Lupusul eritematos sistemic (LES) reprezintă o colagenoză majoră, de etiologie necunoscută, cu afectare multisistemică, pe fundal de patogenie autoimună și evoluție imprevizibilă. Prevalența manifestărilor neuropsihiatrice ca și complicație a LES este raportată în diferite studii din literatură ca fiind procentual între 14-95 % în cazul pacienților pediatrici. Se prezintă cazul clinic al unei paciente cu LES, la care după o lună de la debut boala se complică cu afectarea sistemului nervos. Manifestările clinice au fost: sindrom cefalalgic, tulburări de memorie, hemianopsie, hemiplegie. La examenul RMN cerebrală s-au depistat multiple arii de ischemie. Pe fundal de tratament imunosupresiv, s-a produs ameliorare clinică și paraclinică. Cu toate că prognosticul în lupusul eritematos sistemic s-a îmbunătăţit semnificativ în ultimii ani, afectarea sistemului nervos în LES se consideră una dintre manifestările ce determină evoluția bolii cu dizabilitate, morbiditate și mortalitate majoră. Actualitatea temei. Lupusul eritematos sistemic (LES) reprezintă o maladie de etiologie necunoscută cu afectare multisistemică, cu manifestări clinice și paraclinice variate pe fundal de imunoreglare imperfectă determinată genetic, asociată cu hiperproducere de autoanticorpi și evoluție imprevizibilă. Prevalența manifestărilor neuropsihiatrice ca și complicație a LES este raportată în diferite studii din literatură ca fiind între 14-95 % în cazul pacienților pediatrici. Afectarea sistemului nervos se consideră una dintre manifestările ce determină o evoluție a bolii cu dizabilități majore și cu rezerve asupra prognosticului. Scopul: studierea particularităților manifestărilor clinice ale neurolupusului la copii. Material și metodă: se prezintă cazul clinic al unei paciente cu LES cu semne clinice și paraclinice de afectare neuropsihiatrică și metodologia de investigare. Rezultate și Concluzii: Pacienta, în vîrstă de 14 ani, este diagnosticată primar cu LES. La o lună de la debutul bolii apare una din complicațiile majore ale acestei boli- afectarea sistemului nervos. Manifestările clinice au fost: sindrom cefalalgic, tulburări de memorie, hemianopsie, hemiplegie. La examenul RMN cerebrală s-au depistat multiple arii de ischemie. Pe fundal de tratament imonusupresiv, s-a produs ameliorare clinică și paraclinică, dar totuși prognosticul rămâne unul rezervat.

Introducere

Lupusul eritematos sistemic (LES) reprezintă o maladie de etiologie necunoscută cu afectare multisistemică, cu manifestări clinice și paraclinice variate pe fundal de imunoreglare imperfectă determinată genetic, asociată cu hiperproducere de autoanticorpi și evoluție imprevizibilă [ 3]. LES cu debutul în copilărie este mai sever decât la adult, cu o incidență mai mare a afectării multisistemice și rate de supraviețuire mai mici [1,2]. Prevalența manifestărilor neuropsihiatrice (LESNP) ca și complicație a LES este raportată în diferite studii din literatură ca fiind între 14-95 % în cazul pacienților pediatrici [5,9]. Spectrul manifestărilor afectării sistemului nervos variază foarte mult, de la accident vascular cerebral sau mielită transversă, maladii ce pun viața în pericol, până la anomalii subclinice și subtile ale funcțiilor neurocog­nitive, cum ar fi memoria, intelectul și capacitatea de învățare [10]. Afectarea sistemului nervos în LES se consideră una dintre manifestările ce determină în evoluția bolii dizabilitate, morbiditate și mortalitate majoră [11].
Material și Metodă

Prezentare de caz clinic:

Pacienta A., în vârstă de 14 ani, se internează în luna septembrie 2014 cu simptome ale unei infecții urinare (dureri lombare, febră 38-39°C, leucociturie). Evolutiv peste o săptămână s-au adăugat sindromul articular inflamator, sindromul anemic, s-a agravat tabloul urinar până la insuficiență renală.
Analizele paraclinice au decelat anemie (Hb- 93x1012g/l), VSH=58mm/h, creatinina serică crescută 157 mmol/l, hematurie care acoperă câmpul microscopic.. Reactanții de fază acută au fost măriți (ASLO ≥ 200 IU/ml, PCR ≥ 24 mg/l), prezența anticorpilor antinucleari în titru majorat (1,7 U/ml), titruri crescute de anticorpi anticardiolipinici IgM (>81,6) și IgG (53,8 U/ml), titru extrem de crescut de anticorpi antifosfolipidici IgM (262,3 U/ml) și IgG (66,7 U/ml). EcoCG: PVM gr.I (5,0), valva mitrală indurată, Insuficiență .mitrală gr.I. Diagnosticul clinic stabilit a fost: Lupus eritematos sistemic, evoluție acută. Nefrită lupică. Sindrom antifosfolipidic. Insuficiență renală acută.

În a III-a săptămână de boală s-a asociat un sindrom cefalalgic, valori crescute ale tensiunii arteriale (până la 210/100 mmHg), inapetență și mialgii în membrele inferioare. În tratament s-au adăugat antihipertensive, vasodilatatoare. Cu toate acestea, pe parcurs (peste 1 lună de la debutul bolii) starea generală a copilului s-a agravat: a apărut o lentoare în gândire cu răspuns întârziat la întrebări, au apărut parestezii la nivelul degetelor ambelor mâini, hiperkinezii ale membrului superior drept, diminuarea forței musculare la toate membrele D>S (drept > stâng), tulburări de mers, memorie scăzută. În evoluție: Starea generală cu continuă agravare, hemodinamic instabilă, periodic hipotensiune (70/30 mm Hg), apare dispnee și fatigabilitate marcată, hemianopsii homonime, iar mai târziu pacienta devine somnolentă și poate fi trezită doar la stimuli puternici. La examenul neurologic se constată stare de sopor, forța musculară diminuată MSS- 4 p, MSD- 3 p, MIS- 4 p, MID- 3 p, tonusul muscular diminuat D>S, sensibilitatea scăzută, mai accentuat pe dreapta (D). [MS=membru superior, MI=membru inferior].

Fig.1. RMN cerebrală după 1,5 luni de la debutul LES

Fig.2. RMN cerebrală la 4 luni de la debutul LES, pe fundal de terapie individualizată

Conform modificărilor statusului neurologic s-a recomandat RMN cerebrală, prin care s-a evidențiat vasculită cerebrală difuză reprezentată prin multiple arii de ischemie cu componentă hemoragică la nivelul lobilor parieto-occipitali bilateral și la nivelul talamusului pe stânga (8/16mm), ca și hematom subdural subacut-cronic la nivelul emisferei drepte, cu diametrul transvers până la 18mm parieto-occipital lângă linia mediană, plus multiple microhemoragii (fig.1).
După 4 luni de la debutul bolii, pe fundal de terapie individualizată cu ciclofosfamidă, glucocorticosteroizi, eritropoietină, anticoagulante, barbiturice, starea copilului a prezentat o vădită ameliorare atât clinic, cât și paraclinic. Ca și acuze a prezentat dureri în articulațiile genunchilor D>S, care au fost tumefiate, limitarea mișcărilor, fatigabilitate, slăbiciune generală, periodic cefalee. Tonusul muscular a fost 4p la membrele drepte și 5p la membrele stângi (S).
La analizele de laborator s-a menținut anemia, dar s-a constatat că este în descreștere (Hb-78 g/l), VSH accelerat (68 mm/h), PCR ³ 6 mg/l. Probele renale au fost normale. Ecografia cardiacă: funcția de pompă a miocardului VS normală. PVM gr.I. Insuficiență mitrală gr.II. Insuficiență tricuspidă gr.I.
S-a efectuat RMN cerebrală repetată, care a arătat semne de resorbție și diminuarea hematoamelor cerebrale: occipital bazal pe dreapta (15/ mm) și parasagital parieto-occipital pe dreapta. Restructurarea tip encefalomalacie pe conturul giral al lobilor parieto-occipitali ( fig.2).

Discuția rezultatelor

Lupusul eritematos sistemic la copii este o maladie rară, severă, asociată cu morbiditate înaltă. Afectarea neurologică în cadrul lupusului eritematos sistemic (LESNP) este o complicație majoră și constituie un factor de prognostic negativ în evoluţia pacienţilor cu LES. Prevalenţa neurolupusului variază considerabil în literatură de la 14 până la 95%, iar accidentul vascular cerebral la copiii cu LES este de 12%. Un studiu retrospectiv LESNP pe 185 de copii pe o perioadă de 20 ani a constatat că 11% au avut manifestări LESNP în momentul diagnosticului și 16% au dezvoltat aceste manifestări în termen de un an de la debutul bolii. Rata mortalității în acest studiu a fost de 45% la copiii cu LESNP și 17,4% la cei fără aceste manifestări [5].
Fiziopatologia manifestărilor clinice ale LESNP nu este în întregime înțeleasă, fiind specific individuală. Factorii care contribuie sunt terenul genetic și hormonal și factorii de mediu [12]. Mecanismele fiziopatologice sunt diverse: neurotoxicitate imuno-mediată (autoanticorpi), vasculopatia indusă de anticorpii antifosfolipidici, neurotoxicitate citokino-mediată și pierderea plasticității neuronale (fig.3) [6].

Fig. 3. Fiziopatologia manifestărilor neuropsihiatrice în LES [după Muscal et al,2010).

Lupusul eritematos cu complicații neuropsihiatrice determină afectarea atât a sistemului nervos central (SNC), cât şi a celui periferic (SNP), definirea cazurilor fiind bazată pe recomandările Colegiului American de Reumatologie (tab. 1) [12]. Frecvența afectării organice a SNC în LES a fost apreciată între 35-75%. Sistemul nervos periferic este afectat în peste 18% din cazuri.
Un studiu recent efectuat în Columbia pe copii cu LES timp de 5 ani [9] a relatat manifestări LESNP la 40 % dintre aceștia. Convulsiile au fost manifestările cele mai frecvente (50% din pacienți). Cefaleea și depresia s-a întâlnit în 36% din cazuri, accidentul cerebral vascular (AVC) în 26%, vasculita și coreea în 16%, psihoza și neuropatia în 13 % și mielita în 6% .
Un alt studiu efectuat timp de 20 ani pe 185 copii chinezi cu LES [5] a demonstrat că incidența LESNP a fost de 11% în momentul diagnosticului și adițional 16% din copii au dezvoltat LESNP în următorul an.

În acest studiu mortalitatea a fost de 45% la copiii cu LESNP și de 17,4% la copiii fără manifestări ale LESNP. Prevalența estimată a LESNP a fost de la 22% până la 95%.

Tabelul I. Manifestările afectării SNC și SNP în LES

Într-un alt studiu prospectiv referitor la aparitia LESNP la copiiii cu LES, manifestările afectării sistemului nervos au fost mai des întâlnite decât glomerulonefrita (95% versus 55%, p≤0.0001). Cele mai des întâlnite sindroame au fost: cefaleea la 72% din copii, tulburări de dispoziție la 57%, disfuncții cognitive la 55%, convulsii la 51%, stări confuzionale acute la 35%, afectarea sistemului nervos periferic la 15%, psihoză la 12% și AVC la 12% din cazurile analizate [6]. AVC în LES se produce prin mai multe mecanisme: vasculita imuno-mediată, anticorpii antifosfolipidici, embolism cardiogen (endocardita Libman-Sacks).
Managementul pacienților cu neurolupus include terapie imunosupresivă și simptomatică (anticonvulsivante, antidepresive, anxolitice) [4,7,13]. Inițial se începe cu terapie de inducere intensivă cu glucocorticosteroizi, urmată de o perioadă de întreținere pe timp îndelungat. Ciclofosfamida, un imunosupresor puternic induce apoptoza celulelor cu înaltă proliferare, administrată i.v. lunar, are efecte benefice în manifestările severe ale neurolupusului. Și în cazul urmarit în spitalul nostru ciclofosfamida a avut efecte benefice și a îmbunătățit tabloul clinic și paraclinic al pacientei.
În același timp sunt studii care demonstrează că pacienții pediatrici tratați cu alte preparate imunosupresante (mucofenolat și azatioprina) sau cu preparate biologice (rituximab) au un prognostic mai favorabil [9,13].
Conform criteriilor EULAR în caz de sindrom antifosfolipidic sunt necesare preparatele anticoagulante sau antiplachetare [8]. Dintre medicamentele adjuvante importantă este hidroxiclorochina, care reduce riscul pe termen lung al episoadelor acute de boală și al evenimentelor trombotice.

Concluzii

1. Lupusul eritematos sistemic la copii este o maladie rară, severă, asociată cu morbiditate înaltă. Afectarea neuropsihiatrică în cadrul LES este o complicație majoră. Realizarea unui diagnostic în timp util necesită investigații imagistice (RMN cerebrală), prin care se pot determina focare de ischemie. Totuși, dacă este afectat sistemul nervos, LES este asociat cu un prognostic sever și cu mai multe complicații.
2. Cu toate că prognosticul în lupusul eritematos sistemic s-a îmbunătăţit semnificativ în ultimii ani, afectarea organică specifică, în special cea neuropsihiatrică, rămâne o cauză importantă de morbiditate și mortalitate la aceşti pacienţi.

BIBLIOGRAFIE

1. Barsalou J et al. An update on childhood-onset systemic lupus erythematosus. Curr Opin Rheumatol, 2013, 25:616–622.
2. Rajiv S, Raut S. Pediatric lupus nephritis: Management update. World J Nephrol, 2014, 3(2): 16-23.
3. Revenco N. Reumatologie, in: Revenco (Ed). Esențialul în pediatrie . Editura NovalInprint, Chișinău, 2014, 315-321.
4. Midgley A et al. New insights into the pathogenesis and management of lupus in children. Arch Dis Child, 2014,99:563–567.
5. Robin L. Neuropsychiatric Lupus. Clinical and Imaging Aspects. Bull NYU Hosp Jt Dis, 2007,65(3):194-9.
6. Muscal E et al. Neurological Manifestations of Systemic Lupus Erythematosus in Children and Adults. Neurol Clin, 2010, 28(1): 61–73.
7. Reynolds JA, Bruce IN. Overview of the management of systemic lupus erythematosus. Reports on the Rheumatic Diseases, 2013, 7(2):1-11.
8. Bertsias G et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Report of a Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics. Ann Rheum Dis, 2008, 67:195–205.
9. Zambrano ZYC, Ramos JDG, Vargas NEP and al. Risk Factors for Neuropsychiatric Manifestations in Children With Systemic Lupus Erythematosus: Case-Control Study. Pediatric Neurology, 2014, 51: 403-409.
10. Gehan AM, Dalia HI, Abeer AS, Azza KM. The role of measurement of serum autoantibodies in prediction of pediatric neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. Journal of Neuroimmunology, 2010, 227: 195–201.
11. Jeltsch-David H, Muller S. Neuropsychiatric systemic lupus erythematosus: pathogenesis and biomarkers. Nat. Rev. Neurol,2014, 10: 579–596.
12. Kivity S, Agmon-Levin N, Zandman-Goddard G. Neuropsychiatric lupus: a mosaic of clinical presentations. BMC Medicine, 2015, 13:43.
13. Arici ZS, Batu ED, Ozen S. Reviewing the Recommendations for Lupus in Children. Curr Rheumatol Rep, 2015, 17: 17.
14. Joseph FG, Scolding NJ. Neurolupus. Pract Neurol 2010; 10: 4–15.