MANAGEMENTUL PACIENTULUI CU COMPLEXUL SCLEROZEI TUBEROASE, CU DEBUT DIN PERIOADA INTRAUTERINĂ

Complexul sclerozei tuberoase reprezintă o tulburare multisistemică rară, cu transmitere autozomal dominantă, care este caracterizată de apariţia unor formaţiuni tumorale situate cel mai frecvent la nivel cerebral, cutanat dar se pot asocia şi la nivel renal, cardiac, ocular. Diagnosticul precoce poate fi difi cil deoarece leziunile cerebrale şi cele cutanate pot fi vizibile la vârstă mai mare a copilului. Prezentăm evoluţia unui pacient la care s-a ridicat suspiciunea Complexul Sclerozei Tuberoase din perioada intrauterină (săptămâna 36) când s-a evidenţiat prezenţa unor formaţiuni intracardiace.

Diagnosticul a fost confi rmat în primele 4 luni de viaţă cu ajutorul unei echipe multidisciplinare, care a monitorizat copilul de la naştere.

INTRODUCERE Manifestări neurologice ale TSC (tuberous sclerosis complex)

Complexul sclerozei tuberoase reprezintă o tulburare multisistemică rară, cu transmitere autozomal dominantă, exprimare variabilă şi expresie completă. Complexul sclerozei tuberoase este caracterizat de apariţia unor formaţiuni tumorale situate cel mai frecvent la nivel cerebral, cutanat dar se pot asocia şi la nivel renal, cardiac, ocular [1].

TSC apare la toate rasele şi etniile, la ambele sexe. Prevalenţa estimată la făt este de 10–16 cazuri la 100.000. Incidenţa estimată la naştere este de 1 la 6.000–10.000 [1,2]. Se apreciază că aproximativ 1 milion de persoane din întreaga lume suferă de TSC. În lume se nasc minim doi copii cu TSC în fiecare zi [3]. TSC a fost asociată cu două gene mutante:

– TSC1 situată pe cromozomul 9 q34, codificând hamartina şi TSC2 situată pe cromozomul 16 p13.3, codificând tuberina [1,4]. La 20% dintre pacienţi, mutaţia nu poate fi localizată. Două treimi din cazuri rezultă din mutaţii sporadice (de novo). TSC are o exprimare fenotipică extrem de variabilă. TSC1, identificată la numai 10%–30% dintre pacienţii cu TSC, este de două ori mai probabil să apară în cazuri ereditare decât aleatoriu [5].

– TSC2, cu procentaj de apariţie estimat între 55% şi 80%–90%, pare să fie mai frecventă în cazuri sporadice. Este întâlnită în formele mai severe de TSC, asociată cu PKD1, gena implicată într-o formă a bolii renale polichistice[5].

Complexul hamartinei şi/sau tuberinei suprimă ţinta mecanicistă a rapamicinei (mTOR), reglează creşterea şi proliferarea celulară inactivând mutaţiile,dereglarea mTOR, ducând la apariţia de hamartia (ţesut malformat, cum sunt tuberii corticali), hamartoame (creşteri benigne, cum sunt angiofibroame faciale şi nodulii subependimali), hamartoblastoame maligne (foarte rare). mTOR hiperactivă determină creştere celulară necontrolată, proliferarea, afectează supravieţuirea, metabolizarea şi angiogeneza, toate acestea ducând la creşterea tumorii [3].

Diagnosticul de certitudine este realizat pe baza unui algoritm format din criterii clinice (Tabel I, II) [6].

genetice: identificarea unei mutaţii patogene fie a genei TSC1 fie a TSC2 în ADN tisular normal este suficient pentru a pune diagnosticul de certitudine de TSC [6]. Exprimarea manifestărilor clinice este gradată de vârstă şi este evidenţiată în Fig 1, primele manifestări fiind prezenţa rabdomioamelor urmate de apariţia petelor hipomelanice [7].

MANIFESTĂRI NEUROLOGICE ALE TSC LA COPII ŞI ADOLESCENŢI

Afectarea sistemului nervos central (SNC) este aproape invariabilă în TSC (la 85%–90% dintre copii şi adolescenţi) [3]. Trei tipuri de tumori cerebrale sunt asociate cu TSC [3]: 1. Astrocitom subependimal cu celule gigant (SEGA: 5%–20%); 2. Tuberi corticali; 3. Noduli subependimali (SEN: 90%–100%). TSC poate avea manifestări neurologice debilitante, inclusiv epilepsie (până la 90%), retard mental (44%–64%, cu 30% afectaţi la nivel profund) şi autism (15%–85%) [3]. TSC poate avea, de asemenea, complicaţii cu potenţial fatal, inclusiv hidrocefalie [3].

OBIECTIVELE TRATAMENTULUI

Obiectivele tratamentului la persoane cu TSC sunt aceleaşi cu cele la persoane cu alte afecţiuni multisistemice cronice: asigurarea celei mai bune calităţi a vieţii posibile, cât mai puţine complicaţii, minimalizarea efectelor adverse ale tratamentului, prescrierea unei medicaţii cât mai reduse [6]. La pacientii la care se ridică suspiciunea de TSC sau diagnosticul este confirmat pe baza criteriilor clinice sau genetice este necesară monitorizarea sistematică pentru a surprinde apariţia anomaliilor la nivelul creierului, tegumentelor, rinichilor, cordului, plămânilor, ochilor, dinţilor.

Recomandările actualizate ale Consensului Internaţional 2012 în tratarea SEGA, tulburărilor neuropsihiatrice asociate cu TSC şi convulsii [6]

Inhibitorii mTOR sunt incluşi în tratarea câtorva manifestări ale TSC:

• La nivel cerebral – Rezecţia chirurgicală sau tratamentul cu mTOR pot fi utilizate pentru SEGA asimptomatice, în creştere;

• La nivel renal – Inhibitorii mTOR constituie opţiunea recomandată de tratament de primă intenţie pentru angiomiolipom asimptomatic, în creştere, care măsoară ˃3 cm în diametru;

• La nivel pulmonar – Inhibitorii mTOR pot fi utilizaţi pentru a trata pacienţii cu LAM, cu boală pulmonară moderată până la severă sau progresie rapidă [6].

Inhibarea mTOR este o abordare terapeutică nouă, care se adresează simultan multiplelor aspecte ale TSC.

Inhibitorii mTOR ar putea avea potenţialul de a asigura tratament ţintit pentru întregul spectru de manifestări asociate TSC, reducând riscul apariţiei complicaţiilor cu potenţial fatal.

Totuşi, tratamentul medicamentos nu poate înlocui intervenţiile chirurgicale sau alte opţiuni de tratament, pentru anumite situaţii. Fiecare alegere clinică trebuie adaptată cu atenţie la pacient, avându-se în vedere riscurile şi beneficiile opţiunilor curente de tratament.

Modelul de manifestare a epilepsiei asociate cu TSC

Debutul convulsiilor are loc deseori în primul an de viaţă şi, în cele mai multe cazuri, chiar în primele luni [7,8]. 63% dintre pacienţi au prezentat debutul convulsiilor în primul an de viaţă. 38% dintre pacienţi au prezentat spasme infantile.

Opţiuni de tratament pentru epilepsia asociată cu TSC

Răspunsul la terapia cu vigabatrin iniţiată la scurt timp după debutul convulsiilor sau spasmelor focale este de multe ori rapid, cu eficienţă crescută. Cu toate acestea doar o treime dintre pacienţi prezintă dispariţia convulsiilor la administrarea de antiepileptice (AED). Epilepsia farmacorezistentă apare la 62% dintre pacienţii cu TSC [9].

O alta opţiune este tratamentul chirurgical al epilepsiei. Succesul este crescut de intervenţia precoce şi de localizarea precisă a regiunii epileptogene. Cu toate acestea crizele epileptice persistă la o treime dintre pacienţii cu TSC trataţi chirurgical.

Stimularea nervului vag poate fi o opţiune eficace la pacienţii incompatibili cu intervenţia chirurgicală.

Dieta cetogenă poate fi o modalitate eficace de tratament asociat.

Inhibarea mTOR are potenţialul de a deveni o nouă opţiune terapeutică.

Provocări clinice în tratamentul epilepsiei asociate cu TSC

Tratamentele curente pentru epilepsie, în general, nu modifică boala, se realizează supresia convulsiilor fără tratarea cauzelor existente [10].

Semnalarea mTOR în TSC poate influenţa mecanismele de tip downstream ale epileptogenezei [10].

Controlul convulsiilor a fost îmbunătăţit prin inhibarea farmacologică mTOR [11,12], conform cu dovezile preclinice că inhibitorii mTOR sunt eficace în prevenirea, reducerea sau reversibilitatea epileptogenezei şi convulsiilor [12].

Hiperactivarea căii mTOR în epilepsia asociată cu TSC duce la un proces dinamic al epileptogenezei care nu este adresat de tratamentul curent cu antiepileptice (AED) [13].

Pe lângă monitorizarea periodică neurologică la copiii cu TSC este necesară evaluarea periodică generală conform International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Consensus Conference [6] (Tabel nr. III).

CAZ CLINIC

Prezentăm cazul unui băiat în vârsta dă 4 ani şi 9 luni care provine dintr-o sarcină cu evoluţie bună până la 36 de săptămâni când s-au evidenţiat la examină- rile ecografice periodice prezenţa unor formaţiuni tumorale la nivel cardiac. Naşterea s-a produs la 38 săptămâni gestaţionale, prin cezariană, greutatea la naştere 2750 g, IA=10.

Datorită identificării formaţiunilor tumorale la nivel cardiac în perioada prenatală, copilul a fost monitorizat cardiologic şi neurologic şi s-a ridicat suspiciunea de TSC. După naştere, formaţiunile (rabdomioame) au fost descrise la nivelul septului interventricular, la nivelul peretelui ventricular bilateral. În evoluţie acestea au diminuat, la vârsta de 4 ani se mai evidenţiază câteva formaţiuni de 1-2 mm la nivelul cordajelor mitralei, cu funcţie cardiacă bună (Fig.nr. 2). Pe masură ce rabdomioamele au diminuat în dimensiuni funcţia cardiacă s-a ameliorat de la NYHA II la funcţie cardiacă normală în prezent.

De la vârsta de 8 luni au apărut primele pete depigmentate la nivelul tegumentelor, în prezent acestea având distribuţie la nivelul coapselor, toracelui şi feţei.

Primele crize epileptice au apărut la vârsta de 4 luni, cu devierea ochilor şi a capului spre dreapta însoţite de fenomene vegetative, mioclonii palpebrale, plafonarea privirii, mioclonii la membrul superior drept, în salve, cu frecvenţă zilnică. Traseul EEG a fost de tip hipsaritmic. S-a iniţiat tratament cu valproat de sodiu sub care crizele au persistat. În evoluţie s-a introdus topiramat, ulterior vigabatrin. De la vârsta de 3 ani crizele epileptice au fost parţial controlate medicamentos, în prezent având 2-3 crize pe săptămână (plafonarea privirii, oprire din activitate). Traseul EEG în prezent este de tip epileptiform cu ritm de fond theta lent pe care apar descărcări de vârfuri rare în derivaţiile fronto-temporale drepte.

Dezvoltarea psiho-motorie a fost întârziată pe etape de vârstă. Progresul motor a fost foarte lent, a început să se rostogolească la 1 an 6 luni, şade la 2 ani, în prezent se ridică pe marginea patului şi face paşi laterali, nu merge independent. Dezvoltarea psihică este la nivelul retardului mintal sever (QI<34), cu elemente din spectrul autist (stereotipii motorii, nu are contact vizual, are interes redus pentru jucării), limbaj la nivel de 10 luni – spune polisilabe, nu înţelege comenzile. Consultul oftalmologic periodic nu evidenţiază dezvoltarea unor formaţiuni tumorale oculare, se descrie hipermetropie şi astigmatism. IRM cerebral (la vârsta de 3 luni, la 1 an şi 6 luni, la 4 ani) pune în evidenţă prezenţa tuberilor corticali mai voluminoşi în emisferul drept, noduli subependimali, calcificări la nivelul tuberilor, cu evoluţie staţionară la ultima investigaţie (Fig. nr. 3, 4).> <34) cu elemente din spectrul autist (stereotipii motorii, nu are contact vizual, are interes redus pentru jucării), limbaj la nivel de 10 luni – spune polisilabe, nu înţelege comenzile.

Consultul oftalmologic periodic nu evidenţiază dezvoltarea unor formaţiuni tumorale oculare, se descrie hipermetropie şi astigmatism.

IRM cerebral (la vârsta de 3 luni, la 1 an şi 6 luni, la 4 ani) pune în evidenţă prezenţa tuberilor corticali mai voluminoşi în emisferul drept, noduli subependimali, calcificări la nivelul tuberilor, cu evoluţie staţionară la ultima investigaţie (Fig. nr. 3, 4).

Suspicinea de TSC s-a ridicat în perioada intrauterină prin diagnosticul formaţiunilor tumorale intracardiace. Diagnosticul de certitudine de TSC a fost pus la vârsta de 3 luni după efectuarea IRM cerebral, întrunindu-se 3 criterii majore: prezenţa hamartoamelor cardiace, prezenţa tuberilor corticali şi a nodulilor subependimali.

Sfatul genetic are mare importanţă în familia pacientului cu TSC. Părinţii au înţeles riscul de a avea şi alţi copii cu această afecţiune. Testarea genetică nu a fost necesară deoarece diagnosticul s-a putut pune pe criterii clinice.

Particularitatea cazului: suspiciunea de diagnostic s-a ridicat din perioada prenatală permiţând monitorizarea pacientului şi începerea rapidă a tratamentului antiepileptic.

DISCUŢII

Tumorile cardiace în perioada prenatală sunt rare (0.08% to 0.2%) [14]. Cele mai frecvente forme histologice sunt rabdomioamele (60%), urmate de teratoame (25%) şi fibroame (12%) [14, 15,16].

Dintre acestea doar rabdomioamele involuează în perioada postnatală. Acestea pot fi văzute după săptămâna 20 gestaţională. De obicei ecografia identifică formaţiuni tumorale multiple la nivel ventricular şi sugerează o probabilitate mare de asociere cu TSC [17].

Rabdomioamele pot creşte în volum în partea a doua a sarcinii sub influenţa modificarilor hormonale materne şi pot produce complicaţii de tipul hidrops fetal, artimii cardiace, sufuziuni pericardice. Aceste complicaţii pot merge până la pierderea sarcinii. După naştere apare, în general, involuţia acestor tumori spre vârsta de 2 ani. În serii limitate se menţioneaza posibilitatea creşterii incidenţei rabdomioamelor la vârsta adolescenţei.

Sunt autori care relatează asocierea în 100% din cazuri de rabdomioame multiple în perioada intruterină şi TSC [18,19].

Astfel, orice formaţiune tumorală cardiacă descoperită intrauterin necesită monitorizare ulterioară, iar cele care involuează indică probabilitatea de TSC [20].

Resorbţia rabdomioamelor la cazul prezentat se corelează cu normalizarea funcţiei cardiace. Din punct de vedere imagistic nu există o creştere a numărului sau volumului tuberilor corticali în ultima perioadă şi nu este evidenţiată prezenţa SEGA. Persistenţa crizelor sub tratament se asociază şi cu retardul psihic sever şi conform noilor recomandări epilepsia se pretează la tratament cu inhibitori mTor ca tratament adjuvant la medicaţia antiepileptică.

CONCLUZII:

1. Orice tumoră cardiacă descoperită intrauterin trebuie să ridice suspiciunea de TSC. 2. Manifestările clinice ale TSC apar pe întreaga durată de viaţă a pacientului şi pot afecta multiple organe. Ca urmare, o abordare multidisciplinară care combină eforturile diverşilor specialişti este o parte integrantă a asistenţei medicale coordonate: neurolog (pediatrie/adulti), nef rolog, urolog, pneumolog, hepatolog, cardiolog, dermatolog, oftalmolog, pediatru, medic de familie, specialişti în geriatrie. 3. Terapiile inovatoare aduc o speranţă în controlul crizelor şi îmbunatăţirea calitaţii vieţii acestor pacienţi.