Lipofuscinoza ceroidă neuronală: particularități de diagnostic

Rezumat. Lipofuscinozele ceroide neuronale (NCL) sunt cele mai frecvente encefalopatii progresive din copilărie. Această familie de boli, care prezintă etiologii, la fel și manifestări clinice și patologice comune, rezultă din diferite mutații în una din cele 14 gene. Din punct de vedere patologic, NCL se caracterizează prin acumularea excesivă de materiale de stocare endolizozomală cu diferite compoziții biochimice și caracteristici ultrastructurale în țesuturile organismului, în special în celulele neuronale și în multe organe, incluzând ficatul, splina, miocardul și rinichii, ceea ce determină simptomele bolii. Reprezentarea histopatologică a lipopigmentelor lizozomale autofluorescente în creier și în alte tipuri de țesut, prezintă un model ultrastructural distinct prin microscopie electronică. Mecanismele moleculare care cauzează neurodegenerarea progresivă NCL, cât și căile moleculare comune care deter-mină expresia unor gene, sunt în mare măsură necunoscute. NCL afectează toate grupele de vârstă, având moștenire autosomal-recesivă, sunt recunoscute și formele autosomal-dominante. NCL sunt asociate cu simptome variabile și progresive, inclusiv convulsiile, deteriorarea funcției motorii și cognitive și, deseori, tulburări psihiatrice – demență, pierderi vizuale și / sau atrofie cerebrală. Diagnosticul prenatal poate fi posibil într-o familie cu un copil afectat, în funcție de subtipul NCL. Formele infantile și ale copilului sunt cele mai frecvente și se caracterizează prin tulburări vizuale care progresează până la orbire, probleme comportamentale, apariția crizelor epileptice, pierderea funcției cognitive și motorii (regresie de dezvoltare) și, în cele din urmă, moarte prematură. Debutul și progresia manifestărilor clinice ale NCL pot fi destul de eterogene, chiar și în cadrul familiilor. Progresele genetice recente lărgesc înțelegerea tulburărilor substratului molecular din cadrul NCL, servind un mare potenţial în înţelegerea, recunoașterea și tratamentul NCL și tulburărilor asociate. Cu scop de diagnostic, este descris un caz clinic studiat.

Cuvinte cheie: Lipofuscinoza ceroidă neuronală (NCL), tulburări progresive, diagnostic

INTRODUCERE

Lipofuscinoza ceroidă neuronală (NCL), cunos-cută și sub numele de boala Batten, face parte din bo-lile rare, adesea nerecunoscute, prezentând o tulburare neurobiologică invalidizantă, care afectează atât copiii cât și adulții [1]. Descoperirea bolii este determinată de evaluări multiple. Cu toate acestea, adesea, modifi-cările sunt găsite cu ocazia examinării prin imagistică cerebrală. Diagnosticul poate fi confirmat prin studii genetice. Punctul de plecare în diagnosticul NCL este determinat de simptomele clinice care progresează: insuficiență vizuală până la orbire, probleme comportamentale, apariția crizelor epileptice, pierderea funcției cognitive și motorii (regresie de dezvoltare) și, în cele din urmă, moarte prematură. Progresele genetice recente lărgesc înțelegerea modificărilor care au loc la nivel molecular în cadrul NCL, determinând un mare potențial în înțelegerea, recunoașterea și tratamentul NCL, dar și a tulburărilor asociate [2]. Studii ulterioare de caz sunt importante pentru a înțelege impactul complet al mutațiilor genelor NCL și influența lor asupra distrugerii proteinelor celulare.

SCOPUL STUDIULUI

Constă în cercetarea aspectelor clinico-paraclinice ale NCL la copii pe baza datelor din literatura de specialitate, la fel studiul manifestărilor clinico-genetice ale unui copil cu NCL.

MATERIAL ȘI METODE

Studiul s-a bazat pe cercetarea anamnezei, examenului clinic, neurofiziologic, de imagistică cerebrală și testări genetice ale unui copil cu NCL.

REZULTATE

A fost efectuată analiza examinărilor clinico-paraclinice ale unui copil suspectat de NCL. Date despre copil: un băiat DB, cu vârsta de 5 ani, s-a adresat pentru următoarele acuze: accese epileptice polimorfe, regres psihomotor și verbal sever, tulburări de coordonare, ataxie, agresivitate, dereglări de somn, iritabilitate, plaxivitate, lipsa efectului la curele de tratament administrate anterior. Istoricul vieții: sarcină cu evoluție fiziologică, născut la 40 de săptămâni prin operație de cezariană urgentă, cu un scor Apgar – 7/8 puncte, masa ponderală – 4,050 kg, perimetrul cranian – 35 cm, perioada neonatală a decurs fără particularități, ulterior dezvoltarea ne-uropsihică și motorie a evoluat conform calendarului cronologic (merge de la 10 luni, vorbește de la 1,5 – 2 ani), părinții sunt sănătoși, vârsta: mama – 30 ani, tata – 38 ani, părinții de naționalitate mixtă (mama: rus-ucrainian; tata: azerbaidjan-caraim), fără consan-guinitate. Copilul s-a vaccinat conform calendarului. Pentru prima dată copilul s-a îmbolnăvit la vârsta de 3 ani, când au apărut accese convulsive polimorfe, in-clusiv mioclonice, devierea cavității bucale, masticații și accese tonico-clonice unilaterale. După efectuarea examenului electrofiziologic (s-a înregistrat traseu caracteristic pentru prezența activității epileptiforme generalizate în regiunile fronto-central-temporal si-metric), din mai 2014, s-a inițiat tratamentul cu Le-vetiracetam (60 mg/kg/zi). În septembrie 2014, starea copilului continua să se agraveze (accesele epileptice s-au repetat cu frecvența 3-5 pe săptămână), s-a asociat Convulex (50 mg/kg/zi). Accesele au continu-at cu frecvența de 3-4 pe săptămână. În iulie 2015 Levetiracetamul s-a scos și s-a asociat Sabril (1000 mg/zi). Din aprilie 2015 a apărut instabilitate în mers, mers nesigur, ataxie, căderi dese. Din august 2015 nu merge, nu șade, a încetat să vorbească. Accesele con-vulsive s-au repetat de 3-4 ori/ zi (câte 2-5 minute). A fost asociat Dexametazona – 4 mg/zi. Timp de 6 luni s-a dezvoltat regresul cognitiv și motor sever. Din 21.09.2015 Sabrilul s-a scos, s-a inițiat tratamentul cu Felabamate (600 mg / 2 ori pe zi) și Frizium (10 mg / 2 ori / zi). Cu toate acestea, traseul EEG a prezentat modificări epileptiforme (29.06.2017), (fig. 1).

Rezultatele examinărilor profilului electrolitic, biochimic și imunologic nu au constatat modificări patologice. Oftalmoscopia din 25.08.2014 – stază venoasă; 27.06.2017 – atrofie optică, degenerare re-tiniană. USG organelor interne (25.08.2014) – fără date de patologie; 27.06.2017 – hepatosplenomega-lie. ECG (20.09.2014) – anevrismul septului atrial. EMG (04.09.2015) – aspect normal. RMN cerebral (12. 06.2014): Hipoplazia cerebelului. Semne de afec-tare perinatală hipoxic-ischemică. RMN (21.09.2014)– atrofie cerebrală generalizată parenhimatoasă, inclusiv cerebelul, ventriculodilatare; agravare structurală: rezultat din 10.09.2015 (fig. 2), agravare structurală: rezultat din 28.06.2017 – atrofie cerebrală generaliza-tă, inclusiv a cerebelului, chist intracerebral posthemo-ragic frontal pe dreapta, ventriculomegalie. Se indică în continuare: examinări genetice (cromozomii, geno-mii, exomii), metabolice, imagistice. Datele imagistice din 10.09.2015 sunt expuse mai jos (fig. 2). Efectu-area unor testări genetice repetate a permis (rezultat din 29.02.2016), identificarea genei (transcript) TPP-1 (NM_000391.3); Nucleotid (protein) c.622C>T(p. Arg.208), c.833A>C (p.Gln278Pro); frecvența alelei recesive 0,00017, desrise de Sleat și al. (1997) și Ju et al. (2002). Aceste date sunt sugestive pentru NCL tip (AR, 2014500). Evoluția diagnosticelor:

1. Epilepsie simptomatică, focală. Comporta-ment autist. (18.06.2014)
2. Epilepsie generalizată. Leucoencefalopatie megalencefalică (boala Van der Knaap). Re-gres de dezvoltare psihomotorie. (22.02.2015)
3. Epilepsie generalizată cu component mio-clonic. Regres de dezvoltare psihomotorie. (21.09.2015)
4. Boală neurodegenerativă progresivă cu atrofie cerebrală și cerebelară. Epilepsie generalizată cu component mioclonic. Regres în dezvoltare (22.12.2015)
5. NCL tip 2. Epilepsie structurală, accese poli-morfe. Regres psihomotor și verbal sever. Tul-burări vizuale (29.02.2016).

În prezent starea pacientului este foarte gravă. Prezintă accese epileptice polimorfe, farmacorezisten-te, totodată și tulburări severe de dezvoltare: motorii, cognitive, senzoriale, de vorbire și limbaj. Prognosticul este nefavorabil.

DISCUȚII

Primele descrieri clinice sugestive pentru o formă probabilă de NCL a fost făcută în 1826 într-o revistă medicală norvegiană de către Dr. Otto Christian Stengel, prin observarea clinică sistematică a 4 copii (frați), doi băieți și două fete, născuți de părinți aparent sănătoși. În evoluție, boala a dus la orbire, deteriorare mentală progresivă, pierdere de vorbire și cri-ze epileptice [3]. Descrierile clinice au argumentat pe deplin diagnosticul [4]. Mai târziu, Batten (1903) și Heinrich Vogt (1905) [6], au făcut diverse observații fundamentale și studii clinico-patologice asupra multor familii. Ulterior Spielmeyer a raportat studii referitoare la trei frați [7], care au suferit de tipul Spielmeyer-Sjogren (juvenil). Mai târziu, a fost delimitată forma infantilă târzie a NCL [8], care a fost documentată clinic și genetic. Perioada de timp în care s-a considerat greșit legătura cu boala Tay-Sachs a fost depășită. În prezent studiile continuă cu cercetări la nivel de patologie chimică și ultra-structură, studii patomorfologice, genetice, ceea ce a permis separarea NCL de alte tipuri de boli neu-rodegenerative. Au fost sistematizate formele NCL în funcție de descrierea clinică și caracteristicile ge-netice [8].

Definiție. NCL reprezintă un grup de boli de-generative progresive ale creierului, cu moștenire au-tosomal-recesivă, care rezultă prin acumularea intra-celulară excesivă a unui material autofluorescent de lipopigment în țesuturile organismului, în special prin supraîncărcare neuronală (în celulele neuronale din creier și din retină) cu lipofuscină și ceroide și deficit enzimatic variat, în funcție de tipul bolii, care se ca-racterizează clinic prin tulburări neurologice: scăderea capacităților mentale și a altor abilități, la fel, dezvol-tarea epilepsiei și pierderea vederii [1, 2, 9].

NCL a fost inițial definită în funcție de vârstă, de debutul bolii și de simptomele clinice. Totuși, mai târziu, această boală a fost reclasificată pe baza unor descoperiri moleculare mai noi, care au furnizat do-vezi pentru diferitele variante genetice, comparativ cu fenotipurile clinice [10].

Din punct de vedere epidemiologic, NCL este una dintre cele mai frecvente boli lizozomale progresi-ve de tipul tulburărilor neurodegenerative la copii [8]. Prevalența și incidența exactă a acestui grup de tulbu-rări nu este cunoscută. Unele studii indică că incidența poate varia în funcție de tipul bolii și de la țară la țară. Recent s-a constatat o prevalență de 1: 12.500 în unele populații [9]. Conform unor autori din Germania a fost raportată o incidență de 1,28: 100 000 [11], iar în Italia de – 0,56: 100 000 populație [12]. Incidența NCL in-fantilă târzie este raportată de 9,0: 100.000 [10]. Cu toate acestea, alte studii remarcă 1: 100.000 de născuți vii la nivel mondial [13].

Studii experimentale de analiză biochimică au permis confirmarea compromiterii citozomilor, în mare parte, în proteine [4, 14]. În cele mai multe tipuri de NCL animale și umane a fost identificată subuni-tatea lipidică de legare a ATP-sintazei mitocondriale în proteinele de stocare, cu aceeași secvență termina-lă NH2 [4, 15]. Unterior, alți autori au apreciat un conținut ridicat de proteine în citozomii de stocare (sfingolipide sau saposine A și D). Acestea constitu-ie o porțiune majoră a proteinei stocate în tipul uman infantil de NCL [16], găsite apoi și în alte tipuri de NCL umană și animală. Autorii unui studiu experi-mental au analizat modificările proteomului în creierul unui model de tip CLN1 în diferite stadii de boală: pre-simptomatic, simptomatic și avansat. Observațiile au scos în evidență în stadiul pre-simptomatic: modi-ficări în procesele metabolice și inhibarea diferitelor funcții neuronale (neurogeneza); în stadiul simptomatic: disreglementarea funcțiilor mitocondriale, a trans-portului veziculelor sinaptice, a proteomului mielinic și cascadelor de semnalizare; în stadiul avansat: defalcarea învelișului de mielină modificări ale nivelurilor de pro-teină, dereglări de rețea etc. [17].

Deși numărul studiilor efectuate este mare, mecanismele patogenetice ale NCL rămân neclare. Mai multe studii încearcă o corelare a stresului oxidativ cu tulburările de stocare lizozomale, în care neuro-degenerarea este o manifestare devastatoare. În ciuda acestui fapt, nu există un mecanism precis care să lămurească aceste interacțiuni. O perspectivă în acest domeniu este oferită de un studiu pe animale care apreciază influența stresului oxidativ asupra supresiei producerii de agrin-22, ceea ce condiționează inhiba-rea curenților de Ca2+, ulterior o disfuncție sinapti-că. Aceste rezultate pot fi sugestive pentru efectuarea unor tratamente de corecție a nivelurilor de agrin-22

Mai mult, unii autori corelează neuroinflamația cu progresia bolii. S-a determinat că limfocitele T CD8 + contribuie la perturbarea axonală și la pierderea neuronilor în SNC la șoarecii cu un model de boală CLN1. Iar creșterea expresiei marcherilor Sn asupra microgliilor/macrofagelor contribuie la per-turbarea neuronală în două modele distincte ale bolii CLN (1 și 3) [19].

Din punct de vedere morfopatologic, NCL includ acumularea de material de stocare sau ceroid (lipofuscina) în lizozomi, degenerarea neuronală progresivă și activarea glială masivă [13]. Lipofusci-na reprezintă niște lipopigmente care sunt alcătuite din grăsimi și proteine, care sunt văzute galben-verzui sub un microscop de lumină ultravioletă (model ultrastructural distinct prin microscopie electronică). Lipofuscina se acumulează în celulele neuronale și în multe organe, incluzând ficatul, splina, miocardul și rinichii. NCL se caracterizează prin atrofie cerebrală difuză (rarefacție neuronală) a substanței cenușii și celei albe, a cerebelului, trunchiului cerebral, măduvei spinării și supraîncărcare cu pigment ceroid în retină (are loc pierderea celulelor ganglionare, lezarea stratului de conuri și bastonașe) [2]. Au fost observate depozite ceroid-lipofuscinice în sistemul nervos en-teric și în macrofagele din splină, ganglioni limfatici și plămâni [20].

Clasificarea NCL. NCL umane și animale sunt clasificate pe baza predominării proteinelor de stocare în două identității chimice principale: cele care stochează subunitatea C și cele care stochează sfingoli-pidele activatoare A și D [4]. Clasificarea mai veche a împărțit NCL pe baza vârstei de debut în patru tipuri (CLN1, CLN2, CLN3 și CLN4), în timp ce clasifi-cările mai noi – în funcție de gena asociată. CLN4 nu a fost categorizată la o anumită genă [21].

Manifestările clinice ale NCL se caracterizează prin morbiditate precoce, iar opțiunile de tratament sunt limitate la îngrijirea simptomatică și paliativă [1]. Caracterizarea clasică a acestui grup de tulburări ne-urodegenerative este determinată prin pierderea progresivă și permanentă a capacității motorii și psihologice, care interacționează cu gradul de acumulare intracelulară severă de lipofuscine [22]. Din punct de vedere clinic, pe baza vârstei de debut, aceste boli sunt subcategorizate în următoarele forme: infantilă precoce, infantilă târzie, juvenilă și a adultului. Deși fenotipurile bolii pot varia în funcție de vârstă și de ordinea prezentării, toate includ de obicei deteriorarea vizuală progresivă și orbire, tulburări cognitive, deficite motorii și convulsii [13]. Toate mutațiile care au fost asociate cu NCL au fost legate de genele implicate în metabolismul sinapselor neuronale. În prezent sunt cunoscute variante patogene în treisprezece gene – CLN1/PPT1, CLN2/TPP1, CLN3, CLN4/ DNAJC5, CLN5, CLN6, CLN7/MFSD8, CLN8, CLN9, CLN10/CTSD, CLN11/GRN, CLN12/ ATP13A2, CLN13/CTSF, CLN14/ KCTD7 [23]. Formele NCL întâlnite la copilul mic sunt cele mai frecvente și au progresie rapidă. Sunt descrise următoarele tipuri infantile:

Tipul 1 – NCL1 sau INCL (varianta infantilă timpurie), debutează între 6 luni și 2 ani, progresea-ză rapid cu întârzierea dezvoltării psihomotorii și cu deteriorare progresivă, convulsii, pierdere vizuală precoce cu orbire până la vârsta de 2 ani, microcefalie, contracții musculare tipice (myoclonic jerks), la vârsta de 3 ani pacientul atinge o stare vegetativă, asociată cu encefalograme izoelectrice, iar la vârsta de 4 ani se confirmă moartea creierului [24]. Boala este asociată cu mutația în gena CLN1, care codifică o enzimă lizozomală, proteina palmitoil-thioesteraza 1 (PPT1). Este perturbată maturarea enzimei, ceea ce produce o degradare majoră lizozomală a proteinei CD care are o legătură patogenică comună între două dintre cele mai letale tulburări neurologice, INCL și CNCL (forma congenitală) [25].

Tipul 2 – LINCL (varianta infantilă tardivă), se manifestă de obicei cu tulburări de coordonare, accese convulsive, deteriorare mentală și vizuală progresivă între vârsta de 2 și 4 ani. Uneori, înainte de apariția altor simptome, copiii se pot prezenta cu tulburări de vorbire. Această formă progresează rapid și se termină cu deces între 8 și 12 ani [4, 24, 26]. Mutația genei tri-peptidil pentidaza (TPP1), care este mapată pe brațul scurt al cromozomului 11 (locusul 11p15), determină rate diferite de subțiere corticală globală în diverse regiuni corticale [27].

Alte tipuri de NCLI tardive au fost identificate în Germania, Serbia, Finlanda și în alte țări.

Tipul 10 – CLN10 (deficiență congenitală de ca-tepsina D – CTSD), debutează de obicei cu semne și simptome de afectare a sistemului nervos imediat după naștere, include: rigiditate musculară, insuficiență respiratorie și episoade prelungite de status epilepticus, microcefalie. Este posibil ca unele persoane afectate să aibă și convulsii înainte de naștere. Copiii cu boala CLN10 mor la câteva săptămâni după naștere. Sunt posibile forme cu debut mai târziu cu probleme le-gate de echilibru și coordonare, pierderea limbajului, pierderea progresivă a funcționării intelectuale și pierderea vederii. Gena responsabilă – CTSD [28]. S-a stabilit că acest tip de NCL este inițiat de celulele de origine neuroectodermică, iar pe lângă neurodege-nerare, poate fi prezentă o pierdere a timocitelor și o atrofie a mucoasei intestinale [29].

Au fost făcute progrese în diagnosticarea și consi-lierea genetică a NCL pentru familiile suferinde [13]. Pentru a diagnostica NCL este nevoie de consultul neurologului, colectarea istoricului medical detaliat al pacientului și de informațiile din diverse teste de laborator. Este cunoscut că deseori primul semn al NCL este pierderea vederii. Medicul oftalmolog este deseori primul care se confruntă cu un astfel de pa-cient. Recunoașterea formelor clinice individuale ale NCL în copilărie se bazează pe investigații invazive prin microscopia electronică, la fel și testări genetice. În timp ce formele genetice distincte ale NCL sunt cunoscute de mult timp, progresele genetice recente lărgesc considerabil spectrul genotipic și fenotipic al NCL, evidențiind o suprapunere semnificativă cu alte boli neurodegenerative. Diagnosticul prenatal poate fi posibil într-o familie cu un copil afectat, în funcție de subtipul NCL, prin determinare mutațiilor genelor afectate sau prin analiza haplotipului [1]. În prezent se utilizează următoarele teste de diagnosticare a NSL: examinarea țesuturilor (sângele, pielea, mușchiul, conjunctiva, țesut rectal, etc.) sub un microscop electronic (se vizualizează depuneri caracteristice în funcție de forma bolii [21].

Astfel, în ultimele două decenii au fost identificate mai mult de zece gene care conțin peste 430 de variante de mutații în 13 gene candidate la pacienții afectați [30]. Recent a fost identificată a 14-a genă responsabilă pentru NCL (ADNC5 / CLN4) [31]. La fel, a apărut direcția „social amoeba Dictyostelium”, care se va ocupa de studierea funcțiilor proteinelor normale ale proteinelor legate de tulburările neurologice umane [1]. Totodată, a fost descrisă o variantă genetică nouă asociată cu NCL într-o specie de câine [20]. Cu toate acestea NCL sunt încă neclare, există subgrupuri de boli cu gene moleculare necunoscute [2].

Din rezultatele studiilor este clar că formele infantile și ale copilului de NCL sunt cele mai severe și se caracterizează prin insuficiență vizuală care pro-gresează până la orbire, probleme comportamentale, apariția crizelor epileptice, pierderea funcției cognitive și motorii și, în cele din urmă, moarte prematură. Acest lucru l-am urmărit și în cazul descris de noi. Deoarece debutul NCL este deseori nespecific, progresia manifestărilor clinice, poate sugera dezvol-tarea bolii.

Imagistica cerebrală prin rezonanță magnetică (RMN) este o metodă de elecție în cazul NCL. Tablourile RMN arată atrofie cerebrală și cerebelară, dilatarea tuturor ventriculelor cerebrale, subțierea masei intermediare a talamusului etc. [2]. RMN este indicată la toți copiii suspectați pentru o NCL. În cazul de-scris de noi modificările imagistice sunt importante.

În prezent nu există programe de tratament acceptat care să întârzie sau să oprească progresia bolii sau să amelioreze simptomele NCL. Cu toate acestea, managementul actual al bolii este orientat în principal spre controlul simptomelor clinice ale NCL, mai degrabă decât spre “vindecarea” bolii. De ex., convulsiile pot fi controlate sau ameliorate cu ajutorul medicamentelor antiepileptice. Unele studii oferă perspective asupra elaborării strategiilor tratamentelor de imunoreglementare [19]. Mai multe strategii terapeutice, inclusiv înlocuirea enzimelor, terapia genică, terapia mediată de celule stem și medicamentele cu mole-culă mică, au dus la îmbunătățiri minime în modelul asociat cu deficiența PPT1. Cu toate acestea, studii mai recente au arătat rezultate mai promițătoare, în unele cazuri, mai mult decât dublarea duratei de viață a șoarecilor cu deficit de PPT1. Aceste terapii combinate care vizează diferite mecanisme patogene pot oferi speranța de a trata această tulburare profund neurodegenerativă [32]. Se fac mai multe încercări pentru a înțelege motivul afectării genelor și metodele de corecție a mecanismelor perturbate în NCL. Diverse tratamente experimentale sunt în curs de cercetare. Implicații importante în furnizarea de terapii de corecție histologică orientate spre creier și măduva spinării în INCL, sunt promovate [33]. Se oferă do-vezi de potențiale ținte de medicament pentru bolile cu deficit de tioesterază cum ar fi INCL, prin utiliza-rea NtBuHA [34]. Unele studii descriu modul în care cercetările viitoare vor putea testa noi ipoteze (la nivel de Dictyostelium) care vor duce în cele din urmă la opțiuni terapeutice eficiente pentru această tulburare neurologică devastatoare și în prezent netratabilă [1].

CONCLUZII

NCL sunt cele mai frecvente boli neurodegenerative întâlnite în copilărie. Provocarea medicală în acest caz va fi determinată de diagnosticarea precoce a NCL, care va îmbunătăți eficacitatea trata-mentelor și îngrijirea pacientului. De aceea, este important ca specialiștii să recunoască la timp semnele clinice ale NCL pentru a propune teste de laborator avansate sau trimiterea pacientului la un centru specializat pentru o mai bună gestionare. Formele atipice ale NCL trebuie să fie luate în considerare la oricare dintre pacienții care prezintă fie declin psihomotor, fie pierdere vizuală progresivă. Rezul-tatele imagistice precoce pot fi semnificative pentru o leucodistrofie, iar rezultatele oftalmologice pot fi normale. Microscopia electronică a limfocitelor din sângele periferic și de analiză a enzimei NCL pot facilita diagnosticarea precoce. Progresele genetice recente lărgesc înțelegerea tulburărilor bazei moleculare din cadrul NCL, servind un mare potential în înţelegerea, recunoașterea și tratamentul NCL și tulbură rilor asociate.

BIBLIOGRAFIE:

1. Huber RJ. Using the social amoeba Dictyostelium to study the functions of proteins linked to neuronal ceroid lipofuscinosis. In: J Biomed Sci. 2016; 23(1):83.
2. Hirz M, Drögemüller M, Schänzer A, et al. Neuronal ceroid li-pofuscinosis (NCL) is caused by the entire deletion of CLN8 in the Alpenländische Dachsbracke dog. In: Mol Genet Metab. 2017; 120(3):269-277.
3. Stengel C. Beretning om et maerkeligt Sygdomstilfaelde hos fire Soedskende i Naerheden af Roeraas. In: J Eyr et medicinsk Tidskrift. 1826; 1: 347–352.
4. Haltia M. The neuronal ceroid-lipofuscinoses: from past to present.In: Biochim. Biophys. Acta. 2006; 1762(10): 850–6.
5. Batten FE. Cerebral degeneration with symmetrical changes in the maculae in two members of a family. In: Transactions of the Ophthalmological Societies of the United Kingdom. 1902; 23: 386–90.
6. Vogt H. Über familiäre amaurotische Idiotie und verwandte Kran-kheitsbilder. In: Monatsschrift für Psychiatrie und Neurologie. Ba-sel. 1905; 18(2): 161–71, 310–57.
7. Spielmeyer V. Klinische und anatomische Untersuchungen über eine besondere Form von familiärer amaurotische Idiotie. Freiburg im Breisgau, Gotha, 1907. In: Reprinted in Nissl: Histologische und histopathologische Arbeiten über die Grosshirnrinde. 1908; 2: 193–213.
8. Goebel HH. Neuronal ceroid-lipofuscinoses: the current status. In: J Brain Dev. 1992; 14(4):203-11.
9. Celia H    Chang. Neuronal Ceroid  Lipofuscinoses.   2017.h t t p s : / / e m e d i c i n e . m e d s c a p e . c o m / a r t i c l e / 1 1 7 8 3 9 1 – overview#section~Introduction
10. Moore SJ, Buckley DJ, MacMillan A, et al. The clinical and genetic epidemiology of neuronal ceroid lipofuscinosis in Newfoundland. In: J Clin Genet. 2008; 74(3):213-22.
11. Claussen M, Heim P, Knispel J, et al. Incidence of neuronal ce-roid-lipofuscinoses in West Germany: variation of a method for studying autosomal recessive disorders. In: Am J Med Gen. 1992; 42 (4): 536–8.
12. Cardona F, Rosati E. Neuronal ceroid-lipofuscinoses in Italy: anepidemiological study. In: Am J Med Gen. 1995; 57 (2): 142–3.
13. Geraets RD, Koh Sy, Hastings ML, et al.Moving towards effecti-ve therapeutic strategies for Neuronal Ceroid Lipofuscinosis. In: Orphanet J Rare Dis. 2016; 11:40.
14. Palmer DN, Barns G, Husbands D, Jolly RD. Ceroid lipofuscinosis in sheep: II. The major component of the lipopigment in liver, kid-ney, pancreas and brain is low molecular weight protein. In: J Biol. Chem. 1986; 261: 1773–1777.
15. Palmer DN, Martinus RD, Cooper S, et al. The major lipopigment protein and the lipid binding subunit of mitochondrial ATP synt-hase have the same NH2-terminal sequence. In: J. Biol. Chem. 1989; 264: 5736–5740.
16. Tyynelä J, Palmer DN, Baumann M, Haltia M. Storage of sapo-sins A and D in infantile neuronal ceroid-lipofuscinosis. In: FEBS Lett. 1993; 330: 8–12.
17. Tikka S, Monogioudi E, Gotsopoulos A, et al. Proteomic Profiling in the Brain of CLN1 Disease Model Reveals Affected Functional Modules. In: J Neuromolecular Med. 2016; 18(1):109-33.
18. Peng S, Xu J, Pelkey KA, et al. Suppression of agrin-22 production and synaptic dysfunction in Cln1 (-/-) mice. In: J Ann Clin Transl Neurol. 2015; 2(12):1085-104.
19. Groh J, Ribechini E, Stadler D, et al. Sialoadhesin promotes neu-roinflammation-related disease progression in two mouse models of CLN disease. In: J Glia. 2016; 64(5):792-809.
20. Lingaas F, Guttersrud OA, Arnet E, Espenes A. Neuronal ceroid lipofuscinosis in Salukis is caused by a single base pair insertion in CLN8. In: Anim Genet. 2018; 49(1):52-58.
21. Mole SE, Williams RE, Goebel HH. Correlations between ge-notype, ultrastructural morphology and clinical phenotype in the neuronal ceroid lipofuscinoses. In: J Neurogenetics. 2005; 6(3): 107
22. 26.Narayan SB, Pastor JV, Mitchison HM, Bennett MJ. CLN3L, a novel protein related to the Batten disease protein, is overexpressed in Cln3-/- mice and in Batten disease. In: J Brain. 2004; 127 (Pt 8): 1748–54
23. Mole S E, Gotman SL. Genetics of the neuronal ceroid lipofusci-noses (Batten disease). In: J Biochim Biophys Acta. 2015; 1852(10 Pt B):2237-41.
24. Kim, S, et al. PPT1 deficiency leads to the activation of caspase-9 and contributes to rapid neurodegenerationin INCL. In: J Hum Mol Genet. 2006;15 (10):1586–90.
25. Chandra G, Bagh MB, Peng S, et al. Cln1 gene disruption in mice reveals a common pathogenic link between two of the most lethal childhood neurodegenerative lysosomal storage disorders. In: Hum Mol Genet. 2015; 24(19):5416-32.
26. Verma R, Raut T P, Tiwari N, et al. Late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis: A case report with review of literature. In: J Ann Indian Acad Neurol. 2013; 16(2): 282–285.
27. Dyke JP, Sondhi D, Voss HU, et al. Brain Region-Specific Dege-neration with Disease Progression in Late Infantile Neuronal Ce-roid Lipofuscinosis (CLN2 Disease). In: AJNR Am J Neuroradiol. 2016; 37(6):1160-9.
28. Mink JW, Augustine EF, Adams HR, et al. Classification and Na-tural History of the Neuronal Ceroid Lipofuscinoses. In: J Child Neurol. 2013; 28(9): 1101–1105.
29. Ketscher A, Ketterer S, Dollwet-Mack S, et al. Neuroectoderm-specific deletion of cathepsin D in mice models human inheri-ted neuronal ceroid lipofuscinosis type 10. In: J Biochimie. 2016; 122:219-26.
30. Gao Z, Xie H, Jiang Q, et al. Identification of two novel null vari-ants in CLN8 by targeted next-generation sequencing: first report of a Chinese patient with neuronal ceroid lipofuscinosis due to CLN8 variants. In: BMC Med Genet. 2018; 19(1):21.
31. Henderson MX, Wirak GS, Zhang YQ, et al. Neuronal ceroid li-pofuscinosis with DNAJC5/CSP mutation has PPT1 pathology and exhibit aberrant protein palmitoylation. In: J Acta Neuro-pathol. 2016; 131(4):621-37.
32. Hawkins-Salsbury JA, Cooper JD, Sands MS. Pathogenesis and therapies for infantile neuronal ceroid lipofuscinosis (infantile CLN1 disease). Biochim Biophys Acta. 2013 Nov;1832(11):1906-9.
33. Shyng C, Nelvagal HR, Dearborn JT, Tyynelä J4, Schmidt RE5, Sands MS6,7, Cooper JD8,3,9. Synergistic effects of treating the spinal cord and brain in CLN1 disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Jul 18;114(29):E5920-E5929.
34. Sarkar C, Chandra G, Peng S, et al. Neuroprotection and lifespan extension in Ppt1(-/-) mice by NtBuHA: therapeutic implications for INCL. In: J Nat Neurosci. 2013; 16(11):1608-17.