtile care pot fi combătute prin prisma unor mecanisme fiziopatologice general valabile în infecții și inflamații de orice tip. Corelarea infecțiilor de tip Corona virus cu sindromul de detresă respiratorie acută precum și noi perspective terapeutice merită discutate, studiul surfactantului, a imunoglobulinelor și interferonului la adult meritând atenția cercetătorilor.
Cuvinte cheie: patogeni speciali, coronaviridae, surfactant, sindrom de detresă respiratorie, afectare neurologică

INTRODUCERE Virusurile care exercită o afinitate foarte mare la nivelul aparatului respirator sunt virusurile de tip influenza, cunoscut fiind și virusul sincițial respirator precum și virusuri din categoria metapneumovirus [1]. Cercetările asupra cronavirusurilor care impactează orgnismul uman s-au dezvoltat de după anii 1960
iar dinamica cercetărilor a evoluat, iar până în 2003 se cunoșteau deja 24 tipuri de coronavirusuri fie umane fie animale [2]. Virusul Covid-19 determină o penumonie cu simptome severe care prezintă anumite trăsături comune cu infecțiile ce sunt determinate de infecțiile cu SARS-CoV și MERS-CoV. MERS-CoV semnifică Midddle East respiratory
syndrome [3] Mers CoV are aproximativ 300.000 de nucleotide în structura sa. Rata pentru cazuri fatale este mult mai mare, anume de 43% față de virusul SARS CoV1 care dădea o mortalitate de 15% [4]. Virusuri ce pot persista la nivelul sistemului nervos înglobează și virusuri care au în structura lor ADN Virusul herpes simplex precum și virusul JC (John Cunningham)tot un virus cu ADN. Pe de altă parte pot exista și virusuri ARN care infectează creierul cum este virusul rujeolic , HIV și HTLV-1 [5]. Din grupul patogenilor ARN de tip coronaviridae la copii apar mai frecvent virusurile OC 43 și NL63 [6]. Sistemul nervos uman are o particularitate aparte din punct de vedere imunologic, iar celulele cu activități de tip imun în SNC sunt mai ales microgliile și astrocitul care pot îndeplini unele funcții de apărare cum ar fi expunerea de antigen, fagocitoza dar și producerea de citokine. De exemplu scleroza multiplă are ca model de reactivitate a celulelor T CD4 autoreactive [7]. FIZIOPATOLOGIE Coronaviridele împreună cu Arteriviridele și cu Roniviridele se includ într-un grup mai larg denumite Nidovirusuri clasificare făcută în 1996. ARN-ul coronavirusurilor măsoară 20-32 kilobaze sau 31.000 de nucleotide, ele având dimensiuni de 80-220 nm iar la arteviride ele cuprind doar 15 kilobaze sau 13.000 de nucleotide, și prezintă dimensiuni de 50-70 nm. Materialul genetic al coronaviridelor este un ARN cu un singur lanț cu sens pozitiv. Coronoavirusurile au mai multe proteine cu rol important în fiziopatologia evoluției evenimentelor ce le generează cum sunt: trimerul proteinei S ce are rol atât în afinitatea virusului pentru anumite țesuturi precum și în replicarea virală, glicoproteina M și proteinele N, iar molecula de acid sialic din compoziția proteinelor S ajută la creșterea atașării virusului [7,2]. SARSCoV-2 are și capacitatea de a genera o proteină a cărei cod genetic este deținut de către o genă orf8 iar proteina rezultată este denumită orf3b. Această proteină are influență pe activitatea interferonului β [8]. Virusurile SARS CoV determină de fapt o afectare difuză a alevolelor denumită difuze alveolar damage (DAD), iar implicația fiziopatologică este predominanța impactului asupra pneumocitelor tip 1 în stadiile incipiente ale infecției cu exudat de lichid ce conține proteine [9]. Virusul Sars COV 2 este structurat asemenea unui betacoronavirus. SARS CoV are un mecanism de intrare în celule prin
intermediul enzimei de conversie a angiotensinei 2 (ACE2) care joacă rol receptor, iar MERS‐CoV pătrunde în celulele țintă, predominant prin intermediul dipeptidilpeptidazei 4 – DDP4. În condiții normale ACE2, dar și DDP4 se găsesc în cantitate mică pe suprafața celulelor neuronale și gliale, astfel încât sunt implicate și alte mecanisme de neuroinvazivitate [3]. HEV 67 N este un virus de tip corona care a stârnit interesul cercetătorilor legat de penetranța în sistemul nervos central și s-a demonstrat aceasta în cazul porcinelor. Calea prin care se realizează invazia este sistemul nervos periferic, prin mecanism trans-sinaptic. Acest tip de virus se poate cantona la nivelul tractului solitar de la nivelul trunchiului cerebral. În cazul SARS CoV s-a demonstrat, atât la modele animale cât și pe piese necroptice umane, prezența virusului în trunchiul cerebral, de aceea s-a lansat ipoteza conform căreia migrează de la nivelul mecano- și chemo- receptorilor pulmonari, prin intermediul sinapselor către centrii cardio-respiratori din trunchiul cerebral. Acest aspect poate explica parțial apariția manifestărilor de insuficiență respiratorie asociate COVID-19 [3]. Mecanismul invaziei cerebrale este cunoscut prin intermediul altor infecții virale ale sistemului nervos date de virusul varicelo-zosterian sau tipurile de infecții date de virusul encefalitei japoneze. De asemenea este cunoscut modelul infecției cu virusul rujeolei sau efectele ce le dă infecția cu virusul HIV pe sistemul nervos. Endoteliul de la nivelul barierei hematoencefalice este depășit printr-un mecanism denumit transcitoză, deci o trecere prin celule. Velocitatea mai scăzută a sângelui prin microcirculația cerebrală, favorizează legarea virusului SARS CoV2 de receptorii ACE2 exprimați pe suprafața celulelor endoteliale, urmând secundar depășirea barierei hematoencefalice și distrucția endotelială locală, determinând posibile hemoragii cerebrale [10]. Un mecanism intens dezbătut este cel al pătrunderii virusurilor respiratorii prin intermediul nervilor oflactivi. Un model pentru penetranța prin nervii olfactivi este cel efectuat pe șoarecii infectați cu virusul HCoV-OC43. Se remarcă creșterea IL 6 în LCR [1]. Pe modele animale s-a demonstrat că anumite tipuri de virusuri cum este JHMV duc la activarea sistemului de citokine împreună cu cel de chemokine, dar mai ales de metaloproteinaze ale matricei celulelor infectate. De asemenea, există o reactivitate în ceea ce privește creșterea IFN alfa și IFN-β, precum și a IFN delta determinând într-un final citoliza astrogliei, dar și a microgliei prin mecanisme determinate de hiperactivarea limfocitelor T CD8. Un rol important au chemokinele care își exercită de multe ori acțiunea prin intermediul receptorilor de membrană ce sunt cuplați cu proteinele G. Aceste substanțe sunt în legătură atât cu celulele sistemului imun cum sunt limfocitele T și macrofagele dar și cu celulele sistemului nervos [11]. În cazul virusului JHMC momentul în care el apare în sistemul nervos este în jurul zilelor 14-16 pe calea intranazală. S-a constatat că a produs modificări vacuolare la nivelul trunchiului cerebral și a măduvei spinării detectate până la 4 săptămâni de la infecție [12]. Un alt tip de virus este virusul hemaglutinant al encefalomielitei porcine descoperit în 1962. PHEV face parte tot din familia de betacoronavirusuri [13]. Alte virusuri de tip corona care determină infecții ușoare sau moderate au fost identificate, cum este HCoV-229E dar și CoV-NL63 și HCoV-HKU1, din anii 1960 de la descoperirea lor studiul acestora fiind mereu aprofundat. Un val de infecții cu un virus de tip SARS Cov a fost între Noiembrie 2002-Aprilie 2004 dar cu puține cazuri, în jur de 8.000. În cazul HCov HKU1 nu este exclusă nici coinfecția cu alte virusuri pentru același pacient cum sunt Virusul Sincițial Respirator și alte Virusuri Influenza [14]. Mecansimul prin care SARS CoV ar produce afectare neurologică ar fi hipoxia indusă de modificările respiratorii urmată de o encefalopatie datorată hipoxiei, modificărilor metabolice dar și infecțioase, dar și de edem cerebral iar apoi comă și deces împreună cu celelalte complicații ale sindromului [15]. Un alt model de reactivitate a sistemului nervos la virusurile de tip corona ar fi faptul că în 1982 cercetătorii au descoperit că la pacienții cu scleroză multiplă există anticorpi în lichidul cefalorahidian îndreptați împotriva virusului corona OC43, la 41% dintre pacienți, iar în cazul virusului 226E la 21% dintre pacienți [16]. Legarea de receptorul ACE2 e influențată de tipul de mutații suferite de virus iar mutația N501 T al 209 nCoV este studiată pentru că aceasta ar ușura legarea virusului de acest receptor la nivelul celulei pulmonare [17]. În cazul pacienților cu Parkinson s-a constatat de mai demult implicarea unor virusuri cum este encefalita von Economo dar și virusurile Western Equine și Virusul Japonez B. În 1985 Fishman a demonstrat că un virus de tip corona MHV-A59 se cantona mai ușor la nivelul ganglionilor bazali fenomen observat pe
șoareci iar unele studii epidemiologice ulterioare au arătat că posibilitatea de a dezvolta boala Parkinson este mai probabilă dacă pacientul este fermier. S-a avansat ipoteza că virusurile de tip MHC dar și de tip HCV-OC43 ar putea afecta neuronii de tip dopamaninergic din sustanța nigra în cazul unei afectări cronice, întrucât acești pacienți au anticorpi în lcr îndreptați împotriva acestor virusuri [18]. MiR155 se regăsește la nivelul celulelor T, precum și a NK precum și la nivelul dendritelor. Acest marker este sensibil la virusul corimeningitei virale (LCMV), influenza, dar și pentru virusul herpes simplex (HSV). MiR155 are rol mai ales în funcționarea celulelor T CD4 influențând și neuroinflamația [19]. Esențial în rolul SARS Cov este faptul că poate produce apoptoza celulelor T și astfel inhibă producerea de anticorpi mediate de TCD4 care induc limfocitele B precum și pe celulele TCD8 care au capacitatea de a anihila celulele ce sunt infectate cu virus. Foarte des vehiculată este teoria furtunii de citokine care produce afectări multiorgan severe iar citokinele implicate cunoscute sunt TNFα, IL-1β, IL-2, IL6, IFNα, IFNβ, IFNγ, și MCP-1 dar desigur și alte citokine și chemokine sunt implicate precum și legăturile subtile dintre ele [20]. SIMPTOME În cazul pacienților cu infecții cu COVID-19 pot apare și fenomene neurologice manifestate cu cefalee dar și cu greață și vărsături [3]. Coronavirusurile pot da rar și enterocolită necrozantă la copii, iar probele din scaun relevă mai mult tipul de virus HKU1 [21]. Coronavirusurile pot da și simptome de anorexie și senzație de oboseală permanentă [2]. De obicei șocul septic însoțit de afectarea coagulării și acidoză metabolică survin după aproximativ 7 zile de la debutul tabloului clinic [20]. În plus, la acești pacienți în stadiul incipient de boală se poate întâlni alterarea mirosului, până la hipoosmie, semne ce impun investigații suplimentare pentru afectarea neurologică [10]. În infecțiile virale simptomele variază pe un spectru foarte larg de la convulsiile febrile, mergând la status epileptic febril inaugural ce poate apare și la copii urmate de encefalite, encefalomielite, meningite, meningoencefalite [1]. Și la adult s-a notat la o femeie de 32 de ani în ziua 22-a de boală convulsii tonicoclonice generalizate febrile, dar a căror mecanism nu a putut fi precizat [22]. Tot la un adult s-au notat convulsii însoțite de redoarea cefei, iar la acest pacient infectat cu SARS CoV-2 la care s-a găsit ARN viral doar în LCR nu și în plasmă [23]. La copii infecțiile cu SARS Cov ocupă un loc mic <5% în epidemiile anterioare cunoscute cum este cea din noiembrie 2002. HCoV-OC43 and HCoV-NL63, pot da și semne extrarespiratorii cu dureri abdominale și diaree la copii. Dar virusurile nonSARS HCoV pot deveni periculoase pentru nou-născuți care au un teren fragil cum ar fi pacienții prematuri sau cu alte patologii asociate [14]. Virusul SARS CoV2 poate da și afectare a sistemului nervos central în prezent fiind încă cercetări în derulare, dar pacienții pot experimenta cefalee parestezii, dar mai rar pot dezvolta pierderi de gust și de miros [15]. După orice afectare critică poate apare polineuropatie datorită metabolismului perturbat, dar și inactivității prelungite, hipoxiei, lipsa mișcării cât pacientul stă pe terapie intensivă este denumită critical illness polyneuropathy (CIP). Dar în infecțiile SARS s-au constatat o polineuropatie legată de acest tip de infecție [23]. În cazul encefalitelor virale la copii nu se poate stabili cu un agent viral cauzal la o mare parte din cazuri ele rămânând idiopatice în 40% dintre cazuri. Nillson a raportat un caz a unui sugar în vârstă de 9 luni care a asociat encefalită cu HCo-OC43 cu leucemie acută limfoblastică iar pacientul a primit Lopinavir 0,2 ml /kg/zi de două ori pe zi [24]. Proteina S virală este implicată în capacitatea de a provoca infecții virale ale SMC pentru virusul OC43 [25]. În tabelul I sunt redate studii recente privind virusuri speciale:
LINII DE CERCETARE Pe lângă protocoalele existente putem anticipa unele situații particulare care merită luate în calcul, astfel: Monitorizarea anumitor interleukine în patologiile date de patogenii speciali și nu numai ci și în alte patologii inflamatorii pot anticipa reacția clinicianului și modula tratamentul funcție de anvergura acestui răspuns și de variațiile acestuia de-a lungul evoluției bolii. Măsurarea Cd4/Cd8, Monitorizare feritinei, IL 1, IL3, Il8, Il13, IL-6, TNF alfa, IFN alfa, IFN beta, fracția N/L merită urmărite în cazurile severe. Urmărind acești parametri și abordând mecanismele fiziopatologice ce circumscriu activitatea agentului patogen în organism cercetătorii s-au orientat în următoarele moduri: – Evaluarea pacientului cu IRM în caz de afectare neurologică permițând și evaluarea pacientului în dinamică este o metodă ce trebuie rezervată cazurilor atent selectate. – EEG de lungă durată poate evalua impactul apariției encefalopatiei și decela statusuri epileptice nonconvulsivante ce pot duce eventual la epuizarea musculaturii respiratorii având influență deci și pe oxigenarea țesuturilor și a creierului. Eventualitatea folosirii NICUEEG poate decela patologie subtilă neurologică ce poate fi combătută cu anticonvulsivantele moderne care nu sedează pacientul și au efecte adverse minime. Interferounul 1 alfa va crește neopterina care de fapt reflectă activitatea macrofagică. Experimental s-a demonstrat că interferonul 1 alfa care a precedat infecția cu un virus SARS a redus semnificativ instalarea DAD precum și încărcarea virală [9]. Unii autori recomandă astfel nebulizări cu interferon. O perspectivă interesantă este studiul ARDs și toate implicațiile sale: Astfel se știe că ARDS are o mortalitate înaltă de 40% în prezent cu toate mijloacele terapeutice cunoscute. La acești pacienți Volumul Tidal este reglat la 6-7 litri/minut; pentru a nu expune pacientul la CT-uri toracice repetate se testează folosirea trasor oxigen nitric. Se pune pe aparatul de inhalat o concentrație sub 5% de oxid nitric care apoi este măsurată iar astfel se deduce volumul pulmonar disponibil pentru respirație. Tehnica este denumită „inspired sinewave technique”  (IST), cercetările fiind derulate pe porci [26]. Surfactantul
influențează tensiunea alveolară și are rol de a menține alveolele deschise ducând la un schimb de gaze bun pentru alvelole [27]. Atunci când avem de a face cu ARDs metoda de elecție este ventilația mecanică care are și ea mai multe tipuri de strategii folosite. Surfactantul este o substanță ce rezultă din amestecul unor fosfolipide cu proteine ce se regăsesc la nivleul pneumocitelor II. Într-o metaanaliză prezentată de Meng et al se arată că surfactantul ca tratament la adulți în ARDS a intrat în atenția specialiștilor din 1994, Weg et al prezentând pacienți tratați cu surfactant după instalarea unui sepsis cu diferite tipuri de surfactant administrate fie ca aerosol fie intratraheal. Acest studiu care a trecut în revistă literatura de specialitate a arătat că mortalitatea nu a fost influențată semnificativ statistic de administrarea de surfactant. La copii surfactantul se dă 100-200 mg/kg [28]. Ambroxolul are rol pozitiv în secreția de surfactant. Se poate administra în anumite situații 50 mg/zi pentru a favoriza modularea acțiunii surfactantului  [29]. Pentru a înțelege impactul pe întreg organismul este necesar să înțelegem mecanismele ARDS sindromului de detresă respiratorie acută care se comportă diferit la nounăscut, copil și adult. Cercetătorii s-au concentrat pe administrarea de surfactant în anumite trialuri clinice în acest tip de sindrom. S-au făcut cercetări cu rezultatul ameliorării funcției pulmomare la iepuri adulți la administrarea de surfactant poractant alfa sau rSP-C33 [30]. În cazul infecției cu MERS Cov s-a încercat o asociere dintre interferon alfa și 2 b, și Ribavirină. La unul dintre cazuri s-a folosit ca antibiotic adjuvant tratamentul cu Ceftriazonă și Azitromicină dar și Metilprednisolon 500 mg timp de 3 zile [31]. Helicazele sunt niște proteine implicate în desfacerea lanțurilor moleculei virale a MERS, iar proteina nonstructurală NSP13 face parte din această categorie fiind importantă pentru puterea de replicare a virusului. Sunt mai multe molecule de Triazol în studiu care au ca țintă aceste helicaze împiedicând astfel replicarea virală [4]. O nouă linie de cercetare este reprezentată de imunoglobulinele preparate din serul pacienților convalescenți ce ar putea fi administrat pacienților infectați cu virus Covid 19. Disfuncția sistemului de citokine stă la baza inițierii terapiei cu imunoglobuline. La unul dintre pacienți analizați pentru această terapie a beneficiat de Oseltamevir împreună cu Azitromicină, dar s-a încercat și asociere de Moxifloxacin. Acest pacient care cântărea 66 kg a primit 25g/zi de imunoglobulină timp de 5 zile după ce a dezvoltat un tablou clinic foarte grav [33]. DISCUȚII ȘI CONCLUZII Strategia terapeutică în infecțiile cu virusuri patogene speciale trebuie adaptată protocoalelor naționale existente în vigoare coroborate cu parametri specifici fiecărui pacient în parte cu afecțiunile asociate și interacțiunile terapeutice existente. În serviciile de terapie intensivă medicul anestezist după evaluarea pacientului în colaborare
cu celelalte specialități medicale și chirurgicale va evalua riscurile și oportunitățile fiecărui tratament în parte, dar în situații ieșite din comun merită unele metode ce fac parte din medicina eroică, totuși cu toate precauțiile și respectând codurile deontologice și de etică medicală. Astfel am dorit să oferim o trecere în revistă a unor mecanisme și terapii care chiar dacă nu sunt încă în practica largă pot deschide calea unor noi cercetări și oportunități de intervenție în complicațiile ce pot surveni în infecțiile virale cu patogeni speciali.

BIBLIOGRAFIE / BIBLIOGRAPHY
1. Bohmwald K, Gálvez NMS,Ríos M, Kalergis AM, Neurologic Alterations due to respirtory infections Front Cell Neurosci. 2018; 12: 386 2. Vabret A, Dina J, Brison E, Brouard J, Freymuth F. [Human coronaviruses]. Send to Pathol Biol (Paris). 2009 Mar;57(2):14960.
3. Li YC, Bai WZ, Hashikawa T.Ehre neuroinvasive potential of SARS-CoV2 may play a role in the respirtory failure of COVID-19 patients J Med Virol. 2020 Feb 27. doi: 10.1002/jmv.25728..
4. Zaher NH, Mostafa MI, Altaher AY, Design, synthesis and molecular docking of novel triazole derivatives as potential CoV helicase inhibitors Acta Pharmaceutica | Volume 70: Issue 2
5. Bergmann CC, Lane TE, Stahlman SA Cronavirus Infection of the central nervous systemȘ Host virus stand-off Nature February 2006 vol 4 p122-132 L
6. Kyu Yeun Kim,Song Yi Han,Ho-Seong Kim,Hyang-Min Cheong et col.Human Coronavirus in the 2014 Winter Season as a Cause of Lower Respiratory Tract Infection Yonsei Med J. 2017 Jan 1; 58(1): 174–179 7. Lavi E, Schwartz, Jin YP, Li Fu L, Nidovirus Infections: Experimental Model Systems of Human Neurologic Diseases J Neuropathol Exp Neurol. 1999 Dec; 58(12): 1197–1206.
8. Ye Yi, Philip N.P. Lagniton, Sen Ye, Enqin Li, Ren-He XuCOVID-19: what has been learned and to be learned about the novel coronavirus disease Int J Biol Sci. 2020; 16(10): 1753–1766
9. Haagmans BL, Kuiken T, Martina BE,Fouchier RAMet col. Pegylated interferon α protects type 1 pneumocytes against SARS coronvirus infection macaques Nat Med. 2004;
10(3): 290–293. 10. Baig AM, Khaleeq A, Ali U, Syeda H Evidence of the COVID-19 Virus Targeting the CNS: Tissue Distribution, Host–Virus Interaction, and Proposed Neurotropic Mechanisms ACS Chem. Neurosci. 2020, 11, 7, 995-998 11. Skinner D1, Marro BS2, Lane TE1,3,4.Chemikine CXCL 10 and Cronoavirus-Induced Neurologic Disease Send to Viral Immunol. 2019 Jan/Feb;32(1):25-37.
12. Tsukamoto T, Hirano N, Iwasaki Y, Haga S, Terunuma H, Yamamoto T.Vacuolar degeneration in mice infected with a coronavirus JHM-CC stain Neurology. 1990 Jun;40(6):904-10.
13. Zi Li,Kui Zhao,Xiaoling Lv,Yungang Lan, et col. Ulk 1 Governs Nerve Growth Factor /TrkA Signaling by Mediating Rab5 GTPase Activstion In Porcine Hemagglutinating Encephalomyelitis virus-Induced Neurodegenrative Disorders J Virol. 2018 Aug 15; 92(16): e00325-18.
14. Principi N, Bosis S, Espositoi S. Effects Of Cronavirus Infection in Children Emerg Infect Dis. 2010 Feb; 16(2): 183–188.
15. Yeshun Wuab,Xiaolin Xuc,Zijun Chen,Jiahao Duan.. Nervous system involvement after infection with COVID-19 and other coronaviruses Brain Beahavior and Immunity 30 martie 2020
16. Salmi A, Ziola B, Hovi T, Reunanen M.Antibodies to coronaviruses OC43 and 229 E in mutiple sclerosis patients Neurology. 1982 Mar;32(3):292-5.
17. Yushun Wan, Jian Shang, Rachel Graham, Ralph S. Baric, Fang Li Receptor Recognition by the Novel Coronavirus from Wuhan: an Analysis Based on Decade-Long Structural Studies Journal of virology ian 2020 p
18. Fazzini E, Fleming J, Fahn S.Cerebrospinal fluid antibodies to coronavirus in patients with Parkinson’s disease. Send to Mov Disord. 1992;7(2):153-8
19. Dickey LL, Worne CL, Glove JL, Lane TE,Connell RMMicroRNA-155 enhances T cell trafficking and antiviral effector function in a model of coronavirus-induced neurologic disease J Neuroinflammation. 2016; 13: 240.
20. Philip N.P. Lagniton, Sen Ye, Enqin Li, and Ren-He Xu✉COVID-19: what has been learned and to be learned about the novel coronavirus disease Int J Biol Sci. 2020; 16(10): 1753– 1766 21. Esper F,Ou Z, Yung T. Huang Human coronaviruses are uncommon in patients with gastrointestinal illness J Clin Virol. 2010 Jun; 48(2): 131–133 22. Lau KK,Wai-Cho Yu WC,Chu CM, Lau ST,Possible Central Nrvous sytem Infection by SARS Coronavirus Emerg Infect Dis. 2004 Feb; 10(2): 342–344 23. Chao CC1, Tsai LK, Chiou YH, Tseng MT, Hsieh ST, Chang SC, Chang YC.Peripheral Nerve disease in SARS Send to Neurology. 2003 Dec 23;61(12):1820-1 24. Nilsson A, Edner N, Albert J, Ternhag A. Fatal encephalitis associated with coronavirus OC43 in an immunocompromised child. Infect Dis (Lond). 2020 Feb 18:1-4 P
25. Talbot PJ, Desforges M, St-Jean J, Jacomy H Coronavirus neuropathogenesis: could SARS be the tip of the iceberg? BMC Proc. 2008; 2(Suppl 1): S40.
26. Crockett DC, Tran MC, Formenti F, Cronin JN Validating the inspired sinewave technique to measure the volume of the ‘baby lung’ in a porcine lung-injury model. Br J Anaesth. 2020 Mar;124(3):345-353
27. Zhang LN, Sun JP, Xue XY, Wang JX Exogenous pulmonary surfactant for acute respiratory distress syndrome in adults: A systematic review and meta-analysis Exp Ther Med. 2013 Jan; 5(1): 237–242.
28. Meng SS, Chang W, Lu ZH, Xie JF et col. , Effect of surfactant administration on outcomes of adult patients in acute respiratory distress syndrome: a meta-analysis of randomized controlled trials BMC Pulm Med 19, 9 (2019)
29. Hohlfeld J, Fabel H, Hamm H. The role of pulmonary surfactant in obstructive airways disease. Eur Respir J. 1997 Feb;10(2):482-91.
30. Zebialowicz Ahlström LJ, Massaro F, P. Mikolka, P,Feinstein R,Synthetic surfactant with a recombinant surfactant protein C analogue improves lung function and attenuates inflammation in a model of acute respiratory distress syndrome in adult rabbits Respir Res. 2019; 20: 245.
31. Khalid M, Al Rabiah F, Khan B, Al Mobeireek A, Butt TS, Al Mutairy E Ribavirin and interferon-α2b as primary and preventive treatment for Middle East respiratory syndrome coronavirus: a preliminary report of two cases. Antivir Ther. 2015;20(1):87-91
32. Chen L, Xiong J, Bao L, Shi Y Convalescent plasma as a potential therapy for COVID-19 Lancet vol 20 p398-399 aprilie 2020 33. Cao W, Liu X,Bai T,Fan H, High-Dose Intravenous Immunoglobulin as a Therapeutic Option for Deteriorating Patients With Coronavirus Disease 2019, Open Forum Infectious Diseases , Volume 7, Issue 3, March 2020, ofaa102,p1-6