LEUCODISTROFIA METACROMATICĂ FORMA JUVENILĂ: CAZUL UNOR SURORI GEMENE

Leucodistrofia metacromatică este o boală rară neurometabolică, cauzată de deficitul enzimei lizozomale arilsulfataza A (ARSA). Absența sau deficitul arisulfatazei duce la acumularea de cerebrosid-sulfatide la nivelul mielinei din sistemul nervos central (SNC) și sistemul nervos periferic (SNP), producând în timp demielinizarea. Aceasta, la rândul său, determină SNC și PNS să se deterioreze progresiv ceea ce conduce la disfuncții caracteristice ale neuronului motor central și periferic. Caracteristicile clinice ale disfuncției cerebrale cum ar fi tulburări de mers, vorbire, auz și probleme vizuale apar treptat, devin progresive și letale în timp. Pacientele noastre, în vârstă de 10 ani, cu dezvoltare normală, până în urmă cu 4 luni, prezintă agitație psihomotorie, comportament bizar, ecolalie imediată și întârziată, regres școlar, enurezis mixt, simptome care s-au agravat treptat. Deși simptomele de la intenare au pledat spre o afecţiune psihiatrică, este foarte importantă investigarea neurologică, biologică și imagistică a fiecărui caz în parte; abordarea multidisciplinară a dus la stabilirea diagnosticului.
Rezultatele obținute la investigațiile efectuate au fost sugestive pentru leucodistrofia metacromatică. S-a efectuat tratament simptomatic și consiliere adecvată cu privire la boală și la prognosticul ei, respectiv suport psihologic.

Introducere:
Leucodistrofia metacromatică este o boală neurodegenerativă, transmisă autosomal recesiv, care se caracterizează printr-un deficit de arilsulfatază A. Acest lucru duce la acumularea de glicolipide sulfatate în tecile de mielină ale sistemului nervos și într-o măsură mai mică, în organele viscerale, cum ar fi ficatul, vezica biliara și rinichii. În sistemul nervos central această acumulare are ca rezultat demielinizarea progresivă [1]. Leucodistrofia metacromatică a primit numele după modul în care celulele cu acumulare de sulfatide apar când sunt privite la microscop. Leucodistrofia metacromatică este împărțită în trei subtipuri clinice în funcție de vârsta de debut: forma infantilă, juvenilă și adultă [2, 3]. Impactul factorilor genetici și de mediu nu este încă bine elucidat. Descriem cazul unor gemene monozigote cu leucodistrofie metacromatică cu debut juvenil, care împărtășesc un mediu comun, au aceleași mutații genetice și la care s-a demonstrat o sincronicitate remarcabilă în declinul neurologic.

Prezentare de caz:
Prezentăm cazul a două surori gemene în vârstă de 10 ani şi 3 luni (RS și VS), din mediu rural, aflate la prima internare în Clinica de Psihiatrie şi Neurologie pentru Copii şi Adolescenţi Timişoara, care sunt aduse de mamă pentru stări de nelinişte psihomotorie, dispoziţie anxioasă, comportament bizar, ecolalie imediată şi tardivă, regres şcolar, enurezis mixt, care ar fi apărut la scurt timp după o psihotraumă.
Antecedente personale: provin din sarcină gemelară, născute la 8 luni, dezvoltare neuro-psihică corespun-
zătoare pe etape de vârstă până în urmă cu 4 luni; au fost vaccinate conform schemei MS.
Antecedente heredo-colaterale: nesemnificative; nu se cunosc date despre tatăl pacientelor.
Condiții de viață: pacientele locuiesc cu bunicii şi unchiul matern în condiţii modeste; tatăl a părăsit familia din perioada în care mama era însărcinată. Relaţiile familiale sunt tensionate, unchiul fiind alcoolic şi heteroagresiv verbal şi fizic; mama lucrează în străinătate de mai mulți ani, vizitându-și fiicele în concediu.
Pacientele frecventează şcoala de la vârsta de 7 ani, cu rezultate satisfăcătoare până în toamna 2015, când învăţătoarea atrage atenţia asupra unui regres cognitiv și a modificărilor de comportament.
Din istoric reţinem că simptomatologia a debutat cu stări de nelinişte psihomotorie, dispoziţie anxioasă, comportament bizar, ecolalie imediată şi tardivă, regres şcolar, enurezis mixt, simptome debutate afirmativ în urmă cu o lună anterior internării, după ce afirmativ, pacientele au asistat la un eveniment psihotraumatizant (unchiul matern şi-a produs leziuni prin tăiere pe tegumente).
Examen obiectiv: echilibrate cardio-pulmonar; abdomen suplu, elastic, mobil cu mişcările respiratorii, nedureros spontan şi la palpare; loje renale libere, diureză prezentă.
Examen neurologic: ortostatism şi mers posibile; probele de coordonare nu se pot efectua (pacientele nu înțeleg comenzile verbale); hiporeflexie osteo-tendinoasă; RCP flexie bilateral; fără semne de iritaţie meningeană; NC perechile I-XII relaţii normale;

Examen psihic pacienta RS:
Pacientă cu ținută îngrijită, facies hiperexpresiv, cu grimase, mișcări dezordonate, atitudine dezinhibată. Câmp de conștiință clar. Orientată temporo-spațial.
Contactul psihic se realizează facil, contactul vizual se menține cu intermitență; pacienta prezintă o atitudine dezinhibată.
Pacienta prezintă hipoprosexie de concentrare și persistență, perioade prelungite de deficit atențional în cadrul activității auto-inițiate și deficit în spectrul atenției vizual-spațiale;
fără tulburări în sfera percepției în momentul examinării;
hiperestezie senzorială la unii stimuli auditivi alternând cu perioade de dezinteres față de unii stimuli verbali;
hipomnezii de fixare și evocare;
bagaj lexic sărac; Limbaj expresiv dezvoltat sub nivelul vârstei cronologice.
Se evidențiază o regresie a abilităților limbajului expresiv și o scădere a comprehensiunii limbajului vorbit. Limbajul receptiv pare mai afectat decât cel expresiv conturându-se un regres atât al limbajului expresiv cât și al celui receptiv.
Se constată perseverări, pacienta repetând stereotip aceleași cuvinte sau propoziții, ecolalii imediate și întârziate, prozodie particulară, un deficit sintactic, semantic și pragmatic și un deficit în articulare.
Se conturează aspectul de agnozie verbală auditivă (AVA) cu inabilitatea de a decoda limbajul pe canal auditiv cu o relativă prezervare a abilității de a decoda limbajul scris ce ar putea fi cauzat de o disfuncție a lobului temporal.
Procesarea semantică atât în privința producției cât și a comprehensiunii limbajului depinde de regiuni specializate din lobul temporal și frontal.
Se constată de asemenea o afectare a abilității producției limbajului voluntar, pacienta recurgând la exprimări precum ”tan, tan, tan”, ”Daaa, Daaa, Daaa”.
Aceste simptome nu se datorează unei injurii ale unei arii corticale specifice, ci afectării fasciculului arcuat ce trece de la nivelul lobului temporal, prin ventricolul lateral, spre regiunile anterioare.
Aceste particularități ale limbajului conturează aspectul de incoerență ideo-verbală și uneori de limbaj ininteligibil.
În planul expresiei grafice se constată o regresie a abilităților grafo-motorii și o dezorganizare a scrisului care devine ininteligibil.
În planul afectivității se constată o marcată labilitate emoțională cu treceri de la euforie cu râs nemotivat și dezinhibiție afectiv comportamentală la anxietate sau agresivitate (îmbrățișează personalul, râde nemotivat). Trăirile sunt incongruente, afectând comunicarea socială.
Activitatea este parazitată de activități și comportamente stereotipe. Jucăriile sunt mânuite nefuncțional.
Inițierea mișcărilor voluntare este afectată. Se constată manierisme: mișcări repetitive, stereotipe, precum fluturarea mâinilor, țopăit.
Prezintă episoade de hiperactivitate dezorganizată, fără scop, ce oscilează cu indiferența.
Se constată deficite majore în execuția sarcinilor și în ceea ce privește problem-solving-ul.
Comportamentul de autoservire este parțial regresat, are nevoie de ajutor pentru igiena personală, îmbrăcare, coborâtul scărilor (nu știe să inițieze mișcările pentru coborârea scărilor).
Apetitul alimentar este conservat, cu unele dificultăți incipiente în înghițirea solidelor. Are insomnie de adormire, ameliorată după introducerea tratamentului.

Examen psihic pacienta VS:
Examenul psihic al sorei gemene VS evidențiază aceeași regresie a abilităților cognitive și de limbaj, regres al limbajului receptiv/expresiv, un grad discret mai scăzut al perturbării comunicării sociale.
Pacienta prezintă ecolalie întârziată, nu și imediată, comportamente repetitive și prozodie particulară.
Spre deosebire de sora RS, VS prezintă o tendință mai mare de izolare și uneori intoleranță la apropierea altor persoane.
Totuși limbajul expresiv pare mai bine conservat, limbajul este mai monoton, mai telegrafic, adesea structurat sub forma unor propoziții simple substantiv/verb, care omit reguli gramaticale.
Modificările în privința comportamentului social sunt discret mai moderate ca la sora geamănă.
Anamneza, examenul obiectiv, neurologic și psihic ne-au orientat spre diagnosticul de etapă (de probabilitate):
Tulburare dezintegrativă a copilăriei, conform criteriilor de diagnostic DSM IV [4]:
Pacientele au avut o dezvoltare evident normală în primii ani după naştere, comunicau verbal şi non-verbal, aveau joc şi comportament corespunzător vârstei ;
A apărut o pierdere a achiziţiilor anterioare (înaintea vârstei de 10 ani ) în ceea ce priveşte limbajul expresiv şi receptiv, controlul sfincterian, atitudine socială şi comportament adaptativ, joc ;
Au apărut deteriorări calitative ale interacţiunii sociale, ale limbajului expresiv și au apărut manierisme motorii ;
Nu sunt îndeplinite criteriile pentru Tulburarea pervazivă de dezvoltare sau Schizofrenie ;
Pentru precizarea diagnosticului, s-au efectuat următoarele explorări complementare țintite:
Analize – hemoleucograma, transaminaze, uree, creatinină, glicemie, examen urină – toate relaţii normale ;
EEG:
Pacienta RS: Traseu cu ritm de fond theta cu descărcări de vârfuri bifazice nesistematizate.
Pacienta VS: Traseu cu ritm de fond theta, cu discretă asimetrie interemisferică și Sharp Waves generalizate;
Consult oftalmologic: FO – aspect normal (ambele paciente );
Examen psihologic pacienta RS : QI<33
Binet Simon
Pacienta se ridică de pe scaun, sare, vorbește în ecou, repetă stereotip “da! da!”; prezintă un gest repetat de ţuguiere a buzelor, un comportament dezorganizat; când e pusă să numere fără a sări de pe scaun, reuşeşte să numere până la 20.
Are şi momente scurte în care tonul vorbirii este normal şi răspunde la o sarcină simplă fără a fi analitică.
Examen psihologic pacienta VS :
QIV=60, QIP=35, QI=43 WISC
Pacienta prezintă oscilaţii bruşte în comportament, vorbire alintată, ecolalie.
Desenul este semnificativ degradat.
L. Bender: retard/regres marcat; indici organicitate
Nu poate răspunde la sarcini simple uneori (ex: câte picioare are un câine? 10), dar dă răspuns corect la sarcini mai complexe (ex: prin ce se aseamană pruna şi piersica? Fructe)
Scrie căteva cuvinte după dictare, dar aspectul este disgrafic, dezorganizat.
La nivelul acestei etape s-a considerat diagnosticul pe axe :
Tulburare dezintegrativă a copilăriei;
Retard mintal mediu QI=43 WISC (pacienta VS) și Retard mintal sever QI=33 B. Simon (pacienta RS );
–
Probleme cu rețeaua de suport primar .
GAF=55 (pacienta VS); GAF=40 (pacienta RS ) .

Diagnostic diferențial de etapă:
În prima etapă de diagnostic, am pledat pentru tulburare dezintegrativă a copilăriei, diferențiind-o de celelalte tulburări pervazive de dezvoltare prin faptul că debutul a fost după vârsta de 9 ani și evoluția a fost progredientă, spre deosebire de tulburarea de spectru autist și tulburarea Asperger, unde achizițiile anterioare nu se pierd și se pot face progrese psihomotorii [4].
Am exclus sindromul Rett care prezintă degradare neurologică de asemenea, pe baza ataxiei trunchiului și pierderii funcției de prehensiune a mâinii și a debutului mai timpuriu în sindromul Rett. Sindromul Rett este o tulburare observată în mod caracteristic la fete, care este asociată cu câteva mutații diferite ale proteinei genei care codifică metil-CPG-proteina2 de legătură (MeCP2). Mutații au fost descoperite în variantele sindromului Rett și la cei de sexul masculin cu retard mintal și la copiii cu autism ocazional. Deoarece există mai multe cazuri atipice în cadrul unui spectru larg de manifestări clinice – din cauza severității clinice variabile, reflectând probabil tipul și locul mutatiei genetice MeCP2 cuplat cu posibile variații în inactivarea X-cromozomului – sindromul Rett ar trebui să fie întotdeauna luat în considerare în diagnosticul diferențial cu orice regres cognitiv, în special la fetele cu autism (Shanen et al, 2004) [5].
Am exclus de asemenea Tulburarea Developmentală Multiplă Complexă (MCDD), entitate asemănătoare cu TSA (Tulburarea de spectru autist), descrisă de Cohen, care se diferențiază de TSA prin caracteristici clinice și comportamentale (Buitelaar, Van der
Gaag, 1998).
Această entitate diagnostică neinclusă în DSM IV. sau ICD 10, presupune excluderea diagnosticului de autism sau VEOS (Very Early Onset Schizophrenia, schizofrenia cu debut foarte timpuriu) și cuprinde frici, fobii neobișnuite, episoade de comportament dezorganizat, alături de afectarea comportamentului social și o severă perturbare a atașamentului, având debut în jurul vârstei de 5 ani [4,6].
Au fost excluse de asemenea simptomele autistic-like: retardul mintal cu afectarea interacțiunii sociale și stereotipii și Hiperactivitatea asociată cu întârzierea mintală și mișcări stereotipe (ICD 10), pacientele având un istoric de dezvoltare normal până la vârsta de 9 ani [6].
O mare parte din cercetarea lingvistică a fost dedicată studiului tulburării de limbaj semantic-pragmatice și deficitelor asociate cu privire la tulburările de limbaj receptiv în autism (Tager-Flusberg, 2003) și s-au efectuat corelații electrofiziologice ale deficitelor semantice la copiii inteligenți cu autism (Dunn, Bates, 2004).
Este important de menționat aici, că există copii care suferă o regresie autistă catastrofală (tulburare dezintegrativă) la vârsta preșcolară sau școlară; deși tulburarea dezintegrativă este considerată, în general, ca având o evoluție mai gravă decât autismul (Volkmar, Cohen, 1989) [7].
În comparație cu copiii cu regresie, din autism, cei cu tulburare dezintegrativă a copilăriei prezintă mai des sentimentul de frică în timpul perioadei pierderii vorbirii, prezintă mai frecvent stereotipii după pierderea vorbirii, împreună cu un profil intelectual semnificativ mai neuniform (Kurita et al, 2004) [8]. Riscul de epilepsie este de 70 % (Mouridsen și colab, 1999) [9].
În tulburarea dezintegrativă a copilăriei, regresia este mai profundă, cu o regresie cognitivă generală.
În cadrul tulburărilor de dezvoltare ale limbajului, regresia nu e tipică pentru toate cazurile, regresia de limbaj putând să apară în unele cazuri ca o înrăutățire a dezvoltării deja anormale existente a limbajului (Tuchman, Klein et al, 2000), fără nici o evidență a vreunei abnormalități bioelectrice sugestive, a unei tulburări cunoscute sau orice altă cauză aparentă.
În cadrul Tulburărilor de dezvoltare ale limbajului, agnozia verbală auditorie, limbajul receptiv și expresiv sunt în general perturbate. Susceptibilitatea genetică la tulburări ale limbajului este indicată și prin intermediul agregării cazurilor în cadrul familiei extinse și a apariției la gemenii monozigoți. S-a sugerat o bază genetică comună pentru imaturitatea motorie și tulburările de dezvoltare ale limbajului. Gena anormală FOXP2 de pe cromozomul 7q31, se asociază cu vorbirea dispraxică.
Pe baza istoricului de viață: absența mamei, a îngrijirii neadecvate, a unei posibile deprivări afective și a mediului familial tensionat, nestimulativ și a unei adezivități nediscriminatorii (îmbrățișează personalul), a comportamentului regresiv, dar care a apărut de scurt timp, la 10 ani, s-a exclus și diagnosticul de Tulburare reactivă de atașament.
Deoarece pacientele au fost aduse pentru o modificare a comportamentului social și o regresie apărută în legătură cu o psihotraumă, a fost necesară excluderea unei cauze reactive, care poate cauza regresia cognitivă și de limbaj tranzitorie și fluctuații în funcționarea mentală, dar acestea se ameliorează prin scoaterea din mediu, prin psihoterapie și administrarea medicației.
Cauzele psihice și psihologice – tulburările emoționale severe, mutismul electiv datorat evenimentelor de viață dificile sau dezastrelor, pot provoca episoade tranzitorii de regresie cognitivă / limbaj, sau fluctuații ale funcțiilor mentale. Mutismul electiv poate fi ușor diferențiat de alte tulburări care cauzează regresia limbajului pe baza caracteristicilor clinice tipice și lipsei modificărilor EEG-ului și a altor constatări de laborator.
Părinții au tendința de a atribui regresia unor cauze de mediu, cum ar fi în cazul pacientelor noastre gemene, pentru care regresia cognitivă a fost corelată cu un eveniment psiho-traumatizant.
Activități epileptiforme în EEG sunt de asemenea, observate la unii copii cu disfazie de dezvoltare (Picard et al, 1998), adăugând dificultăți la diagnosticul diferențial al sindromului Landau-Kleffner și tulburărilor conexe. S-a exclus sindromul Landau-Kleffner (afazie cu epilepsie), pacientele noastre neprezentând crize epileptice.
Alte condiții neurologice cu deteriorarea cognitivă/ de limbaj la copii, pot fi o caracteristică a multor afecțiuni neurologice degenerative progresive, cum ar fi leukodistrofiile, panencefalita sclerozantă subacută (PESS), boala Wilson și coreea Huntington.
În cele din urmă, o pierdere de auz progresivă dobândită în etapele critice ale achiziției limbajului, poate da naștere regresiei lingvistice până la surditate.
Regresia lingvistică izolată, cu excepția sindromului Landau-Kleffner sau afaziei epileptice dobândite este rară. Regresia lingvistică apare de obicei în contextul autismului sau în contextul unei regresii cognitive generalizate, în multe afecțiuni diferite ale copilăriei, cu sau fără epilepsie sau descărcări EEG epileptiforme (într-o treime din cazurile cu sindrom Landau-Kleffner nu există nici o istorie de convulsii, începe în jurul vârstei de 10-12 ani și este însoțită de regresie lingvistică, hiperactivitate, accese de mânie, agresivitate sau deficiențe ale comunicării sociale.
Sindromul Landau-Kleffner și alte tulburări epileptice, caracterizate electroclinic prin status epileptic în timpul somnului lent (ESES), regresia autistă, tulburările dezintegrative ale copilariei, și tulburările de limbaj, de dezvoltare ar trebui să fie în mod special incluse în diagnosticul diferențial al regresiei de limbaj sau cognitive.
Tulburările neurologice caracterizate prin deteriorarea limbajului/ cognitivă (Rogers, 2004) apar în: descărcări epileptiforme critice cu sau fără epilepsie (tulburări cognitive tranzitorii, statusul epileptic non-convulsiv, sindroamele epileptice cu regresie autistă cognitivă (de limbaj) și anomalii EEG- Sindromul Landau-Kleffner, unde si spikeuri continue în timpul somnului lent (CSWS), Tulburarea de dezvoltare pervazivă (regresia autistă, sindromul Rett, tulburarea dezintegrativă); tulburări de dezvoltare a limbajului; alte cauze neurologice, inclusiv demența copilăriei: PESS (Panencefalita sclerozantă subacută), boala Wilson, leukodistrofiile și cauzele psihice și psihologice. Deși cele mai multe dintre aceste tulburări au caracteristici distinctive, ele prezintă multe constatări clinice și de laborator care se suprapun, iar o tulburare poate evolua într-o alta de-a lungul timpului (McVicar, Shinnar, 2004) [10, 11]. Într-adevăr, diferite sindroame și tulburări clinice rezultă din implicarea diferitelor regiuni ale creierului cu diverse etiologii, deși ele împărtășesc un mecanism patogenic comun.
Cercetările recente subliniază faptul că tulburarea dezintegrativă ar fi de fapt o boală metabolică neidentificată încă [4, 12]. Având în vedere acest considerent, s-au continuat investigațiile suplimentare, cu atât mai mult cu cât pe parcursul internării evoluţia a fost degradantă, motiv pentru care s-a solicitat RMN cerebral.
RMN-ul cerebral a evidenţiat la pacienta VS: leziuni demielinizante în hipersemnal T2 ale întregii substanțe albe periventriculare, aspect de fluture, bilateral simetric, leziuni extinse şi în corpul calos; leziuni în hipersemnal T2 la nivelul căii piramidale, la nivelul nucleilor bazali şi la nivelul mezencefalului bilateral simetric (Fig. 1, Fig. 2).

FIG 1

Figura 1. RMN cerebral al pacientei VS

FIG 2

Figura 2. RMN cerebral al pacientei VS

RMN-ul cerebralal pacientei RS a evidenţiat modificări difuze simetrice de semnal în substanţa albă periventriculară fronto-temporo-parietală – hipersemnal FLAIR;
T2 cu benzi liniare în izosemnal care dau un aspect tigrat leziunilor; hiposemnal T1, fără priză de SDC, fără hemosiderină, modificări date de o demielinizare difuză;
Demielinizarea afectează parţial şi fibrele subcorticale frontale şi temporale bilateral, genunchiul şi spleniumul corpului calos, braţul posterior al capsulei interne bilateral şi tracturile corticospinale în segmentul mezencefalic;
Pe secvenţa DWI şi ADC sunt vizibile arii liniare cu restricţie de difuzie situate la periferia leziunilor fronto-temporo-parietale bilateral corespunzătoare demielinizării active. (Fig. 3, Fig. 4).

FIG 3

Figura 3. RMN cerebral al pacientei RS

FIG 4

Figura 4. RMN cerebral al pacientei RS

Aceste rezultate, datorită degradării recente, ridică suspiciunea de Panencefalită subacută sclerozantă sau de Leucodistrofie metacromatică [13].
În continuare s-a recoltat sânge și au fost dozați anticorpii antirujeolici care au avut valoarea de: Ac. Anti virus rujeolic IgG = 1521 Ui/ml la pacienta RS şi valoarea de 1887 Ui/ml la pacienta VS. De asemenea, s-a recoltat lichid cefalorahidian (LCR) din care s-au dozat anticorpii antirujeolici, iar rezultatul a infirmat diagnosticul de Panencefalită subacută sclerozantă.
Pentru diagnostic de certitudine s-au completat investigaţiile cu dozarea arilsulfatazei A și rezultatele au dovedit o scădere marcată a acesteia la ambele paciente (Fig. 5).

FIG 5

Figura 5. Rezultate ale dozării arilsulfatazei A

Aceste rezultate ne-au facilitat orientarea diagnosticului spre Leucodistrofia metacromatică [14, 15].
Astfel, în cele din urmă, anamneza, examenul obiectiv, explorările paraclinice ne-au permis conturarea diagnosticului pozitiv de Leucodistrofie metacromatică forma juvenilă.
Diagnosticul pozitiv de Leucodistrofia metacromatică e susținut de criteriile de diagnostic:
® regresul neuro-psihic;
® RMN cerebral;
® dozarea Arilsulfatazei A (din ser și urină).

Diagnostic diferenţial:
Se impune trecerea în revistă a următoarelor
elemente de diagnostic diferențial:
Pe baza anamnezei care relevă un debut relativ acut cu modificări aparent recente în statusul mental se impune diferenţierea de encefalomielitele diseminative acute, care sunt precedate, însă, de o infecţie şi afectează predominant substanţa albă, lucru neevidenţiat în anamneză.
Se pune problema diferenţierii între tulburările noninfecţioase, probabil autoimune – (encefalomielitele demielinizante acute, scleroza multiplă); Bolile demielinizante inflamatorii sau infecţioase – PESS (Panencefalita Subacută Sclerozantă), leucoencefalitele progresive multifocale. [16]
În scleroza multiplă infantilă (EIMS) cu debut între 1-5 ani, SM cu debut după 10 ani (DIMS) și cea juvenilă (JSM) între 10-16 ani s-au descris afectări cognitive, dar frecvent copiii cu Scleroză Multiplă prezintă o formă poli-simptomatică (sindrom piramidal, mielopatie, ataxie, semne extrapiramidale, pierderea vederii și crize convulsive).
Modificările în LCR la copiii cu Scleroză Multiplă sunt: prezența imunoglobulinelor oligoclonale, titruri ridicate ale imunoglobulinelor G (IgG) și IgM, benzile oligoclonale (OCB) de IgG în LCR și sunt absente în sânge la 53% din copii.
RMN-ul la copiii cu un atac inițial al EIMS sau DIMS seamănă cu imaginile ADEM (Encefalomielite diseminate acute). Leziunile RMN trebuie să întrunească criteriile stabilite în privința diseminării în spațiu la adulți.
La copiii cu SM apar mai puține leziuni în substanța albă.
La MRI și MRS (spectroscopie) la copii, se descriu atrofii cerebrale și pierderea integrității axonale.
În PESS apare deteriorarea mentală, crizele mioclonice, mişcările involuntare şi EEG caracteristic cu complexe Radermecker. De asemenea titrul anticorpilor antirujeoloşi este crescut. Probele biologice au exclus PESS.
Se va proceda la diagnosticul diferenţial al bolilor ereditare ale metabolismului mielinei (Adrenoleucodistrofia, leucodistrofia metacromatică, deficienţa multiplă a sulfatazei, boala Krabbe, boala Alexander).
De asemenea se vor exclude pe baza anamnezei bolile toxice şi leucoencefalopatia post hipoxic-ischemică. Prin progresivitatea leziunilor se elimină patologia ante- şi perinatală care este neprogresivă.
Dintre bolile degenerative care afectează primar substanţa albă vom trece în revistă:
Adrenoleucodistrofia X linkată. Forma cerebrală debutează între 5-8 ani, cu perturbare graduală în ţinută/mers şi afectare cognitivă, pigmentaţie anormală, atacuri de plâns şi ţipete, contracturi spastice ale membrelor inferioare, ataxie şi nivele ridicate ale lanţurilor de acizi graşi în plasmă (VLCFA). Analiza genetică evidenţiază mutaţia ABCD 1 la cromozomul Xq28 [17].
Boala Alexander – forma juvenilă debutează între 5-9 ani, semnele bulbare apărând invariabil în forma juvenilă. La RMN modificările substanţei albe predomină frontal, la nivelul ganglionilor bazali, talamus şi trunchi cerebral[17, 18].
Boala Krabbe – forma juvenilă simptomele predominante includ neuropatie motorie şi senzorială, parapareză spastică şi atrofie optică, iar în LCR apare proteinorahia. Analiza genetică identifică gena GALC localizată pe cromozomul 14. La RMN leziunile substanţei albe sunt mai restrânse afectând regiunea periventriculară, corpul calos şi lobii occipitali [17, 18].
Deficiența de Saposină B (în cazul acestei tulburări se acumulează sulfatidele la nivelul sistemului nervos, chiar dacă nivelul enzimei Arilsulfatază A este normal, acumularea datorându-se non-activăriii corespunzătoare a enzimei).
Alte boli ce afectează substanţa albă cerebrală – Evaluările imagistice ale copiilor cu tulburări neurologice şi deteriorare cognitivă evidenţiază situaţii, entităţi care nu se pot încadra în categoriile descrise.
Diagnostic final:

LEUCODISTROFIE METACROMATICĂ FORMA JUVENILĂ

Tratament:
Tratamentul paleativ poate ajuta în mare parte în ceea ce privește simptomatologia și deobicei îmbunătățește calitatea vieții pacientului.
În prezent nu există un tratament care să vindece leucodistrofia metacromatică. Copiii cu leucodistrofie cu debut juvenil sau debut tardiv prezentând anumite simptome, primesc tratament ce se limitează la managementul simptomelor [19].
Pacienții presimptomatici cu leucodistrofie infantilă tardivă, la fel ca și cei cu forma juvenilă sau adultă care sunt fie presimptomatici, fie au simptome ușoare sau absente au obțiunea transplantului de măduvă (incluzând transplantul de celule stem), care este sub investigație pentru a se observa dacă încetinește sau oprește progresia bolii de la nivelul sistemului nervos central [20].
Oricum, rezultatele de la nivelul sistemului nervos periferic au fost mai puțin dramatice și rezultatele pe termen lung ale acestor terapii au fost mixte și neomogene încă.
O metodă de succes obținută recent a implicat celulele stem prelevate din măduva copiilor bolnavi și infectând celulele cu retro-virus, s-au înlocuit genele mutante ale celulelor stem cu genele sănătoase înaintea reinjectării lor pacientului, unde au fost multiplicate. În urma acestei tehnici, copiii până în 5 ani, s-au prezentat în condiții bune, au mers la grădiniță, în timp ce la această vârstă copiii ce sufereau de această boală nu puteau nici să vorbească [20, 21].
Multiple opțiuni de tratament viitoare sunt investigate în prezent. Acestea includ terapia genică, terapia de înlocuire enzimatică (TÎE), terapia reducerii de substrat (TRS) și potențial terapia amplificării enzimatice (TAE) [22, 23].

Terapiile prin transplant de măduvă osoasă și celule stem:
Mai multe studii sunt în derulare continuând să îmbunătățească eficacitatea și să reducă riscurile transplantului de măduvă și de celule stem. Sunt studiate și transplanturile de sânge ombilical și rutinele cu pregătire redusă.
În prezent, sunt cercetate două abordări diferite ale terapiei genice în leucodistrofia metacromatică: terapia genică cu transplant de celule stem autologe și terapia genică intracerebrală (studii clinice de fază I/II) [22, 23).

Terapia de înlocuire enzimatică (TÎE):
Shire HGT- Terapii Genetice Umane dezvoltă și studiază Terapia lor de înlocuire enzimatică intratecală SHP 611 (fostă HGT-1110).

Terapia reducerii de substrat:
Cooper Health System (New Jersey) a sponsorizat un studiu clinic în derulare pentru a determina eficacitatea și siguranța unui antagonist de vitamină K (Wafarina) în tratarea leucodistrofiei metacromatice în 2009.

Tratamentul pacientelor discutate este simptomatic cu Timostabilizator (Neurotop retard 300 mg), anxiolitic (Alprazolam) și Neurotrofic (Omega 3.6.9 și Biocebral), obiectivele tratamentului fiind creşterea calităţii vieţii acestor pacienţi. De asemenea, pacientele au fost incluse în programe de psihoterapie familială și suportivă și de consiliere pshihologică.

Evoluţia este progresivă, cu posibila apariţie a sechelelor neurologice, a crizelor convulsive și a complicațiilor medicale (suprainfecții).

Prognosticul imediat şi pe termen lung este rezervat (Fig. 6).

FIG 6

Figura 6. Probabilitatea de supraviețuire de la debutul simptomelor, în cele trei subtipuri de leucodistrofie metacromatică

Factori de prognostic negativ: apariția fulminantă a simptomelor cognitive și inexistența tratamentului curativ în prezent.
Particularitatea cazului: deşi simptomele de la intenare au pledat pentru o afecţiune psihiatrică (reactivă la psihotrauma suferită recent și anumite criterii fiind întrunite), este foarte importantă investigarea neurobiologică şi imagistică a fiecărui caz în parte; abordarea multidisciplinară a dus la stabilirea diagnosticului.

Discuții: am descris în această prezentare cazul complex al unor gemene monozigote diagnosticate cu Leucodistrofie metacromatică forma juvenilă. Am efectuat o analiză de supraviețuire globală a cazurilor de leucodistrofie metacromatică publicate ca rapoarte de caz, în scopul de a evidenția istoria naturală a leucodistrofiei metacromatice față de informațiile disponibile anterior. Supraviețuirea în subtipul infantil este mai scăzută decât în celelalte două subtipuri. Pacienții adulți prezintă un curs al bolii mai favorabil, cu o supraviețuire de la momentul diagnosticului de 25 de ani. Interesant, s-a constatat o creștere a supraviețuirii în toate grupele de vârstă de-a lungul timpului, chiar în lipsa modificării tratamentelor curative, aceasta reflectă probabil o îmbunătățire în tratamentul de susținere [19].
Prezentarea de caz a gemenelor cu leucodistrofie metacromatică cu formă juvenilă demonstrează că evoluția este progresivă și în același timp sistemică. Și-au pierdut abilitățile școlare dobândite, comportamentul de autoservire s-a diminuat, nu mai prezintă control sfincterian, încep să aibă dificultăți la coborârea scărilor, tulburări de alimentație care pot duce la malnutriție. Cu măsuri de montare de tub gastric, măsurile de precauție de igienă și de acoperire cu antibiotice adecvate, pacienții pot supraviețui într-o stare vegetativă timp de luni și ani de zile. Analiza noastră asupra datelor anterioare a dovedit că supraviețuirea la 5 ani a fost de 25%. De menționat, totuși, cazurile ușoare ar fi putut fi sub-raportate.
Simptomele inițiale ale copiilor și adulților cu leucodistrofie metacromatică forma juvenilă sau adultă sunt predominate de dificultăți comportamentale. Natura insidiosă a simptomelor cognitive ridică probleme de diagnosticare rapidă și reprezintă o provocare pentru clinicienii din mai multe discipline. Unii pacienți cu leucodistrofie metacromatică juvenilă pot beneficia de transplant de celule stem hematopoietice, dacă este efectuat cât mai devreme după debutul bolii [20, 21].
Recent, la pacienții cu leucodistrofie metacromatică s-a efectuat transplant de celule stem. Sunt necesare tehnici performante pentru diagnosticare precoce.
Deși în prezent opțiunile terapeutice pentru leucodistrofia metacromatică sunt foarte limitate, au fost înregistrate progrese recente în tehnologia de substituție enzimatică și terapia genică. Experimente pe animale cu leucodistrofia metacromatică sunt încurajatoare [22, 23].
Rămâne de văzut dacă terapia de substituție enzimatică va avea beneficii pe termen lung pentru sistemul nervos central; mai poate fi luat în considerare faptul că aceasta ar putea fi folosită în combinație cu alte abordări. Modelele de supraviețuire ce derivă dintr-o trecere în revistă a literaturii, nu pot înlocui un studiu de istorie naturală realizat cu atenție, în scopul de a stabili rata de progresie a leucodistrofiei metacromatice.

Concluzii:
Deși leucodistrofiile în prezent, nu pot fi vindecate cu certitudine, este importantă diagnosticarea cât mai rapidă. Diagnosticul poate facilita o viziune mai realistă şi consilierea genetică adecvată a familiilor și poate permite familiei să se concentreze pe îngrijiri paleative sau tratamente experimentale. Așteptăm studii în anii următori pentru a adăuga mai multe detalii referitoare la factorii de mediu, precum și studii experimentale pentru a elucida modificările genetice și a inova și dezvolta terapiile existente și a le implementa ca terapii în practica clinică uzuală.

Bibliografie:

1. Von-Figura KGV, Jaeken J. Metachromatic Leukodystrophy. In: Scriver C, Beaudet A, Sly W, Valle D, editors. The Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. 8 ed. McGraw-Hill: 2001. pp. 3695–3724.
2. Mahmood A, Berry J, Wenger D, et al. Metachromatic leukodystrophy: A case of triplets with the late infantile variant and a systematic review of the literature. J Child Neurol. 2010;25:572–580.[PMC free article] [PubMed]
3. Alam ST, Akhter S, Rahman MM, Islam KA, Siddique R, Helaly L, Ahmed S. A Rare Case of Metachromatic Leukodystrophy Confirmed by Arylsulfatase A. Mymensingh Med J. 2015; 24(4):864-7 [PubMed]
4. Manual de Diagnostic si Statistica a Tulburarilor mentale – DSM IV, 2000
5. Shanen C., Houwink E.J., Dorrani N., Lane J., Everett R., Feng A., Cantor R.M., Percy A. Phnotypic manifestations of MECP2 mutations in classical and atypical Rett syndrome. Am. J. Med. Genet. 126,129-140. 2004.
6. Clasificarea Internaţională şi Statistică a Bolilor şi Problemelor de Sănătate Înrudite, Revizia 10, Modificarea Australiană (ICD-10-AM)
7. Volkmar F.R., Lord C. Early regression in social communication in autism spectrum disorders: a CPEA study. Dev. Neuropsychol. 27, 311-336. 2005.
8. Kurita H., Koyama T., Setoya Y., Shimizu K, Osada H. Validity of childhood disintegrative disorder apart from autistic disorder with speech loss. Eur. Child. Adolesc. Psychiatry 13, 221-226. 2004.
9. Mouridsen S.E.,Rich B., Isoger T. Epilepsy in disintegrative psychosis and infantile autism: a long-term validation study. Dev. Med. Child. Neurol. 41(2), 110-114, 1999.
10. McVicar K.A., Ballaban-Gil K, Rapin I., Moshe S.L., Shinnar S. Epileptiform EEG abnormalities in children with language regression. Neurology. 12, 65(1), 129-131. 2005.
11. Sy W., Djukij A., Shinnar S., Dharmani C., Rapin I. clinical characteristics of language regression in children. Dev. Med. Child. Neurol. 45, 508-514. 2003.
12. Dobrescu I, Manual de psihiatrie a copilului si adolescentului, vol. I-II, 2010
13. Tillema JM, Derks MG, Pouwels PJ, de Graaf P, van Rappard DF, Barkhof F, Steenweg ME, van der Knaap MS, Wolf NI. Volumetric MRI data correlate to disease severity in metachromatic leukodystrophy. Ann Clin Transl Neurol. 2015; 2(9):932-40 [PubMed]
14. Cesani M, Lorioli L, Grossi S, Amico G, Fumagalli F, Spiga I, Filocamo M, Biffi A. Mutation Update of ARSA and PSAP Genes Causing Metachromatic Leukodystrophy. Hum Mutat. 2015 [PubMed]
15. Dali CÍ, Barton NW, Farah MH, Moldovan M, Månsson JE, Nair N, Dunø M, Risom L, Cao H, Pan L, Sellos-Moura M, Corse AM, Krarup C. Sulfatide levels correlate with severity of neuropathy in metachromatic leukodystrophy. Ann Clin Transl Neurol. 2015; 2(5):518-33 [PubMed]
16. Kristjansdottir R, Uvebrant P, Hagberg B, et al – Disordes of the cerebral white matter in children: the spectrum of lesions. Neuropediatrics 1996:27:295-298
17. Menkes J.H, Sarnat H.B, Bernard L. M, Child Neurology, Seventh Edition, 2005
18. Popescu V, Neurologie Pediatrică, vol 2, 2001
19. Rappard DF, Boelens JJ, Wolf NI. Metachromatic leukodystrophy: Disease spectrum and approaches for treatment. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015; 29(2):261-73 [PubMed]
20. Boucher AA, Miller W, Shanley R, Ziegler R, Lund T, Raymond G, Orchard PJ. Long-term outcomes after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for metachromatic leukodystrophy: the largest single-institution cohort report. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:94 [PubMed]
21. Kidd D, Nelson J, Jones F, et al. Long-term stabilization after bone marrow transplantation in juvenile metachromatic leukodystrophy. Arch Neurol. 1998; 55(1):98–99. [PubMed]
22. Sevin C, Aubourg P, Cartier N. Enzyme, cell and gene-based therapies for metachromatic leukodystrophy. J Inherit Metab Dis. 2007; 30(2):175–183. [PubMed]
23. Hironaka K, Yamazaki Y, Hirai Y, Yamamoto M, Miyake N, Miyake K, Okada T, Morita A, Shimada T. Enzyme replacement in the CSF to treat metachromatic leukodystrophy in mouse model using single intracerebroventricular injection of self-complementary AAV1 vector. Sci Rep. 2015; 5:13104 [PubMed]