Neuropatia enterică

REZUMAT                                                                                                                                                              

Introducere: Neuropatia enterică care este cuprinsă în spectrul mai larg al neuropatiilor autonome este o entitate mult subdiagnosticată la copil dar care are efecte de amploare asupra pacientului cu patologie neurologică medie și severă. Dacă este recunoscută la timp efectele ei pot fi reduse ameliorând astfel și patologia neu- rologică.Obiective: Dorim să evidențiem implicarea tublului digestiv ca suport vital pentru funcțiile motrice și cognitive superioare la copil prin studiul amănunțit al mecanismelor fiziopatologice care fac aceste legături. Material și metode: Am parcurs literatura clasică de specialitate de pe site-uri specializate: Pub-med și Google Academic. Au fost 90 de articole privind epidemiologia, bolile rare, fiziopatologie, tratament prognostic. Rezultate: Neuropatiile enterice pot fi cauzate de un defect genetic ce antrenează atât afectare neurologică cât și digestivă, iar diagnosticele diferențiale pot intra în discuție, unde atingerea este pur digestivă sau predominant digestivă cum ar fi miopatiile viscerale sau sindromul VACTERL, dar care în ansamblu pot antrena conex afectare neurologică și chiar de natură psi- hiatrică și endocrină. Concluzii și discuții: Neuropatiile enterice chiar dacă încă necunoscute pe scară largă sunt diverse ca și cauze, printre care pot fi și bolile rare, dar luate în ansamblu des întâlnite, iar actuala lucrare este un instrument pentru o mai ușoară recunoaștere a lor, pentru creșterea calității vieții pacienților afectați.

Cuvinte-cheie: neuropatia enterică, genetic, neurologic, digestiv.

Taxonomie: Neuropatia enterică din cadrul mai larg al neuropatiei autonome, a fost denumi- tă și dismotilitate gastrointestinală dar și gangli- onopatie autonomă [1]. În prezent termenul de displazie neuronală intestinală a fost înlocuit disganglionoza sistemului nervos enteric [2]. Epi- demiologie: Obstrucția enterală cronică este de 1/40.000 nou-născuți vii până la 1/100.000 nou- născuți vii. Pseudoobstrucția intestinală cronică este una dintre cauzele cele mai importante pentru marasmul datorat afecțiunii intestinale la copii atingând procentul de 15%, iar la adult de 20% [3]. Fiziopatologie: Sistemul nervos enteric este com- pus din 500 de milioane de neuroni, care sunt de 14 tipuri, pe când celulele gliale ce le aparțin sunt de 4 ori mai multe, aceste structuri celulare se organizea- ză în două plexuri interdependente care există de-a lungul întregului intestin unul situat în submucoasă, iar unul mienteric (fig. 1).

Sunt mai multe teorii ale afectării intestinale. Un mecansim incriminat este formarea de au-

toanticorpi împotriva receptorilor acetilcolinei din ganglionii aparținând tubului digestiv, fenome- ne ce se leagă mai ales de apariția achalaziei și a pseudoobstrucțiilor intestinale cronice [1]. Pertur- barea genei filaminei A poate duce la o serie de fenomene intricate cum sunt obstrucția cronică intestinală ce se poate asocia cu tulburări din sfera vasculară dar și cu defecte cardiace. Gena filami- nei A este X linkată, iar consecința este afectarea straturilor musculaturii netede intestinale care de- vine anormală dar și o migrare neuronală anorma- lă corespunzătoare la nivel intestinal [5]. Privind ganglionii intestinali poate exista agangliozidoză pentru Boala Hirschsprung pe segmente variabile ale intestinului, sau o dezvoltare submucoasă exce- sivă a anumitor ganglioni la copiii care au împlinit un an – mecanism care se leagă de displazia neruo- nală intestinală tip B. În achalazia esofagiană afec- tarea privește neuronii din plexurile mienterice ce eliberează oxid nitric și are un efect de relaxare a sfincterului esofiagian [6]. Un alt mecanism propus este degenerarea sau pierderea neuronilor enterici care va avea ca și consecință afectarea structurii dar și deficite funcționale ale întregului sistem enteric digestiv [7]. La baza unei disfuncții intestinale de tip pseudoobstrucție intestinală cronică se poate afla existența celulelor defective interstițiale. Tot în producerea acestei boli poate fi implicată gena ACTG2 care codifică o proteină denumită actina enterică gamma 2, foarte importantă implicată în contracția musculară [8]. Și încărcătura bacteriană intestinală joacă un rol aparte, întrucât există neurotransmițători eliberați de către bacterii și care pot duce la neuropatie enterică, iar pe de altă par- te prezența anumitor dezechilibre bacteriene poate altera neurotransmisia enterică. De aceea clinicienii și cercetătorii trebuie să acorde atenție la utilizarea probioticelor, dar și a antibioticelor asociate cu o di- etă bine gândită care să ducă la o adecvare a neuro- transmisiei enterice [9].

În 2005 Bäckhed și colectivul său au definit microbiota care este un ecosistem simbiotic amplu și care este compus din bacterii, virusuri, fungi și protozoare precum și archaea. Constelația imună a gazdei, terenul genetic pe care se află aceasta, dar și vârsta au un rol decisiv de cum evoluează acest sistem de microbiotă și cum poate el influența funcționalitatea sistemului nervos enteric, iar mo- dificările epigenetice înseamnă modificări în mo- dul de exprimare ale genelor dar fără a se modifica ADN-ul. Microbiota va schimba polarizarea ne- uronilor intrinseci primari din intestin și în acest mecanism sunt implicați și neuronii sensibili la cal- bindină. Pe de altă parte prin modularea expresiei genei triptofan-hidroxilază-1, care are rolul de a limita transformarea triptofanului din alimente în serotonină – pot acționa acizii grași cu lanț scurt, antioxidanții pe bază de vitamina E precum și acizii biliari [9]. Ganglionita enterică se constituie pri- mar sau secundar: paraneoplazic sau datorită unor infecții sau secundar unor afectări neurologice. La nivel enteric se constituie un infiltrat compus din celulele inflamatorii și imune.

Aceste procese vor duce la disfuncția neuro- nilor din intestin și chiar la degenerarea lor, deci se vor pierde din intestin o parte din neuronii enterici datorită acestor procese. Ganglionita va fi confirmată când avem anticorpi circulanți an- tineuronali ce sunt îndreptați asupra unor anume ținte moleculare. Aceste molecule atacate sunt proteinele Hu și Yo , precum și receptorii pentru neurotransmițători și canalele ionice [10]. În sin- dromul de pseudoobstrucție intestinală cronică apare o presiune intestinală crescută, care va duce la fenomene de malabsorbție intestinală, precum și la o translocație bacteriană fenomene ce duc la malnutriție și migrarea bacteriilor în sânge deci la sepsis [11] (fig.2).

Diabetul zaharat implică neuropatii cu diferi- te afectări prezente la 60-70% dintre diabetici (ale nervilor periferici, neuropatia ce afectează disfuncția erectilă, disfuncția autonomă se exprimă și la nivel cardiovascular cu modificări ale frecvenței cardiace și tensiunii arteriale, iar diabetul induce și gastropa- reza). Aceste neuropatii ce apar în diferitele forme de diabet și la orice vârstă se ameliorează atunci când este refăcut echilibrul metabolic din diabet, aceste tulburări pot perturba inclusiv somnul pacientului [13]. La diabetici dezvoltarea neuropatiei cu diverse afectări este oarecum predictibilă dacă trigliceridele sunt crescute, dacă indicele de masă corporală este crescut, dacă este prezent și fumatul (care și la copii începe la vârste fragede) precum și hipertensiunea (prezentă deja și ea la 10% dintre tineri fie cunoscu- tă sau necunoscută) [14].

Lupusul poate fi incriminat datorită modificări- lor care le induce, cele gastrointestinale apărând la 50% dintre pacienți. Aceste manifestări pot fi en- teropatia cu pierdere de proteine, pseudoobstrucția intestinală, dar și afectarea hepatică precum și afec- tarea pancreasului cu pancreatită [15]. În lupus se poate asocia la pseudoobstrucția intestinală și dilatarea hepatobiliară fără obstacol precum și ure- terohidronefroza fără calcul printr-un mecanism de afectare al motilității musculaturii netede [16].

Dar și siclemia poate fi uneori incriminată în generarea unor complicații digestive cum este pseudoobstrucția intestinală [17].

Boala Hirschrpung apare cu o frecvență de 1/5000 de nașteri, iar simptomele ei sunt incapaci- tatea copilului de a elimina meconiu în primele 24 de ore, ceea ce antrenează ulterior distensie abdomi- nală, imposibilitatea de a se alimenta precum și văr- sături. Sunt anumite boli care asociază modificări tip maladie Hirschprung cum este sindromul Down care are aceste modificări la 10% dintre pacienți, dar ele apar și în sindromul Haddad, dar asemenea modificări se regăsesc și în sindromul Mowat-Wil- son [6]. Agangliozidoza din maladia Hirschprung nu este întotdeauna prezentă de-a lungul întregului tract intestinal, ea poate fi și parțială, iar atunci este mai frecventă la nivelul segementului rectosigmoi- dian [2].

Achalazia esofagiană este estimată de 0,18/100.00 cazuri și duce la disfuncție motrică esofagiană urmată de disfagie, regurgitare precum și de un pronunțat disconfort retrosternal și pierderea în greutate ce o urmează. Ea este repartizată egal pe sexe și este diagnosticată la aproximativ 10,9 ani. Gastropareza se produce în contextul unor infecții virale (18%), după procedee chirurgicale (12.5%), în cazul unor boli mitocondriale (8%), dar și în cazul afectării diabetice (2%-4%) [18]. După infecțiile vi- rale gastropareza poate fi severă, pot apărea infecții severe cu bacterii și fungi ulterior, care la rândul lor pot da emboli pulmonari, ducând inclusiv la de- ces [19] (fig. 3).

Ataxia spinocerebeloasă cu debut infantil, transmisă autosomal recesiv are un tablou clinic la adolescență conturat cu hipoacuzie profundă ce asociază neuropatie axonală senzitivă prezentând și atrofie optică dar poate fi prezentă și disfuncția sis- temului nervos autonom, iar la fete se evidențiază și hipogonadismul hipergonadotrofic [20].

Distrofia miotonică se poate asocia des cu pseudoobstrucție intestinală cronică la adult, iar la copil e mult mai rară și poate fi cauzată uneori de asocierea în această patologie cu deficiența de α-actină al musculaturii netede la nivelul stratului muscular extern al ileonului, iar la nivelul colonului se poate manifesta cu plexită eozinofilică, iar eozi- nofilele pot infiltra și musculaturea colonului [21].

Mutațile filaminei A sunt găsite la femei mai frecvent pentru că bărbații nu supraviețuiesc acestei maladii de obicei, ea fiind X linkată. Modificările ce apar sunt heterotopia nodulară periventriculară ex- plicabilă prin faptul că este afectat mecanismul mi- grării neuronale, complicații cardiace mai îndeosebi valvulopatii explicabile prin îngroșarea valvelor, dar și prin lărgirea vaselor de sânge, trombocitopenia cu anizocitoză și distribuția anormală a granulelor α la nivelul lor, dar și sindromul Ehlers–Danlos asociat acestei disfuncții. Pe plan digestiv disfuncțiile sunt de malrotație intestinală și pseudoobstrucția intes- tinală care și ajută la diagnostic dacă sunt luate în considerare de către clinician [22].

Encefalomiopatia mitocondrială gastrointesti- nală (MNGIE) este rară, transmiterea sa fiind au- tozomal recesivă. Mutațiile sunt legate de timidin fosforolilază de aceea vor crește timidina și deoxyu- ridina care sunt toxice și care vor afecta activitatea AND mitocondrial [23]. Sindromul MINGE poa- te să debuteze cu o anorexie atipică. Timpul mediu de diagnosticare de la primele simptome este de 12 ani. Diagnosticul se pune adunând următoarele criterii: o creștere a acidului lactic în sânge dar fără un pH modificat, IRM cerebral modificat cu leucoencefalopatie și care nu are simptome evidente. Criterii directe de MINGE sunt scăderea sub 10% a activității timidin fosforilazei în leucocite, totodată asociată cu creșterea timidinei în plasmă de peste

>3μmol/L cu nivele ale deoxiuridinei plasmatice de peste >5μmol/L), și test genetic molecular pozitiv pentru gena TYMP [24].

Mitocondropatiile sunt o cauză importantă la copiii afectați de boli rare. Ele implică în 15% dintre cazuri simptome gastrointestinale. În cazul sindromului MELAS acesta este asociat cu mutația ADN A3243G mitocondrial. Simptomele digestive asociate sunt balonarea, disfagie, vărsăturile recu- rente precum și anorexia [12]. Când pacientul are o asemenea mutație probabilitatea este mai mare de a dezvolta sindrom de pseudoobstrucție intestinală cronică dacă el are deja afectare cardiacă și un indice de masă corporală mic [25].

Boala Fabry este o boală lizozomală și este linkată prin cromozomul X și după cele mai recen- te date afectează aproximativ 1/4000 copii nou- născuți. Simptomele digestive cuprind greață, du- reri abdominale, scaune diareice precum și senzația de sațietate ce apare precoce. În celulele pacientului se acumulează globotriaozylceramida (GL-3) care se localizează în lizozomi pentru că enzima α-Gal din lizozomii pacientului este deficitară. Vor urma procese fiziopatologice ca inflamația țesuturilor ur- mate de ischemie locală și procese de fibroză repa- ratoare [3].

Sindromul de microcolon asociat cu hipoperis- taltică intestinală și vezică urinară mărită (MMI- HS) este prezent de la naștere și are caracteristică pierderea contracției musculaturii netede la nivelul vezicii urinare și a intestinului. Genele cărora se datorează acest sindrom sunt: ACTG2, MYH11 și LMOD1 (fig. 4).

Enzimele ce sunt inflențate sunt kinaza lanțului ușor al miozinei care are la rândul ei trei izoforme: una lungă ce nu e caracteristică mușchilor, una mai scurtă ce e caracteristică pentru mușchiul ne- ted și una foarte scurtă denumită telokina 17 [26]. La acești pacienții cu mutația ACTG2 s-au găsit variante heterozigote missense [27]. S-a crezut că transmiterea sindromului este numai autozomal re- cesivă, dar s-au găsit și variante autozomal domi- nante la acest sindrom [28]. O variantă autozomal dominantă implică și disfuncție biliară prin afectarea contracturii musculaturii vezicii biliare  [29]. În acest sindrom poate să apară și midriază [30]. Obstrucția funcțională gastrointestinală se poate asocia cu sindromul Prune-Belly precum și cu of- talmoplegia externă, iar o altă asociere este esofa- gul Barett. MMIHS se poate asocia și cu trisomia 18, cu rabdomioamele cardiace și cu deleția 15 q 11 [31]. Pacienții cu acest sindrom necesită adesea nutriție parenterală, iar ulterior se propune inclu- siv transplant de mai multe organe [32]. Distensia vezicii urinare se poate face cu cateterizare sterilă intermitentă (CICC) sau se poate face o vezicosto- mie la acestea adăugându-se și antibioprofilaxia, dar numai în caz că infecțiile urinare sunt frecvente. La fel se face adesea la acești pacienți gastrostomă sau ileostomă precum și nutriție parenterală tota- lă, secvențierea acestor terapii crescând calitatea vieții și supraviețuirea mai bună pe termen lung a pacienților [33].

Sindromul Treacher Collins are un spectru de mutații ce cuprinde (TCOF1) (5q32-q33.1) dar și polipeptidele D și C ale ARN POLR1D [13q12.2], POLR1C [6p21.1 ], aceste mutații duc în final prin studii demonstrate pe șoarece la aganglionoză a co- lonului și pot explica asocierea acestui sindrom cu pseudoobstrucția intestinală cronică [34].

Sindromul Ellis-van Creveld (EVC) este un sindrom autosomal recesiv rar și asociază un- ghii hipoplastice, polidactilie și acondrodisplazie.

Cogniția este de obicei normală la acești copii. De obicei funcția intestinală nu este afectată dar când aceasta se asociază poate apărea afectare severă a dezvoltării [35].

Sindromul Ogilvie este pseudoobstrucția colonică acută și apare rar la copii, ei acuză dureri abdominale și au un abdomen mare, dureros timpanic, au senzația de greață și varsă, dar păstrează peristalitica intesti- nală, iar imagistic se caractrerizează printr-o dilata- re foarte mare a colonului, dar obstruarea sa meca- nică fără a avea o obstrucție colonică evidentă. Acest sindrom poate să apară și după un transplant renal la copii [36].

Sindromul Ogilvie poate fi determinat de infecția cu citomegalovirus [37].

Boala Kawasaki este și ea asociată sindromului de pseudoobsrucție intestinală [38]. Uneori această maladie prin acest mecanism poate mima abdome- nul acut chirugical [39].

Amiloidoza datorată unui mielom multiplu poate induce în eroare diagnosticul în cazul unei pseudoobstrucții intestinale instalate în această constelație și poate imita ascita ceea ce va da ușor erori diagnostice [40].

O vastă majoritate de virusuri dau neuropatii cu sechele care se pot întinde pe zile și chiar ani.

Virusurile coxackie, echo, dar și prin urmele pe care le lasă rujeola se poate instala această neuropatie en- terică pe care o putem denumi și enteropatie.

Campilobacter jejuni poate cauza gastroenterită și poate da complicații cum sunt sindromul Guillain Barre sau sindromul Miller Fisher. Se produc an- ticorpi antiganglioside fapt demonstrat pe șoareci diabetici nonobezi, iar interleukina implicată sunt IL 10 [41].

Virusul   campylobacter        jejuni   poate   cauza pseudoobstrucție intestinală și leucoencefalopatie multifocală progresivă la pacienții cu transplant re- nal. Acest lucru poate fi demonstrat cu PCR pentru acest virus din lichidul cefalorahidian și sânge [42]. Infecția cu virusul varicelei poate determi-

na perforație gastrică sau intestinală prin ulce- rare și pseudoobstrucție intestinală. Virusul este foarte infecțios in vivo dar in vitro nu se trans- mite decât celulă la celulă. La adulți sau pacienți imunocompromiși această infecție poate cauza moartea. Virsul intră în om pe cale respiratorie apoi ajunge la țesutul limfoid și la amigdale. Ținta lui sunt limfocitele T, iar de aici infecția merge la pie- le, în celulele bazale din epiderm. Sistemul nervos enteric nu are inervație directă de la SNC.Virusul varicelo-zosterian poate să se cantoneze și să stea latent în sistemul nervos enteric. La fel cum virusul se reactivează la nivelul ganglionilor din rădăcinile dorsale ale nervilor și din nervii cranieni se poate reactiva și la nivelul enteric și duce la zosterul en- teric, fapt demonstrat de autopsiile făcute pentru sindromul Ogilvie. Anumite fragmente de ADN varicelo-zosterian-care codifică părți componente virale-au fost găsite în saliva acestor pacienți și ast- fel s-a demonstrat existența zosterului enteric pen- tru pacienții care s-au plâns de dureri abdominale și la care nu s-a găsit o cauză concretă [43].

Infecția cu virusul HIV ajunge și la nivelul ce- lulelor gliale din intestin, astfel la nivel intestinal apare inflamația care la rândul ei produce leziuni ale neuronilor enterici, iar aceștia generează un răs- puns intestinal anormal. Există o proteină cheie în acest proces denumită transactivator de transcripție denumită Tat care mediază leziuni neuronale oda- tă ce virusul HIV e eliberat din celulele gliale.Un mecanism important este alterarea canalelor de Na+ și generarea potențialului de acțiune. Tat acționează împreună cu morfina pe neuronii enterici, morfi- na inhibând generarea potențialului de acțiune și motilitatea intestinală. Tat ajută virusul în procesul de transcripție și determină secreție mai mare de cytokine care vor amplifica inflamația și procesele oxidative, astfel determinând apoptoză. Virusul in- fectează și macrofagele și limfocitele din intestine, iar afectarea enterocitelor datorită virusului deter- mină malabsorbție. HIV afectează și segmentele superioare ale tractului digestiv ceea ce duce la dis- pepsie, greață și vărsături [44] .

Nu rare sunt și cazurile iatrogene, rămase adesea silențioase pentru că efectele adverse ale antipsihoti- celor și medicamentelor care acționează pe sistemul nervos central nu sunt întotdeauna cunoscute. Ast- fel sindromul de pseudoobstrucție intestinală poate fi produs de antidepresive, anxiolitice fenotiazine și altele [12]. Astfel în cazul folosirii trihexyfeni- dilului poate apărea sindromul de pseudoobstrucție intestinală [45]. În patologia bolilor rare (dar care de fapt sunt nu întotdeauna foarte rare, ci mult încă subdiagnosticate) o cauză importantă sunt deci bo- lile mitocondriale. O afectare mitocondirală este es- timată că există la 1/5000 de pacienți, iar 1/400 are o mutație mitocondrială m.3243A>G din ARN-ul de transcripte mitocondrial al genei leucinei.

Simptome: cele mai comune sunt vărsătruile, durerile abdominale, diarea inexplicabilă, retard al creșterii, indispoziție, ascocierea cu diferite afectări endocrine, dar și contextul mai larg al unei boli sis- temice trebuie să facă clinicianul să fie atent să nu scape acest diagnostic. Constipația este în cele mai multe cazuri funcțională la copil, dar iată că în 5% dintre cazuri ea poate avea un substrat organic sever, iar 20-25% dintre consulturile gastroenterologului pediatru se datorează constipației [2]. Uneori poa- te apărea diareea intratabilă de lungă durată, având ca substrat defecte congenitale ale enterocitelor pe lângă intoleranță la carbohidrați și alergii la anu- mite alimente [46]. În multe patologii se ajunge la sindromul de pseudoobstrucție intestinală iar mulți dintre pacienți devin malnutriți, iar 1/3 dintre pacienții adulți precum și 80% dintre pacienții copii vor avea nevoie de îngrijiri la domiciliul cu nutriție aparentală (tabel I).

Diagnostic: Cea mai importantă metodă di- agnostică este anamneza și “să te gândești la”, ur- mând apoi teste diagnostic specific pentru decelarea malfuncției tubului digestiv, dar și teste specifice pentru fiecare dintre bolile particulare suspectate. Toți pacienții vor beneficia de examene de laborator  uzuale hemoleucogramă, glicemie, VSH, fibrinogen, uree, creatinină, TGP, TGO, LDH, CK, amonie- mie analiză care este deja necesar să intre în uz în toate serviciile pediatrice dar și de adulți, examen sumar de urină. Vor mai fi făcute EEG, IRM, sau angioIRM, factor reumatoid, celule lupice, ecografie abdominală precum și examen endocrinologic, exa- men ORL, examen gastroenterologic, menometrie digestivă, dar și secvențierea genetică ce are și ea un rol important. Se practică și esofagograma și mano- metria presiunii din esfoag pentru decelarea acha- laziei esofiagiene [6]. Manometria anorectală se poate practica la orice vârstă și este destinată pentru evaluarea reflexului inhibitor rectoanal. Dacă acest reflex este absent pacientul are boala Hirschsprung, dar biopsia rectală rămâne standardul de aur pentru un diagnostic precis [2].

Pentru sindromul de pseudoobstrucție intes- tinală se practică și tomografie abdominală dar se practică și colonoscopia care are ca scop să exclu- dă obstrucția mecanică sau pentru a decomprima colonul dilatat [48]. Se poate doza calprotectina pentru a ajuta la discriminarea defecte congenita- le ale enterocitelor sau cauzele inflamatorii ale di- areei prelungite [46]. Secvențierea genică trebuie recomandată de genetician care va încuraja familia și va scurta drumul unor căutări adesea epuizante pentru familie dar și pentru personalul medical. O analiză simplă ca abord este raportul glutamină/ glutamat urinar care în curând poate deveni ușor accesibilă dacă intră în rutina gândirii clinice, dacă acest raport este Gln/Glu <7.04 se poate suspiciona pseudoobstrucția intestinală cronică [47].

Altă analiză este spectrofotometria folosind me- toda Maldi-TOF sau un alt sistem cunoscut este Burker Daltoni tot acestea detectând speciile de fungi cu care este colonizat intestinul [49].

Scintigrafia și biopsia intestinală sunt alte ana- lize valoroase pentru a decela patologia specifică. Cine-RMN este o metodă utilă pentru a dece- la pseudoobstrucția intestinală cronică și nu este invazivă [11]. Mai există un test denumit scintigra- fia pentru albumină umană -99 m Tc HAS- care reflectă hipoalbuminemia din afectarea enterică din lupus cu pierderea de proteine. Tot pentru lu- pusul digestiv mai este un test de clearance fecal al alpha-1 anititripsinei [15]. Metodele histochimice sunt foarte importante folosite pentru detectarea acetilconlinesterazei ce ajută la diagnosticul bolii Hirschprung, pe urmă sunt colorații speciale cum este Masson trichrome care este de ajutor în mio- patiile enterice care sunt la baza pseudoobstrucției intestinale precum și metodele imunohistochi- mice cum sunt C-Kit sau PG 9.5, care deter- mină cauzele neuropatiilor enterice însoțite de pseudoobstrucție [50]. Metodele histochimice fac distincția dintre boala Hirschprung și alte sindroa- me de pseudoobstrucție intestinală, ceea ce este de folos ulterior în strategiile terapeutice ce vor fi apli- cate [51].

Se fac și studii de electrofiziologie pe pacienții ce au afectare a nervilor periferici, iar totodată poate avea și valoare în terapia acestor tulburări ghidând ameliorarea sub o anume terapie. Astfel în cazul sindromului MINGE –encefalopatia mitocondrială gastrointestinală, măsurătorile sunt făcute la nive- lul nervului median și peroneal la care s-a observat stabilizarea latențelor undei F și vitezelor de con- ducere nervoasă în nervii senzitivi și motori după transplantul cu celule stem la acești pacienți [52].

Diagnosticul prenatal este un gold-standard greu de atins în multe boli, dar și dismotilitatea in- testinală poate fi diagnosticată prenatal precum și sindromul de microcolon asociat cu hipoperistaltică intestinală și vezică urinară mărită pentru că se vede ecografic vezica urinară mărită [26]. Sindromul de microcolon asociat cu hipoperistaltică și vezica uri- nară mărită poate fi descoperit prenatal în 63% din- tre cazuri [33].

Diagnostic diferențial: se face cu atrezia esofa- giană a cărei incidență este de 1/3500 nou-născuți

vii. Simptomele achalaziei constau în reflux gas- troesofagian formă severă, esofagită dar e prezentă și disfagia, de asemenea se însoțește și de dismotili- tate esofagiană, câștig ponderal mic și sunt prezente și infecțiile respiratorii precum și traheomalacia și toleranță scăzută la efort. Atrezia esofiagină este de două feluri: întrerupere scurtă și întrerupere lungă ce se definește a fi mai mare de întinderea a două cor- puri vertebrale sau de asemenea de 4-6 cm lungime. Diosmotilitatea esofiagiană se asociază des cu atre- zia esofagiană la copii, fie prin disfuncția sistemului enteric al esofagului, fie prin completa sa dispariție. Sunt implicate în geneza sistemul enteric esofiagian gene semnal cum sunt Ret/GDNF și SOX10 pre- cum și endotelina 3. Atrezia esofagiană poate apare și asociată în cadrul unor sindroame malformative complexe cum sunt Vacterl care cuprinde implicarea a trei sisteme din corp privind vertebrele în asoci- are cu efecte cardiovasculare și traheale împreună cu afectare esofagiană, renală și afectarea membre- lor. Fistula traheoesofagiană apare în acest sindrom în 50-80% dintre cazuri. Pe lângă terapiile clasice farmacologice și chirugicale își fac treptat loc și te- rapii inovatoare cu celule stem în această afectare, iar celulele autologe sunt introduse prin metode endoscopice din alte regiuni ale tubului digestiv cu ajutorul ingineriei genetice care le înmulțește și apoi le introduce la locul dorit [53]. Există și patologie specifică de miopatii viscerale.

O cauză de pseudoobstrucție intestinală este ganglionita mezenterică prin infiltrarea cu eozin- ofile ce poate fi prezentă și la copil, dar imunos- histochimic pot apărea limfocite CD4 pozitive și o modificare a expresiei proteinei fibrilare la nivelul plexului afectat [54].

Alte patologii implicate pot fi malignitățile, is- chemia mezenterică, enterita din scleroderma, en- terita din iradiere care dau insuficiență intestinală, care este de mai multe grade, iar cea de tipul III necesită deja nutriție parenterală [55].

Imunodeficiența comună este și ea asociată cu sindrom de pseudoobstrucție intestinală și nu tre- buie pierdută din vedere [56]. Există o genă pro- toncogenă RET care poate prezenta o mutație RET R114H care apare atât la pacienții cu boala Hir- schprung cât și la cei cu pseudoobstrucție intesti- nală la care nu se găsesc alte cauze. Această mutație la nivelul acestei gene afectează în mod global mo- tilitatea intestinală pe care o modifică [57]. Ascaris lumbricoides este o cauză de obstrucție intestinală rară la copiii din țările dezvoltate. În țările dezvol- tate obstrucția este mimată mai degrabă de aderențe intestinale. El cauzează vărsăturile bilioase care ne vor determina să ne gândim la ileus. Colica biliară și respectiv ileusul dat de Ascaris poate fi cauzată și de un singur vierme, dar aceasta și fiziopatologic este posibil foarte rar pentru că el se poziționează la nivelul ampulei lui Vater. Frecvența acestui helmint la om crește în țările tropicale și subtropicale. În afară de obstrucția directă, mecanică mai există un mecanism în care Ascaris secretă neurotoxine care vor determina contracția intestinului subțire și va da obstrucție intestinală [58].

Aerofagia este o tulburare funcțională care con- stă în înghițiri repetate însoțite de distensie abdo- minală precum și flatulență. Poate imita gastropa- reza dar și megacolonul și se suprapune uneori cu pseudoobstrucția intestinală ca și simptomatologie. Este mai frecvent prezentă la copiii cu retard men- tal. Aerofagia funcțională este prezentă la majori- tatea copiilor pe când cea patologică este prezentă în procent de 88% la copii cu retard mental. Ver- balizarea este o metodă de a dezvăța copii de acest obicei [59].

Considerente etice: O parte dintre aceste pato- logii se înscriu în patologii mai largi degenerative care pot duce inclusiv la deces. Ele sunt denumite boli care limitează viața, totuși însăși cunoașterea lor și diseminarea informației are dimensiuni etice ajutând specialistul să creeze cele mai bune condiții pentru pacient, posibile cu cunoștințele și dotările la un moment dat dintr-un spital [60]. Un alt aspect sensibil îl constituie aspectul uneori cașectic al acestor copii date de aceste patologii, iar atunci în mod eronat aspectul lor poate fi pus pe seama unei îngrijiri neadecvate parentale dacă mediul din care copilul provine este defavorizat,  aceasta ducând la judecăți eronate din partea exa- minatorului care poate declanșa inutil anchete so- ciale sau din partea însăși a persoanelor abilitate să desfășoare aceste investigații de aceea trebuie cân- tărită cu grijă ambiguitatea simptomelor prezenta- te de copil precum și complianța la tratament, iar asemenea probleme au fost detectare la 455 dintre pacienții cu sindrom de pseudoobstrucție intesti- nală, entitate care încă nu este bine conturată pen- tru clinicieni și de aceea pot apare erori în apreci- erea ansamblului problematicii cu care copilul se prezintă [61]. Odată ce este cunoscută o afectare genetică la un părinte este necesar să trimitem fa- milia la consiliere genetică [62].

Complicațiile: sunt directe și indirecte. Cele directe sunt date de neuropatia în sine ca proces cum este anutriția, dezechilibrele hidroelctrolitice, tulburările endocrine, retard mental și de creștere, tulburări de cogniție, retard al dezvoltării moto- rii. Complicațiile renale pot fi redutabile, iar sem- nale de alarmă vor atrage acidoza renală, prezența unor dezechilibre hidroelectrolitice, dar totodată și supraîncărcarea cu lichide printr-un regim de per- fuzii incorect condus și uremia cu efectele ei redu- tabile. Decesele ce au survenit după transplant de intestin au fost insuficiența multiplă de organ dată de sepsisul favorizat de patologia intestinală în genere, apoi edemul cerebral care poate complica situația unui pacient posttransplant intestinal pre- cum și insuficiența cardiacă ce poate duce și ea la insuficiență multiplă de organ [63].

Există și complicații indirecte ca rezultat al tra- tamentelor aplicate pentru patologia de fond, fie reacții adverse ale medicamentelor, fie însăși reacții date de îngrijirile medicale cum sunt infecțiile. Mucorvelutinosus de pe cateterele folosite pentru nutriție parenterală [64].

Nutriția parenterală duce la infecții, iar timpul mediu de folosire a alimentației parenterale a fost de 2,9 ani într-un studiu, iar rata infecțiilor de cateter a fost de 2,7/1000 zile de utilizare a cateterului [65]. Un alt germene de pe catetere este Dermacoccus ba- rathri. El este un germene ce aparține familiei Acti- nomycetes și este prezent pe pielea umană și în apă [66]. O complicație a nutriției parenterale este lipsa iodului care se poate manifesta ulterior cu tulburări tiroidiene și gușă întrucât sunt folosite produse pe bază de alcool pentru dezinfecția pielii și pentru că este modificat aportul de lipide [67].

Complicații ginecologice la fetele adolescente ce au o patologie neurologică sau neuromusculară im- plică și afectarea uterină în unele cazuri. Colabora- rea cu centre de expertiză previne erorile diagnostice întrucât toate intervențiile sunt ghidate de o echi- pă multidiscipinară care coordonează intervențiile nutriționale, medicale sau chirurgicale [68].

TRATAMENT

Direcțiile noi în gestionarea neuropatiei enteri- ce sunt legate mai ales de o nouă concepție în ceea ce privește raportarea la ce este nevoie de ajustat, astfel se ajustează greutatea la vârsta staturală a co- piiilor afectați și nu la vârsta cronologică. Important la nutriția parenterală totală este calculul energiei neproteice primite [69]. Pentru gastropareză se în- cearcă administrarea eritromicinei care este folosită ca un agent prokinetic și joacă rolul unui agonist de receptor de motilină și astfel ameliorează coor- donarea antroduodenală [18]. Miotomia Heller se practică la 85% dintre cazuri pentru achalazie eso- fagiană sau miotomia endoscopică periorală pentru aceeași afecțiune [6]. În pseudoobstrucția intestinală suportul nutritiv al copilului trebuie calculat de un specialist mai ales că adesea această patologie recla- mă nutriție parenterală. Tratamentul medicamentos are ca obiectiv reducerea colonizării excesive cu bac- terii a intestinului pentru ca să se evite sepsisul și de asemenea de a recâștiga propulsia normală intestina- lă [70]. Pentru pseudoobstrucția cronică intestinală se încearcă laxative, prokinetice, dar și medicamente naturiste sau ceaiuri, dar nu întotdeauna dau rezul- tatele dorite. Pentru sindromul de pseudoobstrucție intestinală cronică gastrojejunostomia endoscopică percutană poate fi o soluție elegantă, iar tubul fo- losit este mai ușor de suportat față de tubul pen- tru ileus [11]. Pentru pseudoobstrucție mai sunt în uz metoclopramidul și domperidon, dar ele recla- mă prudență din cauza efectelor adverse neurolo- gice și cardiace. Octreotidul un analog de soma- tostatină este foarte rar utilizat la copii [18]. Un răspuns bun la Octreotid este apreciat ca fiind de

≥10 cc/kg/zi a creșterii nutriției parenterale [71]. Pentru pseduoobstrucție intestinală se poate da piridostigmină care ameliorează simptomele [72]. Piridostigmina crește nivelul de acetilcolină în joncțiunea neuromusculară și determină contracția musculaturii netede. Dozele sunt de 0.25-2.0 mg/ kg/zi, iar efecte adverse pot fi crampe abdominale, care trec dacă se oprește imediat tratamentul [73]. În Japonia plantele medicinale folosite pentru pseudoobstrucția intestinală se numesc Kampo, iar pentru aceeași afecțiune se folosește și Mosa- pridul [74]. Pseudoobstrucția cronică intestinală necesită corecție chirugicală în 58% dintre cazuri, iar timpul mediu în care se poate elabora o opinie despre evoluția postoperatorie este de 7,4 luni [75]. S-a încercat și hemodializa pentru eliminarea unor metaboliți toxici cum este în sindromul MINGE la care acumularea de timidină și deoxyuridină este fatală, dar această metodă doar le scade pe moment însă nu influențează progresia bolii [23].

Pe de altă parte sunt situații când sindromul de pseudoobstrucție cronică intestinală este abordat cu manevre chirurgicale inutile când cauza acestui sin- drom nu e recunoscută cum este cazul bolii Fabry. Dar pentru această boală există terapia de înlocuire a enzimei, iar dacă boala este descoperită la timp enzima oprește progresia bolii [3]. În sindromul de pseudoobstrucție a colonului denumit sindromul Ogilvie S neostigmina poate fi benefică ducând la dispariția simptomelor [36]. Pe de altă parte în boa- la Hirschrpung rezecția porțiunii agangaliozidozi- ce este gold standardul în prezent, dar promițător este că se află în faza de experiment și tratamentul cu celule stem și în această maladie [2]. În prezent terapiile medicamentoase și chiar tehnicile chirugi- cale sunt încă limitate în rezolvarea pe termen lung a acestor boli devastatoare. Atractive sunt și terapii- le noi care constau în transferul de celule stem, care să înlocuiască celulele enterice [76].

Aceste cercetări se fac deocamdată pe șobolan dar au fost începute și terapii pe om pentru en- cefalomiopatia mitocondrială gastrointestina- lă (MINGE) pentru care se transplantează celule stem alogenice care fac ca enzima timidin fosfori- laza să funcționeze din nou normal. Prognosticul depinde de potrivirea antigenică pentru leucocitele umane care trebuie să fie de 10/10 față de <10/10 dar importanță are și stadiul bolii cum este afec- tarea hepatică prezentă, precum și istoricul de pseudoobstrucție intestinală la un pacient [52]. Ce- lulele folosite pentru transplant sunt celule stem en- terice care sunt prezente atât la embrionul uman cât și în intestinul adultului. S-au folosit celule murine și umane pentru colonul aganglionic, iar cercetările au ajuns atât în vitro cât și în vivo. Pierderea sintezei nitrice neuronale nNOS este implicată în geneza mai multor boli care au și neuropatie enterică cum este achalasia esofagiană la fel ca și stenoza hiper- trofică de pilor, precum și gastroparezele de origi- ne diabetică și idiopatică, boala Hirschprung [77]. Pacienții cu nutriție parenterală sunt urmăriți la domiciliu de asistentul medical, medic dar totoda- tă se vor face săptămânal teste de laborator [78]. Promițător este și transplantul de intestin are sal- vează viața pacientului și crește calitatea vieții pacienților la care este aplicat. Se complică însă cu ischemie intestinală, volvulusul de după transplant, tromboza splahică ce se poate produce și boala Crohn secundară, sindromul de pseudoobstrucție, dar și enterocolita sau rejetul grefei. Mortalitatea este încă foarte mare postoperatorie [79]. După en- terocitoplastie trebuie suplinit necesarul de vitami- nă B12 întrucât se instalează deficitul acestei vita- mine la 38% din acești copii, iar dozele sunt fie 250 mcg per os sau 1000 mcg intramuscular o injecție pe lună. Deficitul acestei vitamine în corpul copiior duce la anemie megaloblastică dar și afectare neu- ropsihică și demielinizări care la rândul lor duc la neuropatie periferică [80].

Administrarea de nutriție enterală postpiloric înseamnă că se dă alimentația la nivelul duode- nului sau jejunului atunci când pacientul prezintă obstrucții de tract digestiv superior sau dacă a su- ferit de o afecțiune pancreatică sau dacă prezintă o dismotilitate gastrică ce duce la pseudoobstrucție intestinală, iar de asemenea când există reflux gas- troesofagian sever cu riscul de a aspira alimente și lichide în plămân [81].

Noi viziuni privind afectările intestinale și legă- tura lor cu neuropsihiatria și neuropsihologia. Ulti- mele cercetări arată că 2/3 din imunitatea noastră este gestionată de către intestin, iar că mulți dintre copiii cu tulburări ale tubului digestiv pot suferi ul- terior ca adulți de tulburări psihice. În viața de adult pentru corectarea acestor tulburări pot fi urmate terapii mai îndrăznețe cum este biofeedbackul, dar totodată se revine asupra unor elemente de fiziologie începând cu poziția defecării, care cea mai naturală este cea ghemuită când intestinul nu suferă cuduri, iar constipația și afectarea autonomă secundară nu mai apar.

Substanțele produse în creier se regăsesc și în in- testin produse local, de exemplu în cazul serotoninei aceasta în proporție de 95% este produsă la nivel intestinal. Nervul vag orchestrează viața noastră interioară fiind linia telefonică dintre tubul digestiv și creier [82].

Prognosticul pseudoobstrucței intestinale este bun, dar supraviețuirea este grevată de nutriția pa- renterală care poate dura uneori mai mult și astfel calitatea vieții pacienților este afectată [83]. Pro- gnosticul pseudoobstrucției intestinale poate fi gre- vat totuși de o mortalitate ce se poate situa între 10 și 32% [84].

CONCLUZII:

În neurologia pediatrică încă nu există consens privind îngrijirea paleativă a pacienților neurolo- gici. Printre aceste îngrijiri se numără și nutriția parenterală. Autorii unui studiu au arătat necesitatea monitorizării cu probe de laborator a nutriției pa- renterale la acești copii. Există necesitatea creării unor grupuri de experți, în străinătate existând deja aceste protocoale.

BIBLIOGRAFIE

1. Mukaino A, Minami H, Isomoto H, Hamamoto H et. col. An- ti-ganglionic AChR antibodies in Japanese patients with motility disorders.J Gastroenterol. 2018; 15-22
2. Gfroerer S, Rolle Pediatric intestinal motility disorders. World J Gastroenterol. 2015 Sep 7; 21(33): 9683–9687]
3. Politei J, Durand C,Schenone AB,Torres A et col. Chronic intes- tinal pseudo-obstruction. Did you search for lysosomal storage di- seases? Mol Genet Metab Rep. 2017; 11: 8–11.]
4. Burns AJ, Goldstein AM,Newgreen DF, Stamp L.White paper on guidelines concerning enteric nervous system stem cell therapy for enteric Dev Biol. 2016; 417(2): 229–251
5. Jenkins ZA, Macharg A, Chang CY, van Kogelenberg M et. col. Differential regulation of two FLNA transcripts explains some of the phenotypic heterogeneity in the loss-of-function filamino- pathies.Hum Mutat.2018 ; 39(1): 103-113
6. Westfal ML, Allan M. Goldstein AM. Pediatric enteric neuro- pathies: diagnosis and current management. Curr Opin 2017 Jun; 29(3): 347–353
7. Goldstein AM, Thapar N, Karunaratne TB, De Giorgio R3. Clini- cal aspects of neurointestinal disease: Pathophysiology, diagnosis, and treatment. Dev Biol. 2016; 417(2): 217-28
8. Matera I, Rusmini M, Guo Y, Lerone M. Variants of the ACTG2 gene correlate with degree of severity and presence of megacystis in chronic intestinal pseudo-obstruction.Eur J Hum Genet. 2016; 24(8): 1211–1215]
9. Savidge TC.Epigenetic Regulation of Enteric Neurotransmission by Gut Bacteria.Front Cell Neurosci.2016; 9: 503
10. De Giorgio R, Guerrini S, Barbara G, Stanghellini V Inflamma- tory neuropathies of the enteric nervous system.Gastroenterology. 2004;126(7):1872-83
11. Ohkubo H, Inoh Y, Fuyuki A, Nakajima Chronic intestinal pse- udo-obstruction. Nihon Rinsho. 2015; 73(5): 875-83
12. Suzuki J, Iwata M, Moriyoshi H,Nishida S et col. Familial Perni- cious Chronic Intestinal Pseudo-obstruction with a Mitochondrial DNA A3243G Mutation. Intern Med. 2017; 56(9): 1089–1093.
13. Ghid medical pentru îngrijirea pacienţilor cu diabet zaharat 11.02.2014 / Ministerul Sănătățiihttp://www.emedic.ro/Ghiduri- de-practica-medicala/ghid-medical-pentru-ingrijirea-pacientilor- cu-diabet-zaharat.htm
14. Tesfaye S, Chaturvedi N, Eaton SE, Ward JD et. col. Vascular risfactors and diabetic neuropathy.N Engl J Med. 2005;352(4):341- 50
15. Li Z, Xu D, Wang Z, Wang Y et Gastrointestinal system invol- vement in systemic lupus erythematosus.Lupus. 2017;26(11):1127- 1138
16. Jin P, Ji X, Zhi H, Song X et col.A review of 42 cases of intestinal pseudo-obstruction in patients with systemic lupus erythematosus based on case reports.Hum Immunol. 2015;76(9):695-700
17. Knorr M, Bienemann K, Walde G, Kaufhold A et. col. A massive intestinal vaso-occlusive crisis or “girdle syndrome” in a 6-year- old boy observed as a first manifestation of sickle cell Klin Padiatr. 2014; 226(6-7): 372-4
18. Ambartsumyan L, Rodriguez L.Gastrointestinal Motility Disor- ders in Children.Gastroenterol Hepatol (N Y). 2014; 10(1): 16–26
19. Lobrano A, Blanchard K, Abell TL, Minocha A Postinfectious gastroparesis related to autonomic failure: a case Neurogas- troenterol Motil. 2006 ;18(2):162-7
20. Lönnqvist Infantile-Onset Spinocerebellar Ataxia.SourceGene- Reviews® University of Washington, Seattle; 2009
21. Pelizzo G, Calcaterra V, Villanacci V, Mura GB et col.Myotonic dystrophy type 1 and pseudo-obstruction in a child with smooth muscle -actin deficiency and eosinophilic myenteric Turk J Gastroenterol. 2018 Mar;29(2):226-229
22. Hirotsugu Oda, Tatsuhiro Sato, Shinji Kunishima,Kenji Naka- gawa et col. Exon skipping causes atypical phenotypes associated with a loss-of-function mutation in FLNA by restoring its protein function.Eur J Hum Genet. 2016; 24(3): 408–414
23. Röeben B, Marquetand J, Bender B, Billing H et Hemodialysis in MNGIE transiently reduces serum and urine levels of thymidi- ne and deoxyuridine, but not CSF levels and neurological function. Orphanet J Rare Dis. 2017; 12: 135
24. Danjou M, Guardia D, Geoffroy PA, Seguy D,Mitochondrial Neuro-Gastro-Intestinal Encephalopathy (MNGIE): When and how to suspect it in front of an atypical anorexia nervosa? En- cephale. 2016;42(6):574-579
25. Shiau Ng Y, Feeney C, Schaefer AM, Holmes CE et col. Pseu- do‐obstruction, stroke, and mitochondrial dysfunction: A lethal combination. Ann Neurol. 2016 Nov; 80(5): 686–692
26. Halim D, Brosens E,Muller F, Wangler MF et Loss-of-Func- tion Variants in MYLK Cause Recessive Megacystis Microcolon Intestinal Hypoperistalsis Syndrome.Am J Hum Genet. 2017 Jul 6; 101(1): 123–129
27. Halim D, Hofstra RM, Signorile L, Verdijk RM et col. ACTG2 variants impair actin polymerization in sporadic Megacystis Mi- crocolon Intestinal Hypoperistalsis Syndrome. Hum Mol Genet. 2016 Feb 1;25(3):571-83
28. De Sousa J, Upadhyay V, Stone Megacystis Microcolon Intesti- nal Hypoperistalsis Syndrome: Case Reports and Discussion of the Literature.Fetal Diagn Ther. 2016;39(2):152-7
29. Klar J, Raykova D, Elisabet Gustafson E,Tóthová I.Phenotypic expansion of visceral myopathy associated with ACTG2 tandem base substitution.Eur J Hum Genet. 2015; 23(12): 1679–1683
30. Pandav N, Gupta D, Ingle M, Sawant Megacystic microcolon intestinal hypoperistalsis syndrome with mydriasis in a male child. Trop Gastroenterol.2015;36(3):211-2
31. Wangler MF,Gonzaga-Jauregu C, Gambin T, Penney S et col. Heterozygous De Novo and Inherited Mutations in the Smooth Muscle Actin (ACTG2) Gene Underlie Megacystis-Microcolon- Intestinal Hypoperistalsis Syndrome. PLoS Genet. 2014; 10(3): e1004258
32. Soh H, Fukuzawa M, Kubota A, Kawahara H et col. Megacys- tis microcolon intestinal hypoperistalsis syndrome: A report of a nationwide survey in J Pediatr Surg. 2015; 50(12): 2048-50
33. [Wymer KM, Anderson BB, Wilkens AA, Gundeti MS. Mega- cystismicrocolon intestinal hypoperistalsis syndrome: Case series and updated review of the literature with an emphasis on urologic management. J Pediatr Surg. 2016 Sep; 51(9):1565-73
34. Giabicani E, Lemale J, Dainese L, Boudjemaa S et col. Chronic intestinal pseudo-obstruction in a child with Treacher Collins syndrome.Arch 2017 Oct;24(10):1000-1004
35. Iwakura H, Fujii K, Furutani Y, Takatani T et col. Ellis-van Cre- veld syndrome associated with chronic intestinal pseudo-obstruc- tion. Pediatr Int. 2016; 58(1): 64-6
36. Mier EEA, Díaz PT, Fernández OSJ, Mier SG et col. Acute colo- nic pseudo-obstruction (Ogilvie syndrome) post-renal transplant Bol Med Hosp Infant Mex. 2016; 73(4): 250-255
37. Charatcharoenwitthaya P, Pausawasdi N, Pongpaibul A.Education and Imaging: gastrointestinal: Ogilvie’s syndrome: a rare com- plication of cytomegalovirus infection in an immunocompetent patient.J Gastroenterol Hepatol. 2014;29(10):1752.
38. Kapoor S.Kawasaki’s disease: an often overlooked cause of in- testinal pseudo-obstruction in children.Virchows Arch. 2015 Nov;467(5):619-20
39. Trapani S, Montemaggi A, Simonini G, Calabri GB,Surgical ab- domen with intestinal pseudo-obstruction as presenting feature of atypical Kawasaki disease.J Paediatr Child Health. 2016;
40. Milivojevic V, Stojanovic M, Rankovic I, Micev M Multiple Mye- loma Associated Intestinal Amyloidosis: Intestinal Pseudoobstruc- tion Falsely Considered as an Rev Recent Clin Trials. 2018 Jan 31;13(1):79-81]
41. St Charles JL, Bell JA, Gadsden BJ, Malik A et col.Guillain Barré Syndrome is induced in Non-Obese Diabetic (NOD) mice following Campylobacter jejuni infection and is exacerbated by antibiotics.J Autoimmun. 2017 Feb;77:11-38]
42. Burke MT,Trnka P, Walsh M, Poole LProgressive multifocal leuko- encephalopathy with gastrointestinal disease in a pediatric kidney transplant recipient. Pediatr Transplant. 2013 Aug;17(5):E119-24
43. Gershon AA,Gershon MD.The Jeremiah Metzger lecture Vari- cella Zoster Virus: Fromoutsideto inside.Trans Am Clin Climatol Assoc. 2016; 127: 282–299
44. Galligan JJ, HIV, opiates and enteric neuron dysfunction. Neuro- gastroenterol Motil. 2015; 27(4): 449–454
45. Begbie F, Walker G, Kubba H, Sabharwal A.Acute colonic pseu- do-obstruction in a child taking trihexyphenidyl for drooling: Pre- scribers beware.Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2015;79(6):932-4
46. Hizarcioglu-Gulsen H, Saltik-Temizel IN, Demir H, Gurakan F et col.Intractable diarrhea of infancy: 10 years of experience.J Pe- diatr Gastroenterol 2014 Nov;59(5):571-6
47. Yan JK, Zhou KJ, JH, WuO QQ et col. Urinary glutamine/gluta- mate ratio as a potential biomarker of pediatric chronic intestinal pseudo-obstructionOrphanet J Rare Dis.2017; 12: 62
48. Lee KJ,Jung KW,Myung SJ, Kim HJ,Kim NY,The Clinical Cha- racteristics of Colonic Pseudo-obstruction and the Factors Associ- ated with Medical Treatment Response: A Study Based on a Mul- ticenter Database in Korea.J Korean Med Sci. 2014 May; 29(5): 699–703
49. Flores-González JC, Guerrero-Lozano I, Pérez-Guerrero JJ, Hernández-González A. First report of invasive fungal disease by Candida fabianii in a non-neonatal paediatric patient, Rev Ibe- roam Micol. 2016;33(1): 48-50
50. Waseem SH, Idrees MT, Croffie JM.Neuroenteric Staining as a Tool in the Evaluation of Pediatric Motility Disorders. Curr Gas- troenterol Rep. 2015 Aug;17(8): 30
51. Budianto IR, Obata S, Kinoshita Y, Yoshimaru K et col.Reeva- luation of acetylcholinesterase staining for the diagnosis of Hir- schsprung disease and allied disorders.J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2015 May;60(5):606-12
52. [Halter JP, Michael W, Schüpbach M, Mandel H et col. Allo- geneic haematopoietic stem cell transplantation for mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy. Brain. 2015; 138(10): 2847–2858]
53. Perin S, McCann CJ, Borrelli O, De Coppi P,Update on Foregut Molecular Embryology and Role of Regenerative Medicine The- Front Pediatr. 2017 Apr28;5:91
54. Hyekyung Lee, Dongwook Kang, Heejin Kim,1 Byungsun Cho   et col. Unusual Histology of Eosinophilic Myenteric Ganglionitis: A Case Report. J Pathol Transl 2017 May; 51(3): 320–324
55. Dibb M, Soop M, Teubner A, Shaffer Jet col. Survival and nutri- tional dependence on home parenteral nutrition: Three decades of experience from a single referral Clin Nutr. 2017;36(2):570- 576
56. Arays R, Goyal S, Jordan KM. Common variable immunodefici- ency, immune thrombocytopenia, rituximab and splenectomy: im- portant considerations. Postgrad Med. 2016 Aug;128(6):567-72
57. Rossi V, Mosconi M, Nozza P, Murgia Det col. Chronic intestinal pseudo-obstruction in a child harboring a founder Hirschsprung RET mutation. Am J Med Genet A. 2016 Sep;170(9):2400-3
58. Shuichiro Umetsu, Tsuyoshi Sogo, Kentaro Iwasawa, Takeo Kon- do et col.Intestinal ascariasis at pediatric emergency room in a developed country World J Gastroenterol. 2014 Oct 14; 20(38): 14058–14062
59. Morabito G, Romeo C, Romano C Functional Aerophagia in Children: A Frequent, Atypical Disorder Case Rep Gastroenterol. 2014 Jan-Apr; 8(1): 123–128
60. Glasper EA.Upholding Ethical Decision Making in Children With Life Limiting Illnesses.Compr Child Adolesc Nurs. 2017; 40(4): 215-218
61. J B, E B, K L, H C. et col.OP-8 Social concerns in Children be- ing investigated for chronic intestinal pseudo-obstruction.J Pediatr Gastroenterol 2015; 61(4): 512
62. Milunsky A, Baldwin C, Zhang X, Primack D et col. Diagno- sis of Chronic Intestinal Pseudo-obstruction and Megacystis by Sequencing the ACTG2 J PediatrGastroenterolNutr. 2017 Oct; 65(4): 384-387
63. Pineda C, Grogan T, Lin JA, J Zaritsky J et col. The use of renal replacement therapy in critically ill pediatric small bowel trans- plantation candidates and recipients: experience from one center Pediatr Transplant. 2015; 19(4): E88–E92
64. Kumar M, Jantausch B, Torres C, Campos JCentral Line-Associ- ated Mucorvelutinosus Bloodstream Infection in an Immunocom- petent Pediatric Patient.J Pediatric Infect Dis Soc. 2018;7(2):e55- e57
65. [Choi SJ, Lee KJ, Choi JS, YangHR et col. Poor prognostic factor in patients with parenterla nutrition-dependent pediatric intesti- nal failure.Pediatr Gastroenterol HepatolNutr. 2016 Mar; 19(1): 44–53]
66. Takahashi N1, Shinjoh M2, Tomita H1, Fujino A1 et col. Cathe- ter-related blood stream infection caused by Dermacoccus barathri, representing the first case of Dermacoccus infection in humans. J Infect Chemother. 2015 Aug;21(8):613-6
67. Mortensen M1, Williamson N2, Davis C2, Kanyu Hsu E3 et Iodine Deficiency in a Parenteral Nutrition-Dependent Adoles- cent With Intestinal Pseudo-Obstruction. JPEN J Parenter Ente- ral Nutr. 2016 Jul;40(5):730-3
68. Thapar N, Saliakellis E, Benninga MA, Borrelli O Paediatric In- testinal Pseudo-obstruction: Evidence and Consensus-based Re- commendations From an ESPGHAN-Led Expert Group.J Pedi- atr Gastroenterol 2018 Jun;66(6):991-1019
69. Abi Nader E, Lambe C, Talbotec C,Dong L et A New Con- cept to Achieve Optimal Weight Gain in Malnourished Infants on Total Parenteral Nutrition.JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2018 Jan;42(1):78-86
70. Di Nardo G, Di Lorenzo C, Lauro A, Stanghellini V,Chronic in- testinal pseudo-obstruction in children and adults: diagnosis and therapeutic options.Neurogastroenterol Motil. 2017 Jan;29(1)
71. Ambartsumyan L, Flores A, Nurko S, Rodriguez Utility of Oc- treotide in Advancing Enteral Feeds in Children with Chronic In- testinal Pseudo-Obstruction. Paediatr Drugs. 2016;18(5):387-92
72. Choudhury A, Rahyead A, Kammermeier J, Mutalib The Use of Pyridostigmine in a Child With Chronic Intestinal Pseudo-Ob- struction.Pediatrics. 2018;141(Suppl 5):S404-S407
73. Manini ML, Camilleri M, Grothe R, Di Lorenzo Application of Pyridostigmine in Pediatric Gastrointestinal Motility Disor- ders: A Case Series.Paediatr Drugs. 2018;20(2):173-180
74. Hashizume N, Yagi M, Ushijima K,Seki Y et col. Pharmacothera- py for pediatric chronic intestinal pseudo-obstruction: Nationwide survey in Japan. Pediatr Int. 2017; 59(4): 467-472
75. Lee KJ,Jung KW, Myung SJ,Kim HJ.The Clinical Characteristics of Colonic Pseudo-obstruction and the Factors Associated with Medical Treatment Response: A Study Based on a Multicenter Database in Korea.J Korean Med Sci. 2014; 29(5): 699–703
76. McCann CJ, Thapar N.Enteric neural stem cell therapies for en- teric neuropathies Neurogastroenterol Motil. 2018 Apr 29:e13369
77. McCann CJ, Cooper JE,Natarajan D,Jevans B Transplantation of enteric nervous system stem cells rescues nitric oxide synthase de- ficient mouse colon.Nat Commun. 2017; 8: 15937
78. Smith A, Feuling MB, Larson-Nath C, Karls C et Laboratory Monitoring of Children on Home Parenteral Nutrition: A Pro- spective Study.JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2016;
79. Ceulemans LJ, Monbaliu D, De Roover A, Detry O et col. Belgian multicenter experience with intestinal transplantation. Transpl 2015; 28(12): 1362-70
80. Keenan A, Whittam B, Rink R, Kaefer M et col. Vitamin B12 deficiency in patients after J Pediatr Urol. 2015; 11(5): 273.e1-5
81. Capriati T, Cardile , Chiusolo F, Torroni F et col. Clinical ma- nagement of post-pyloric enteral feeding in children. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2015 Jul;9(7):929-41
82. Giulia Enders Șarmul discret al intestinului . Povestea celui mai subestimat organ al corpului București 2016 Lifestyle Publishing
83. Muto M, Matsufuji H, Tomomasa T, Nakajima A et col. Pediatric chronic intestinal pseudo-obstruction is a rare, serious, and intrac- table disease: a report of a nationwide survey in Japan.J Pediatr Surg. 2014 Dec;49(12):1799-803
84. [Yan JK, Zhou KJ, JH, WuO QQ et col. Urinary glutamine/gluta- mate ratio as a potential biomarker of pediatric chronic intestinal pseudo-obstructionOrphanet J Rare Dis.2017; 12: 62].