MANIFESTĂRI PSIHIATRICE LA COPIII CU SCLEROZĂ TUBEROASĂ

Rezumat: 

Boală genetică cu transmitere autosomal dominantă şi afectare multisistemică, scleroza tuberoasă (ST) se caracterizează prin prezenţa uneor leziuni tumorale de tip hamartomatos în diferite organe. Leziunile cerebrale sunt reprezentate de tuberii corticali cerebrali şi cerebeloşi, nodulii subependimali, benzile radiale în substanţa albă cerebrală. Manifestările psihiatrice asociate ST sunt reprezentate de: retard mental, sindrom hiperkineitc, autism, deficite cognitive variate, tulburări de somn. Factorii incriminaţi în apariţia tulburărilor comportamental cognitive sunt reprezentaţi de: localizarea şi numărul tuberilor corticali, istoric de spasme infantile (în special cu debut precoce), anomalii electroencefalografice epileptiforme focale (în special temporale),crize persistente şi program genetic anormal.

Această prezentare revizuieşte datele din literatura de specialitate privind manifestările psihiatrice asociate ST, a factorilor de risc incriminaţi în apariţia lor şi influenţa asupra evoluţiei cognitive a acestor pacienţi.

INTRODUCERE

Boală genetică cu transmitere autosomal dominantă, scleroza tuberoasă (ST) se caracterizează prin prezenţa unor anomalii cutanate şi apariţia unor leziuni tumorale hamartomatoase în diferite organe, în special la nivel cerebral, cardiac, hepatic, renal  şi ocular. Etiologia manifestărilor  psihiatrice asociate ST este în permanentă dezbatere. Numărul şi localizarea tuberilor corticali, dar şi prezenţa spasmelor infantile precoce, sau a anomaliilor electroencefalografice epileptiforme temporale constituie posibili factori de risc pentru dezvoltarea retardului mental, a autismului şi a tulburărilor din spectrul autist.

RETARDUL MENTAL ŞI SCLEROZA TUBEROASĂ

Asocierea retardului mental cu ST a fost recunoscută încă de la primele cazuri descrise de către Bourneville în 1880. Mult timp retardul mental a fost considerat drept unul din semnele caracteristice ale acestei boli şi criteriu  de diagnostic  în triada clasică de diagnostic a lui Voght  elaborată în 1908. Studii populaţionale ulterioare au arătat însă faptul că retardul mental nu este prezent la toţi pacienţii cu ST, unii având chiar intelect normal, el nefiind o consecinţă a bolii ci un aspect asociat ST (1,2 ,3). Prevalenţa retardului mintal  în ST variază între 30 – 80%. Gradul afectării este variabil deşi unii autori (4) susţin că pacienţii cu ST ce asociază retard mintal sunt sever afectaţi. Întârzierea psihică  este un aspect comun în ST, circa 50% din pacienţi având afectare profundă (3). Studiul lui Joinson şi colaboratorii  publicat în 2003, ce analizează incidenţa retardului mental într-un lot de 109 pacienţi cu ST, evidenţiază prezenţa acestuia la circa 44% din pacienţi, 30,5% având afectare severă cu QI sub 21 în timp ce 14% au avut QI între 21 şi 70, iar 55,5% QI normal (5).

Studii efectuate în ultimii ani au încercat să clarifice care sunt factorii implicaţi în afectarea intelectuală a pacienţilor cu ST, de ce unii pacienţi sunt sever afectaţi în timp ce alţii au intelect normal. Etiopatogenia retardului mental în ST este controversată. Elpare  a  fi dependent  de prezenţa spasmelor  infantile precoce, de numărul şi localizarea tuberilor corticali cerebrali decelaţi neuroimagistic prin examen RMN cerebral (1,5).

Rolul  spasmelor infantile în determinarea retardului mental este susţinut  de cazurile  de ST cu dezvotare normală  până în momentul apariţiei spasmelor. Este rară situaţia în care un individ cu ST fără spasme infantile are un nivel de dezvoltare intelectuală sever afectat. Pe de altă parte însă, recunoaşterea implicării spamelor infantile în determinarea afectării intelectuale ar însemna că odată cu tratarea lor afectarea intelectuală ar trebui  să se amelioreze  sau chiar  să se normalizeze. Este posibil ca acţiunea  spasmelor infantile să se suprapună peste mecanismele cauzale ale patologiei cerebrale în ST (1). În studiul efectuat de către Joinson şi colaboratorii toţi pacienţii cu ST care au  avut retard mental au avut şi istoric de crize cu debut precoce, sub vârsta de 12 luni şi de  cele  mai multe ori crizele au fost cu aspect de spasme infantile (5). Durata prelungită a spasmelor infantile, durata prelungită de la iniţierea tratamentului spasmelor până la obţinerea remisiei lor, cât şi controlul prost al crizelor apărute ulterior spasmelor infantile sunt elemente puternic corelate cu apariţia retardului mental la pacienţii cu ST (6).

În privinţa tuberilor corticali există o asociere semnificativă între numărul  acestora şi nivelul coeficientului  de inteligenţă (QI)  (1,7). Relaţia între numărul mare al tuberilor corticali şi gradul afectării cognitive în ST a fost demonstrată folosind tehnicile moderne neuroimagistice. Cu cât numărul tuberilor corticali este mai mare cu atât gradul afectării intelectuale este mai mare. Numărul mediu al tuberilor corticali este mai mare la pacienţii care au în plus şi istoric de spasme infantile comparativ cu cei fără spasme infantile. Pacienţii cu peste 10 tuberi corticali sunt sever afectaţi, în timp ce cei cu mai putin de 5 tuberi pot avea afectare cognitivă variată (8). Goodman şi colaboratorii susţin şi ei existenţa unei relaţii liniare  pozitive  între numărul  total al tuberilor  şi gradul afectării intelectuale, prezenţa a peste 7 tuberi corticali  reprezentând un risc crescut pentru afectare intelectuală (9). O’Callaghan găseşte şi el în studiul său un număr mediu de 10 tuberi la pacienţii cu afectare intelectuală severă. Pe de altă parte însă este raportat şi cazul unui  pacient cu 27 tuberi corticali  şi un QI  de 130, astfel încât trebuie să fim precauţi în privinţa formulării unui prognostic privind nivelul de dezvoltare intelectual bazat pe numărul  tuberilor corticali decelaţi neuroimagistic (1). Deşi numărul tuberilor corticali este corelat cu afectarea intelectuală, funcţia cognitivă normală este compatibilă cu afectare extensivă cerebrală  şi crize epileptic prezente (10). Gradul retardului psihic  în ST  este  influenţat nu numai de numărul tuberilor corticali ci şi de localizarea lor în anumite  arii cerebrale specifice (4). Analiza separată a numărului  tuberilor corticali  în funcţie de localizare, şi coeficientul QI arată existenţa unei corelaţii\ strânse între numărul lor în fiecare lob cerebral  în parte  şi gradul afectării  intelectuale. Lobul frontal pare a avea un rol central în determinarea bazelor neurale ale inteligenţei (11). Pornind de la această constatare, se presupune că localizările frontale ale tuberilor corticali sunt mai frecvent asociate cu retard sever astfel încât  se poate spune că gradul afectării intelectuale în ST este  în strânsă corelaţie cu întinderea tuberilor corticali la nivel frontal (12). Studii mai recente susţin ca element predictor semnificativ pentru scorul QI numărul tuberilor din lobul occipital şi apoi frontal (1).

În acelaşi timp însă,  anomaliile corticale şi subcorticale sunt responsabile şi de apariţia crizelor  epileptice şi respectiv a epilepsiei care la rândul ei poate avea un efect nedorit asupra dezvoltării intelectuale determinând disfuncţii cerebrale severe în special în cazurile cu crize frecvente şi severe (4). Astfel, copiii cu ST care dezvoltă epilepsie înainte de vârsta de 5 ani şi în special cei care prezintă spasme infantile precoce, vor  avea un grad mai sever de afectare a dezvoltării intelectuale (13).

Analiza  separată a influenţei  numărului  tuberilor corticali şi a spasmelor infantile arată o corelaţie strânsă cu nivelul afectării gradului de inteligenţă. Analiza asociată a celor două variabile (numar  tuberi corticali şi epilepsie)  este mai puternic  corelată  cu gradul  de inteligenţă al indivizilor  cu ST  (1). Prezenţa tuberilor corticali  bilaterali şi a crizelor  cu  debut precoce sunt semnificativ corelate cu afectarea cognitivă în ST (14). Date  recente susţin faptul că evoluţia cognitivă în ST este influenţată mai mult de  vârsta mică la debutul primei crize decât de numărul tuberilor corticali (15).

Natura  mutaţiilor  genetice ce determină ST influenţează şi ea gradul afectării  intelectuale a pacienţilor   cu   ST   (16;17). Pacienţii   cu   ST   care prezintă mutaţie la nivelul  genei TSC  2 au  o  afectare mai  severă comparativ  cu cei cu afectare a genei TSC1,  posibil prin existenţa  unei  a 2 a mutaţii  somatice asociată în gena TSC2 sau efectului dominant  negativ al mutaţiei TSC2. Afectarea  genei TSC2 are drept consecinţă o afectare cerebrală mai extinsă care la rândul ei va determina  o afectare intelectuală  mai severă. Există  însă şi pacienţi cu mutaţie la nivelul genei TSC1  cu afectare intelectuală  severă astfel  încât se ridică întrebarea  ce alţi factori ar putea determina acest lucru.

De cele mai  multe ori retardul mintal în scleroza tuberoasă este precoce şi progresiv.

Pacienţii  cu ST  şi coeficient  de inteligenţă  (QI) normal   pot  prezenta  deficite  cognitive  specifice  de tipul întârzierii  în achiziţia  limbajului,  tulburărilor vizuospatiale, discalculie, dispraxie şi dificultăţi  de memorare (4;10 ;18). Pacienţii  cu ST  cu QI  normal şi tulburări  de limbaj prezintă în special  o afectare a limbajului receptiv (5).

În concluzie, factorii incriminaţi în apariţia retardului mental la pacienţii cu ST sunt reprezentaţi de : istoric  de crize  cu debut precoce, în special cu aspect de spasme  infantile, numărul şi localizarea tuberilor corticali decelaţi neuroimagistic, şi tipul mutaţiei genetice (1 ;5 ;9;17).

TULBURĂRILE DE COMPORTAMENT ŞI SCLEROZA TUBEROASĂ

Tulburările comportamentale sunt frecvent întâlnite în ST şi sunt reprezentate de tulburări din spectrul autist, sindrom hiperkinetic  sau doar deficit de atenţie, agresivitate şi tulburări de somn (19,20).  Pacienţii  cu ST şi retard mental sever pot asocia mişcări repetitive anormale  ale capului,  rocking  şi chiar autoagresivitate.

Apariţia  tulburărilor  de comportament în ST este în principal  legată de prezenţa epilepsiei. Unii autori susţin  că prezenţa crizelor  şi respectiv  epilepsia  este elementul  determinant  al acestor  tulburări   (18,19) în timp  ce alţi autori  au demonstrat  că nu există  o corelaţie semnificativă între epilepsie şi tulburările  de comportament la pacienţii cu ST astfel încât epilep- sia nu ar constitui singurul factor, izolat, incriminat în apariţia acestora (21).

Cea  mai frecventă   tulburare   comportamentală a pacienţilor cu ST este reprezentată  de sindromul hiperkinetic cu deficit de atenţie. El este prezent  la aproximativ 20%  din pacienţi (21;22;23)  şi poate  fi agravat de crizele epileptice.

Autismul  sau  tulburările din  spectrul  autist reprezintă a doua manifestare psihiatrică  importantă decelată la pacienţii cu ST (24).

Prevalenţa  autismului  şi a  tulburărilor   pervazive de dezvoltare  în populaţia  generală este de 2 la 1000 locuitori în timp  ce rata prevalenţei  ST  este de 1 la 6000  (25). Există o  preponderenţă  a  afectării  masculine în autism (4:1), neexplicată încă (12).  ST pare a  fi cauza  etiologică  a circa  1% din cazurile  de autism în general (26). Procentul  real poate fi însă mai mare  având  în vedere faptul  că  nu toţi pacienţii  cu autism au fost atent evaluaţi pentru semne caracteristice sclerozei tuberoase. Studii  epidemiologice mai recente au arătat  că ST  poate fi responsabilă  de circa  3-4% din cazurile  de autism  în general (12, 25). Frecvenţa autismului în ST variază între 17 – 61% în studii  epidemiologice diferite. Curatolo şi colabora- torii identifică autism la 26% din pacienţii cu ST toţi având în acelaşi timp şi retard psihic cu un coeficient de inteligenţă sub 40 (19).  Hunt şi Sheperd  găsesc în studiul lor din 1993  o incidenţă  de 24%  în timp  ce Smalley raportează o incidenţă de 54% (26;23). Studii mai recente raportează o incidenţă a autismului  în ST de 16% – 25% (25;27). Variaţiile incidenţei autismului în ST în studii diferite pot fi explicate prin numărul mai mic de  pacienţi  şi utilizarea  unor criterii mai stricte sau mai permisive pentru diagnostic. Folosind criteriile DSM  III R sau ICD  10, Calderon  găseşte o  incidenţă  a autismului  în ST  de 26%,  în timp  ce Gilberg  raportează o incidenţă de 50%, iar Bolton  de 61% (28;20;29).  Autismul în ST  pare să afecteze  în mod  egal ambele  sexe, diferit  faţă  de afectarea pre- ponderent  masculină  observată în general în autism (12). Comportamentul autist la pacienţii cu ST a fost descris pentru prima  dată în 1932  de către Critchley şi Earl, cu 11 ani anterior raportării clasice a lui Kanner privind autismul infantil  precoce (30). Abia în anii 1980 a devenit însă evident faptul că pacienţii  cu ST prezintă frecvent aspect autist (31;  26; 12).

În ciuda  progreselor  făcute  în ultimii ani, bazele neurobiologice  ale  asocierii  autismului   cu  ST  sunt încă insuficient cunoscute. Factorii incriminaţi în apariţia acestui comportament anormal  în ST sunt numărul şi localizarea tuberilor corticali şi subcor- ticali, defectul  generalizat  în dezvoltarea  cerebrală, întârzierea psihică, efectul crizelor şi/sau a anomaliilor electroencefalografice şi al unui program genetic anormal (25;32).

Studiile  neuroimagistice efectuate la pacienţii  cu autism  în general  nu au evidenţiat  modificări   cerebrale  semnificative  cu  excepţia unui  volum cerebral crescut în unele cazuri, corespunzător unui perimetru cranian mare dar fără semne de macrocefalie. Pornind de  la această constatatre  s-a presupus  că  localizarea tuberilor corticali la nivelul unor arii cerebrale specifice în ST  ar putea  avea  un rol cauzator  în apariţia autismului. În general în ST numărul tuberilor corticali este mai mare în lobul frontal, apoi parietal, temporal,  cerebelos şi occipital. Autismul  asociat ST  ar putea reprezinta  o disfuncţie  precoce la nivelul ariilor asociative datorată localizării  tuberilor corticali, lobul temporal şi frontal reprezentând zonele implicate în apariţia  autismului  şi a  altor  tulburări   pervazive  de dezvoltare (29;33;32;19). Curatolo şi colaboratorii  au observat că pacienţii  cu ST  care au dezvoltat autism precoce, sub vârsta de 2 ani, au avut tuberi corticali cu localizare preponderentă la nivel parietotemporal, în timp ce pacienţii  cu ST ce au dezvoltat autism  tardiv, între 3-5 ani vârstă, au avut leziuni  preponderent în lobii frontali şi occipital (19). Studiile PET (tomo- grafie prin emisie de pozitroni)  au evidenţiat scăderea metabolismului  glucozei  în girii temporali  bilateral la pacienţii  cu autism şi ST  (34). Bolton şi Griffiths decelează şi ei o asociere strânsă între localizarea  tuberilor corticali la nivelul lobilor temporali şi autism în ST (29). Analizând 18 pacienţi cu ST ei au decelat autism în 9 cazuri, 8 din cei 9 pacienţi având tuberi temporali  în timp  ce ceilalţi  9 pacienţi fără  autism nu au avut deloc tuberi în lobii temporali. Studiul lui Bolton  este limitat  însă de utilizarea  în investigarea imagistică   a  unor pacienţi  doar  a  examenului   CT cerebral ceea ce face posibilă  subevaluarea tuberilor corticali la pacienţii  ce nu au fost investigaţi  şi prin examen RMI  cerebral (29). Seri  analizează prezenţa autismului la 14 pacienţi cu ST investigaţi numai prin examen RMN  cerebral, decelând tuberi corticali în lobul temporal doar la cei 7 pacienţi care au prezentat autism, doar în aceste cazuri decelând şi afectarea potenţialelor evocate auditive (35).  Prezenţa tuberilor corticali la nivel temporal este o condiţie necesară dar nu suficientă pentru dezvoltarea unei  tulburări  din spectrul autist în ST. Există pacienţi cu ST  şi tuberi temporali fără autism, astfel încât nu se poate aprecia ce indivizi  cu ST şi tuberi corticali temporali dezvoltă autism  (36). Tuberii  corticali   de  la nivel  cerebelos par a avea şi ei rol în determinarea autismului  în ST (37). Nu  toate studiile analizează însă şi acest aspect. Discrepanţele studiilor privind relaţia între localizarea tuberilor cerebrali şi cerebeloşi şi autism  se datorează probabil utilizării  în studiile iniţiale doar a examinării CT cerebral ceea ce poate determina  neobservarea tuberilor corticali atât cerebrali dar în special cerebeloşi, examinarea computertomografică fiind limitată în determinarea leziunilor fosei posterioare.

Unii autori susţin existenţa unei corelaţii mai semnificative  între  numărul  tuberilor  corticali  şi autism comparativ  cu  localizarea  lor (19). Analizarea   doar a influenţei numărului tuberilor corticali cerebrali, ignoră faptul că între cerebel şi structurile corticale şi subcorticale există conexiuni  reciproce extinse, afectarea cerebelului în ST putând a avea şi ea rol în determinarea apariţiei autismului (37).

Epilepsia   afectează până la 92% din pacienţii  cu ST  (38). Mai multe studii  epidemiologice sugerează o incidenţă  crescută a autismului  la pacienţii  cu ST şi epilepsie, epilepsia fiind  considerată factor de risc pentru autism la copiii cu ST (33;38;39). Circa 6,5 % din pacienţii cu autism în general, au epilepsie anterior diagnosticării autismului (40), iar 15-20% dintre copiii autişti fără istoric de crize clinic au anomalii epileptiforme electroencefalografice (EEG) (41). Studii video EEG prelungite la copiii cu autism şi regres cognitiv relevă anomalii electroencefalografice epi- leptiforme în 46% cz în timp ce magnetoencefalografia (MEG) identifică anomalii epileptice la 82% din pacienţii autişti cu regres (41;42).  Studii  EEG arată că riscul pentru dezvoltarea unei tulburări din spectrul autist la copiii cu ST creşte când este evident un focar epileptogen temporal (31).  Studiile  PET (tomografie prin emisie de pozitroni)  efectuate la copiii cu ST şi spasme infantile  relevă faptul că hipometabolismul lobului temporal bilateral este element predictiv pentru o evolutie spre autism (43).

Pacienţii cu ST au mai mulţi tuberi corticali ce pot acţiona ca focare epileptice producând crize multiple, frecvent multifocale, dificil de controlat. Debutul epilepsiei pare a fi cu atât mai precoce cu cât numărul tuberilor corticali este mai mare. Epilepsia debutează de obicei la sugar cu crize  cu aspect de spasme infantile, prezenţa spasmelor infantile find frecvent asociată cu apariţia unei tulburări din spectrul autist. Majoritatea pacienţilor cu ST şi autism au istoric de spasme infantile şi retard mental astfel încât se ridică întrebarea dacă crizele epileptice reprezintă cauza manifestării  autiste sau ele sunt modalităţi diferite de expresie ale aceleiaşi disfuncţii cerebrale, prin determinism genetic, patolo- gia subiacenta fiind  o cauză comună responsabilă atât de apariţia  epilepsiei, cât şi a autismului  şi retardului psihic (44).  Există  o rată crescută a spasmelor infan- tile la pacienţii cu ST şi autism (20,26). De asemenea există  o  incidenţă  crescută  a  autismului la pacienţii cu  ST  şi epilepsie, şi în special cu spasme infantile (33). Circa  58% din pacienţii  cu spasme infantile  şi ST din seria lui Hunt şi Denis  au asociat autism (21). Dar există şi un număr mare de pacienţi cu ST şi autism fără spasme infantile  precum şi pacienţi cu ST şi spasme fără autism, astfel încât nu se poate susţine cu certitudine existenţa unei legături cauzale directe între spasmele infantile şi autism în ST (39). Deşi spasmele infantile  sunt un factor de risc, trebuie să existe şi alte aspecte ale ST decât spasmele singure pentru a predis- pune la apariţia autismului (31,45). Mecanismele prin care spasmele infantile sunt implicate în apariţia aces- tor tulburări comportamentale nu sunt încă suficient cunoscute (25).  Spasmele infantile sunt considerate o formă particulară  de expresie caracteristică sugarului, datorată suferinţei unui creier încă imatur, în deplină dezvoltare. Deşi ele nu sunt  o cauză suficientă  pentru apariţia tulburărilor  din spectrul autist, prezenţa lor la aceşti  pacienţi   sugerează  că  mecanismele   ce determină apariţia lor sunt în mare parte comune şi pentru apariţia  tulburărilor  de tip autist. Este neclar dacă anomaliilor  epileptiforme  electroencefalografice şi crizele au efect asupra funcţiei cognitive şi apariţiei comportamentului   autist sau dacă   sunt rezultatul aceleiaşi patologii subiacente ce determină  şi apariţia autismului (39,44,45).  Prezenţa focarelor epileptice temporale la copiii cu ST şi autism aduce în discuţie posibilitatea ca riscul  crescut pentru această tulburare să aibă originea  în disrupţia  precoce şi nespecifică  a dezvoltării  funcţionale a sistemelor neurale ce susţine reprezentarea comportamentului  social în lobii temporali  (36). Dacă  crizele  epileptice  sau  descărcările epileptiforme contribuie sau sunt cauza autismului, atunci se presupune că tratamentul cu antiepileptice în aceste situaţii  sau  chirurgia  ar putea îmbunătăţi evoluţia. Rata mare de răspuns a spasmelor infantile la tratamentul cu vigabatrina (80-100%)  (46), ar putea constitui  o oportunitate  pentru a determina  dacă controlul spasmelor infantile poate influenţa funcţia cognitivă şi evoluţia comportamentului  şi preveni apariţia  comportamentului  autist  în ST  (12). Unii autori   susţin  faptul  că  un control   precoce al spasmelor infantile poate determina ameliorarea cognitiv comportamentală  în ST  (13). Există puţine  date în sprijinul folosirii  medicaţiei antiepileptice la pacienţi fără crize clinic în scopul ameliorării  comportamentale. Nu există însă trialuri  clinice ce se adresează acestui aspect şi nici justificare pentru chirurgia epilepsiei la pacienţi cu autism sau regres autistic cu anomalii EEG în absenţa epilepsiei intratabile (44).

În ceea ce priveşte  ipoteza determinismului genetic, se pare că gena TSC2 determină o expresie mai mare  a  tuberinei  la nivelul  regiunilor  cerebrale implicate în tulburările  de tip autist,  gena susceptibilă pentru  autism   fiind potenţial  localizată   la nivelul cromozomului  16p13  (48). Deleţiile  mari în regiunea 16p13.3 decelate la pacienţii  cu ST  ce  asociază şi boală polikistică  renală şi autism ar putea afecta şi altă genă potenţial responsabilă de dezvoltarea autis- mului (12). Pacienţii cu ST şi afectare a genei TSC2 ar fi astfel mai predispuşi la dezvoltarea unei tulburări din spectrul autist, autismul reflectând un efect direct al programului genetic anormal  (32). Secvenţierea  a doua megabaze terminale  de la nivelul braţului scurt al cromozomului 16 ce conţine locusul TSC2 a arătat existenţa linkajului  pentru boala afectivă bipolară şi epilepsie  precum  şi pentru  autism  în aceeaşi  zonă. A fost identificat  un locus pentru  susceptibilitate  la autism în regiunea 16p13.3  (49). Sunt  necesare însă studii suplimentare pentru a determina dacă există asociere între unul din cele două locusuri TSC  şi autism (12).

Date recente sugerează că nici unul din aceşti factori nu este singur corelat cu apariţia autismului la copiii cu ST (32).  Disrupţia  funcţiilor  cerebrale include asocierea unor factori multiplii  precum localizarea tuberilor corticali, crizele şi în special spasmele infantile precoce ce acţionează asupra unui creier în dezvoltare, tulburările de dezvoltare cerebrală în zonele implicate în apariţia tulburărilor  din spectrul autist  şi linkajul posibil între genele ST şi gena responsabilă de apariţia autismului (27).

Tulburările de somn constituie o altă manifestare întâlnită la copiii cu ST, prevalenţa lor însă este insuficient cunoscută. Aspectul  acestor tulburări este diferit, constând fie în automatisme ambulatorii nocturne, fie  treziri  precoce sau somnolenţă diurnă  (49). Sunt necesare studii  pe eşantioane mari  de pacienţi cu ST în care să se efectueze înregistrări  polisomnografice cu înregistrarea  duratei  totale  a somnului,  a numărului de  treziri şi stadiilor  de tranziţie, a perioadelor de somn  REM şi a somnului  eficient.  În studiul  efectuat în 1995 de către Bruni  şi colaboratorii (50) pe un eşantion însă restrâns  de doar 10 pacienţi cu ST, s-a constatat reducerea timpului  total  de somn  dar şi a somnului eficient, creşterea numărului de treziri  şi de stadii de tranziţie, creşterea numărului de treziri  după adormire şi scăderea duratei somnului REM. Trezirile frecvente  asociate  ST  pot  fi însă legate  de  crizele epileptice hipnice la pacienţii  cu epilepsie insuficient controlată  terapeutic (Hunt 1994). În aceste situaţii pentru stabilirea cauzei sunt necesare înregistrări  video-EEG  de lungă  durată  uneori  chiar  la domiciliu. Crizele epileptice nocturne sunt de obicei de tipfrontal şi pot asocia mişcari motorii  complexe ce trebuiesc diferenţiate de adevăratele tulburări  de somn pentru a beneficia de tratamentul  medicamentos adecvat. Cea mai feecventă tulburare de somn întâlnită  la copiii cu ST o reprezintă  creşterea perioadei de adormire.

CONCLUZII

Conceptul afectării intelectuale şi cognitive în ST a fost  revizuit  substanţial  în ultimii ani. Ideea conform căreia toţi pacienţii  cu ST prezintă în mod inevitabil retard mental s-a dovedit a fi înşelătoare. Retardul psihic apare mai puţin frecvent decât se credea iniţial afectând circa  40%  din pacienţi (2,5). Afectarea intelectuală pare a fi corelată cu tipul mutaţiei genice, extensia anomaliilor  cerebrale, vârsta de debut a  crizelor   şi tipul acestora  (1,5,16,17). Aprecierea participării   fiecărui factor, independent,  la  gradul afectării intelectuale necesită efectuarea unor studii longitudinale prospective pe serii mari reprezentative de pacienţi (36).

Pacienţii cu ST prezintă risc de dezvoltare a unei tulburări  din spectrul  autist  în special  atunci  când există tuberi corticali  la nivelul lobilor temporali, în asociere cu descărcări epileptiforme  temporale, cu crize  cu debut precoce sub vârsta de 3 ani în special cu aspect de spasme infantile  şi crize  persistente sub tratament medicamentos (36). Toţi aceşti factori constituie la un loc indicatori clinici utili pentru aprecierea prognosticului. Fiecare factor luat izolat nu reprezintă o  cauză suficientă   deşi  necesară  pentru  determinarea unui comportament autist. Unii pacienţi cu ST dezvoltă comportament autist secundar unei localizări specifice a tuberilor  corticali, alţii pot fi afectaţi specific  de  fenomene  epileptice  iar alţii probabil  au  o deleţie într-o  genă adiacentă dar independentă ce este critică pentru geneza autismului  (12). În mod  clar patologia  subiacentă  a ST  predispune la morbidităţi multiple  întrepătrunse, incluzând  retard psihic,  epilepsie, tulburări comportamentale, cu mare incidenţă a  autismului   sau  a  tulburărilor   din spectrul autist. Diagnosticul  precoce al autismului asociat ST ar putea permite tratament  precoce  şi evoluţie  potenţial mai bună. Ameliorarea   tratamentului  epilepsiei  la pacienţii  cu ST, inclusiv  răspunsul bun al spasmelor la vigabatrină precum  şi succesul chirurgiei  epilepsiei poate permite o analiză  independentă a efectelor localizării leziunilor, retardului psihic sau genotipului asupra comportamentului  (12) şi eliminarea  sau re- ducerea epilepsiei ca variabilă în aşteptarea distingerii factoriilor posibili determinanţi în apariţia autismului în ST.

BIBLIOGRAFIE

1. O’Callaghan FJK, Harris T, Joinson C, Bolton P, Noakes M, Presdee  D, Renowden  S, Shiell A, Martyn  CN,  Os- borne  JP (2004).  The relation of infantile spasms, tubers, and intelligence in tuberous sclerosis complex. Archives  of Disease in Childhood. Iunie 2004.89(6):530-533
2. Bolton PF (2003).  Intellectual and cognitive imparments. In Tuberous sclerosis complex. From basic science to clini- cal phenothype.  Curatolo P. Edited. Mac Keith Press 2003, pg 77-90
3. Joswiak S, Goodman M, Lamm  SH  (1998). Poor mental development  in patients with  tuberous sclerosis complex. Arch Neurol 1998; 55: 379-84
4. Harrison JE, Bolton PF (1997). Annotation: tuberous scle- rosis. J Child Psychol Psychiatry, 1997; 38 (6): 603 – 14.
5. Joinson C., O`Callaghan F, Osborne  J şi colab (2003). Learnning disability  and epilepsy in an epidemiological sample of individuals with tuberous sclerosis complex. Psy- chol Medicine 2003, 33: 335-44
6. Goh S, Kwiatkovski DJ, Dorer DJ, Thiele EA (2005). Infan- tile spasms and intellectual outcome in children with tuberous sclerosis complex. Neurology , iulie 2005, 65(2):235-238.
7. Shepherd CW, Hauser OW, Gomez MR (1995). MR find- ings in tuberous  sclerosis  complex  and  correlation   with seizure development and mental impairment.  Am J Neu- roradiol 1995; 16: 149-55
8. Roach ES, Williams DP,  Laster  DW  (1987). Magnetic resonance imaging in tuberous sclerosis. Arch Neurol 1987;44: 301-303
9. Goodman M, Lamm SH, Engel A, Shepherd CW, Hauser OW, Gomez MR (1997). Cortical  tuber count: a biomarker indicating  neurologice severity of tuberous sclerosis  com- plex. J Child Neurol 1997; 12: 85-90
10. Harrison J., O’Callaghan F., Hancock E., Osborne J., Bolton P (1999). Cognitive deficits in normally patients with tu- berous sclerosis. Am J Med Genet , 1999, 88:642-646
11. Duncan J, Seitz RJ, Kolodny J et al (2000). A neural basis for general intelligence. Science 2000; 289 ( 5478 ): 457-60
12. Dowling M, Curatolo P (2003). Autism. In Tuberous scle- rosis complex. From basic science to clinical  phenothype. Curatolo P. Edited. Mac Keith Press 2003, pg 92 – 108
13. Jambaque I, Chiron C, Dumas C, si colab (2000).  Men- tal and  behavioural  outcome  of infantile  epilepsy treated by vigabatrin  in tuberous patients. Epilepsy  Res 2000, 38 (2-3): 151-60
14. Zaroff C., Barr W., Carlson C., LaJoie  J., Madhavan D.,Miles D., și alții. (2006).  Mental  retardation and relation to seizure and tuber burden in tuberous sclerosis complex. Seizure, oct 2006, 15(7):558-562
15. Kaczorowska  M,  Jurkiewicz  E,  Domanska-Pakiela  D,  şi alţii (2011).  Cerebral tuber count and its impact on mental outcome of patients with tuberous sclerosis complex. Epi- lepsia, 2011; 52 ( 1): 22-27
16. Dabora SL, Joswiak S., Franz DN si colab (2001). Mutational analysis in a cohort of 224 tuberous sclerosis patients indicates increased severity of TSC  2 compared with TSC1 disease i n multiple organs. Am J Hum Genet 2001, 68: 64-80
17. Jones AC, Daniells CE,  Snell RG  et al (1997). Molecular genetic and phenotypic analysis reveals differences between TSC1 and TSC2 associated familial  and sporadic tuberous sclerosis. Hum  Mol Genet 1997; 6(12):2155 – 61
18. Jambaque  I, Cusmai R, Curatolo P et  al (1991). Neuro- psychological   aspects  of tuberous  sclerosis  in relation  to epilepsy and MRI findings. Dev Med Child Neurol 1991;33 ( 8 ): 698-705
19. Curatolo P., Cusmai R, Jambaque I, Chiron C, Dulac O (1991). Neurologic and psychiatric aspects of tuberous scle- rosis. Ann NY Acad Sci 1991; 615: 8-16
20. Gilberg IC, Gilberg C, Ahlsen G (1994). Autistic behav- iour and attention deficits in tuberous sclerosis: a population– based study. Dev Med Child Neurol 1994; 36: 50-56
21. Hunt A, Dennis J (1987). Psychiatric disorder among chil- dren with tuberous sclerosis. Dev Med  Child Neurol 1987;29: 190-8
22. de Vries P, Bolton P (1999). Hyperactivity in tuberous scle- rosis. Paper presented at the World Congress on Psychiatric Genetics, in 1999, Monterey, California
23. Smalley SL, Tanguay PE, Smith M, Guitierrez (1992). Au- tism and tuberous sclerosis. J Autism Dev Disord, 1992; 22 (3):339-55
24. Smalley SL. Autism and tuberous sclerosis.  J Autism Dev Disord, 1998; 28(5):407-14
25. Wong V. (2006). Study of the relationship  between tuber- ous sclerosis complex and autistic disorder. J Child Neurol 2006, 21(3):199-204
26. Hunt A, Sheperd C (1993). A prevalence study of autism in tuberous sclerosis. J Autism Dev Disord 1993, 23(2):323-339
27. Wiznitzer  M.  (2004). Autism and  tuberous  sclerosis.   J Child Neurol , 2004, 19(9):675-679.
28. Calderon Gonzalez  R, Trevine  Welsh J, Calderon Sepulveda A (1994). Autism in tuberous sclerosis. Gac  Med  Mex 1994, 130(5):374-379
29. Bolton PF, Griffiths PD. Association of tuberous sclerosis of temporal lobes with autism and atypical autism. Lancet 1997, 349 (9049): 392-5
30. CritchleyM, Earl CJC (1932). Tuberous sclerosis and allied conditions. Brain  1932; 55:311-46
31. Riikonen R, Amell G (1981). Psychiatric disorders in chil- dren with earlier infantile spasms. Dev Med  Child Neurol1981, 23: 747-760
32. Curatolo P, Porfirio MC, Manzi B, Seri S (2004). Autism in tuberous sclerosis. Eur J Paediatr Neurol, 2004, 8(6):327-332.
33. Curatolo P., Cusmai R (1987). Autism and infantile spasms in children with tuberous sclerosis. Dev Med Child Neurol.1987; 29:550-551
34. Asano E., Chugani D., Musik O., Behen M., Janisse M. şi alţii (2001). Autism in tuberous sclerosis complex is related to  both  cortical  and  subcortical dysfunction.  Neurology  ,2001, 57: 1269-1277.
35. Seri S, Cerquiglini A, Pisani F, Curatolo P (1999). Autism in tuberous sclerosis: evoked potential; evidence for deficit in auditory  sensory processing.  Clin Neurophysiol  1999; 110: 1825-1830
36. Bolton PF, Park RJ, Higgins P, Nicholas J, Griffiths PD,  Pickles  A  (2002). Neuroepileptic  determinants  of autism spectrum disorders in tuberous sclerosis compex. Brain, 2002, 125: 1247-1255.
37. Weber AM, Egelhoff JC, McKellop JM, Franz DN (2000). Autism and cerebellum: evidence f rom tunerous sclerosis. J Autism Dev Disord 2000, 30(6): 511 517
38. Gomez MR.  Neurologic and psychiatric features. In: Tu- berous Sclerosis.  Second edition. Gomez  MR(ed). Raven Press, New York 1988, pag 21-36
39. Gutierez GC, Smalley SL, Tanguay PE (1998). Autism in tuberous sclerosis complex. J Autism Dev Disord 1998; 28:97-103
40. Wong V  (1993). Epilepsy in children  with  autistic spec- trum disorder. J Child Neurol 1993, 8:316-32
41. Tuchman  R, Rapin I (1997). Regression in pervasive  de- velopmental disorders: seizures and epileptiform electroen- cephalographm correlates. Pediatrics 1997; 99(4):  560-566
42. Lewine JD, Andrews R, Chez M, Patil AA, Devinsky O, Smith M, Kanner A, Davis JT si altii (1999). Magnethoen- cephalographic patterns of epileptiform activity in children with regressive autism spectrum disorders. Pediatrics  1999, 104 (3):405-418
43. Chugani HT, Da Silva E, Chugani DC  ( 1996). Infantile spasms: Prognosis implications of bitemporal hypometabo- lism on positron emission tomography. Ann Neurol 1996;39: 643-649
44. Tuchman  R  (2000). Treatment  of seizure  disorders  and EEG abnormalities in children with autism spectrum dis- orders. J Autism Dev Disord 2000; 30 (5): 485-489
45. Riikonen R, Simell O (1990). Tuberous sclerosis and infan- tile spasms. Dev Child Neurol 1990; 32: 203-209
46. Chiron C, Dulac O, Luna D (1990). Vigabatrin in infantile spasms. Lancet 335: 363-364
47. Curatolo P., Verdecchia M., Bombardieri R (2001). Infan- tile spasms in tuberous sclerosis  complex. Brain Develop,2001, 173; 502-507.
48. Phlippe A, Martinez M, Guilloud-Bataille, Gilberg C, şi altii (1999).  Genome-wide  scan for autism  susceptibility genes. Hum  Mol Genet 8: 805-812
49. Hunt A., Stores G (1994).  Sleep disorders and epilepsy in children with Tunberous sclerosis;  a questionnaire based study. Dev. Med Child Neurol. 1994; 36: 108-115
50. Bruni O., Cortesi F., Giannotti F., Curatolo P (1995). Sleep disorders in tuberous sclerosis:  a polysomnographic  study. Brain Dev. 1995;17: 52-56.