Context general: Studiile existente oferă motive fondate pentru a nu considera schizofrenia drept o tulburare omogenă, ci una compusă din diferite domenii: psihoză, simptome negative și patologie în ceea ce privește relațiile interpersonale.
Literatura vastă existentă demonstrează că doar simptomele psihotice nu sunt adecvate pentru predicția evoluției pacienților cu schizofrenie.
În contradicție, raportul prost, lipsa insight-ului, afectul tocit, reprezintă cele mai fine simptome discriminative în ceea ce privește alegerea unui diagnostic corect. Cele patru dimensiuni identificate au fost etichetate – depresie, distorsiunea realității, mania și dezorganizarea.
Paradigma tradițională bazată pe psihoză este inadecvată. O nouă paradigmă este necesară, care să aibă consecințe de bază pentru dezvoltarea unor noi medicamente, pentru noi strategii terapeutice care țintesc dimensiunile non-psihotice ale tulburării. Mai degrabă constructele dimensionale decât cele categoriale s-au dovedit a fi de mai mare ajutor în acest scop.
Concluzii și discuții: descoperirile din studiile de genetică clinică și moleculară, cele asupra structurii și funcției creierului și fenomenologiei clinice sunt relevante, astfel încât: schizofrenia reprezintă o colecție de diverse entități și subtipurile clinice tradiționale sunt modificabile în timp; Trebuie să ne focalizăm asupra modificărilor patologice și morfologice caracteristice corelate cu genele de risc pentru Schizofrenie, atât singure cât și în combinație, precum și amprentele corespunzătoare ale variației normale în creierul sănătos.
Obiectivele cercetărilor viitoare se vor focaliza asupra: rafinării taxonomiei schizofreniei și a altor tulburări ale SNC având la bază markerii moleculari și utilizând sisteme model pentru înțelegerea implicațiilor funcționale biologice ale variantelor genice.

Context general

Domeniul psihopatologiei oferă o paradigmă alternativă care consideră schizofrenia o afecţiune a mai multor sisteme patologice. În această paradigmă există o relativă independenţă a: distorsiunii realităţii, dezorganizării, simptomelor negative și a afectării cognitive [2].
Denumirea generică de psihoză este inadecvată pentru a caracteriza evoluţia unei persoane cu schizofrenie, afectarea cognitivă, simptomele negative fiind puternic asociate cu slaba funcţionare [2].
De altfel se subliniază faptul că schizofrenia nu este o tulburare omogenă, ci una compusă din diferite domenii: psihoză, simptome negative şi patologie a relaţiilor interpersonale.
Simptomele psihotice singure nu sunt adecvate pentru a predicta urmările la pacienţii cu Schizofrenie. Dimpotrivă, puţinele relaţii interpersonale, absenţa insight-ului şi tocirea afectivă sunt cele mai discriminative simptome în punerea unui diagnostic.
Simptomele psihotice pozitive au puţine corelaţii cu simptomele negative şi funcţionarea socială.
Astfel că, diferitele arii componente ale Schizofreniei trebuie considerate domenii independente ale patologiei şi în consecinţă trebuie evaluate din perspective etiologice şi terapeutice specifice. Tradiţionala paradigmă de „psihoză” este inadecvată.
Este necesară o nouă paradigmă cu consecinţe bazice în dezvoltarea noilor medicamente, a noilor strategii terapeutice care să se adreseze dimensiunilor non-psihotice ale tulburării [3]. Această paradigmă a patologiei trebuie să fie mai utilă în identificarea acestor diferite arii componente ale Schizofreniei și să se studieze noi mecanisme de acţiune ale medicamentelor pe domenii specifice.
Avantajele antipsihoticelor de generaţia a doua sunt reale, dar nu sunt eficiente pe cogniţie. Recentele cuceriri din genetică au condus la o înţelegere a rolului geneticii şi epigeneticii în determinarea susceptibilităţii la mai multe tulburări psihiatrice [1].
Unul dintre impedimentele dezvoltării noii generaţii de medicamente în tulburările psihiatrice este faptul că nu a fost identificată nici o variantă genetică comună cu efect larg.
Susceptibilitatea genetică pentru autism, Schizofrenie, Tulburarea bipolară, Tulburarea depresivă majoră este poligenică.
Selecţia noilor terapii medicamentoase impune înţelegerea biologiei tulburării, de la factorii etiologici la mecanisme patofiziologice şi relaţia lor cu progresia şi durata bolii.
Toate antipsihoticele blochează receptorii D2. Blocanţii dopaminergici nu au efect pe simptomele primare negative sau pe simptomele cognitive. Se impune abordarea unor strategii pentru dimensiunea non-psihotică a bolii.
Conform genomicii funcţionale, studiilor electrofiziologice, imagisticii şi abordărilor biologice sistemice integrative, este necesară crearea unei platforme care să conducă spre un mecanism sindromatic al bolilor pe care să se bazeze descoperirea de noi medicamente [3, 10]. Se pot utiliza modele multimodale, scale integrative a datelor, pentru identificarea acestor sindroame comune mai multor afecţiuni. În acest fel se poate predicta ce medicament poate interveni mai bine pe o anumită constelaţie simptomatică şi pe ce mecanism molecular subsidiar poate acţiona.
Murray V, Miller PM se referă la dimensiunea simptomatică în încercarea de a caracteriza şi a clasifica diferite fenotipuri de psihoză [5].
Cele patru dimensiuni identificate pe o cohortă de pacienţi cu Schizofrenie şi Psihoze afective au fost: depresia, distorsiunea realităţii, mania şi dezorganizarea. Aceste patru clase au fost: Clasa A : depresie (19% din cazuri), Clasa B : dezorganizarea (28% din cazuri), Clasa C: bipolaritatea (23% din cazuri) şi Clasa D: distorsiunea realităţii/depresie (30% din cazuri).
Acest studiu reprezintă o contribuţie a abordării dimensionale în psihoză comparativ cu abordarea categorială în mod curent utilizată în psihoze, reprezentând o alternativă importantă la sistemele diagnostice clasice, descriind cu mai multă acurateţe simptomele.
Se evidenţiază faptul că aceste clasificări ale psihozelor nu se fac pe baza unei cercetări biologice.
Suprapunerea simptomelor dintre tulburarea bipolară şi schizofrenie şi alte psihoze mai trebuie evaluată, uneori abordările categoriale omiţând aspecte importante.
Bazându-se pe rezultatele obţinute, autorii sugerează că termenul de psihoză nonafectivă ar trebui rezervat pentru clasa dezorganizare, care reprezintă doar un subgrup al Schizofreniei.
Celelalte clase au o componentă importantă afectivă, ceea ce a condus la includerea unor cazuri heterogene în cadrul Schizofreniei.
Diferenţa clară obţinută printr-o analiză factorială între clasa dezorganizare şi clasa distorsiunea realităţii/ depresie susţine eficacitatea acestei metode în clasificarea pacienţilor în grupe semnificative clinic .
Există însă o limitare a acestor constatări, care se referă la faptul că aceste clase latente pot fi o stare mai degrabă decât o trăsătură, acelaşi pacient putând fi într-o clasă sau alta în funcţie de momentul evaluării.
Această clasificare a profilului simptomatic ##351;i-ar demonstra validitatea şi utilitatea în stratificarea psihozelor, doar dacă s-ar face corelaţii cu markerii biologici găsiţi distribuiţi diferit în cele patru clase.
Evaluând constructele clinice şi noile descoperiri în domeniul terapiilor medicamentoase, Carpenter Jr WT consideră Schizofrenia o afecţiune a mai multor sisteme psihopatologice [2].
În această paradigmă se constată o relativă independenţă între distorsiunea realităţii, dezorganizare, simptome negative şi afectarea cogniţiei. Simptomele negative şi afectarea cognitivă impun găsirea unei medicaţii adecvate.
Referindu-se la sistemul diagnostic din Schizofrenie, Peralta V, Cuesta MJ, propun o abordare polidiagnostică multidimensională pentru înţelegerea heterogenităţii clinice a Schizofreniei, integrând ambele constructe, atât categoriale cât şi dimensionale [6].
Autorii susţin ipoteza că variate sisteme diagnostice reprezintă diferite aspecte ale bolii, Schizofrenia aflându-se la extrema continuumului care începe cu aspecte nonpsihiatrice ale personalităţii schizotipale.
Alte studii contribuie la o mai bună înţelegere a relaţiior dintre Schizofrenie şi Tulburările afective (tulburările afective cu simptome psihotice, tulburările schizo-afective şi Schizofrenie cu simptome afective) din perspectiva clinică şi psihopatologică, constatând o absenţă a evidenţelor recente privitoare la sindroamele psihiatrice care să conţină tulburări psihotice şi afective. Din punct de vedere clinic atât Schizofrenia cât şi Tulburarea bipolară împărtăşesc alteraţii afective şi simptome psihotice. Distincţia dintre delirul congruent sau incongruent afectiv este pusă sub semnul întrebării. De asemenea şi stabilirea diagnostică în timp, mai ales în debutul timpuriu şi mai ales în tulburarea schizoafectivă este scăzută.
Evoluţia bolii a fost în mod tradiţional un factor de diagnostic diferenţial, dar şi această diferenţiere a fost pusă sub semnul întrebării, depresia din cursul Schizofreniei sau simptomele psihotice din tulburările afective putând influenţa negativ prognosticul.
Studiile de neuroimagistică au găsit suprapuneri dintre Tulburarea bipolară şi Schizofrenie, în mod particular lărgirea ventriculilor, reducerea volumului substanţei cenuşii sau asimetria, mai degrabă dreaptă decât stângă în o serie de arii cerebrale. Agregarea familială atât a simptomelor psihotice cât şi a celor afective a fost dovedită, precum şi suprapunerea în regiuni cromozomiale specifice, ceea ce sugerează existenţa unor gene comune atât în Schizofrenie cât şi în Tulburarea bipolară.
Se sugerează faptul că există o arie intermediară între Schizofrenie şi Tulburarea bipolară cu suprapuneri între cele două constructe.
Clasificarea bazată pe simptome psihotice, afectări cognitive, cronicitate, răspunsul/rezistenţa la tratament ar fi utilă în corelaţie cu cercetările de genetică moleculară (ce gene influenţează aspectele fenotipice) şi de neuroimagistică [9].
Schizofrenia şi subtipul psihotic al tulburării bipolare împărtăşesc gene de risc şi patofiziologie distinctă de tulburarea bipolară nepsihotică.
Cercetări epidemiologice şi biologice recente susţin distincţia dintre Schizofrenia deficitară versus nondeficitară şi cea sporadică versus familială.
Astfel, se susţine necesitatea utilizării atât a clasificării categoriale cât şi a celei dimensionale care s#259; fie conjugată cu un sistem diagnostic comprehensiv biologic [4].
Evoluţia şi prognosticul Schizofreniei şi Tulburării bipolare sunt mai bine apreciate printr-o evaluare longitudinală decât cross-secţională.
De obicei există afectări premorbide reprezentate de deficite developmentale ce pot fi detectate în copilărie şi adolescenţă.
Se sugerează existenţa unor perturbări care apar în stadii foarte timpurii de dezvoltare a creierului care crează un sistem nervos vulnerabil, asupra căruia ac­ţionează o varietate de factori endogeni şi factori fizici şi psihosociali exogeni.
Această abordare longitudinală, dinaintea şi după emergenţa simptomelor psihotice de la HR- risc înalt, UHR- risc ultra crescut, PEP- Prim Episod Psihotic, de la antecedentele premorbide din copilărie (afectări cognitive timpurii, semne neurologice „soft”) la afectări structurale cerebrale, oferă o imagine mai cuprinzătoare şi utilă pentru strategiile necesare [5].
Există diferenţe fiziologice şi simptomatice între Schizofrenia familială şi sporadică. Se sugerează că există două tipuri diferite în cadrul sindromului schizofrenic care au implicaţii în stratificarea pacienţilor cu Schizofrenie în scopul clasificării în subgrupuri mai omogene pentru alegerea tratamentului [3].
Studiile au ajuns la concluzia că ambele forme de Schizofrenie, sporadică şi familială pot avea gene care conferă vulnerabilitate pentru o boală cu penetranță diferită sau procese diferite de interacţiune cu alte variabile între grupuri.
Alte studii au urmărit simptomele şi imagistica la pacienţi şi la rudele neafectate (fraţi)
S-au efectuat studii care au abordat strategii „high-risk” clinice şi genetice pentru a înţelege vulnerabilitatea pentru psihoze [1].
Deficitele cognitive reprezintă markeri endofenotipici excelenţi ai riscului familial pentru Schizofrenie pentru că sunt prezente atît la pacienţi cât şi la rude [1, 7].
Înalta concordanţă a disfuncţiei cognitive prezentă atât la pacienţii cu Schizofrenie cât şi la rudele neafectate indică faptul că susceptibilitatea genetică este împărtăşită de rude şi este mai penetrantă la nivelul cogniţiei decât la nivelul simptomatologiei clinice.
Măsurătorile neuropsihologice cognitive comparativ cu fenomenologia clinică sunt mai direct asociate cu sistemul neuronal subsidiar care este afectat de factorii de risc genetici [1, 7].
Datorită faptului că deficitele cognitive au impact major asupra dizabilităţilor funcţionale din schizofrenie, acestea vor reprezenta o prioritate pentru creerea de noi medicamente şi intervenţii psihosociale [3, 7, 8, 9].

Concluzii și Discuții

Descoperirile din genetica clinică și moleculară, din studiile structurale și funcționale asupra creierului și a fenomenologiei clinice sunt relevante:
Schizofrenia este o grupare de mai multe entităţi diferite
Subtipurile clinice tradiţionale sunt modificabile în timp
Rudele de gradul I ai Schizofrenilor împărtăşesc gene de risc şi modificări structurale ale creierului.
Studiile comparând indivizii cu schizofrenie cu cei care suferă de tulburări bipolare psihotice – TBP psihotice și alte sindroame superpozabile vor duce fără îndoială la o modificare în ceea ce privește ideile asupra cum să se definească și să se împartă în subtipuri psihoza.
Obiectivele cercetărilor viitoare se vor centra pe:
Rafinarea taxonomiei Schizofreniei şi a altor psihoze sau tulburări ale SNC pe baza markerilor genetici.
Utilizarea unui sistem diagnostic corelat cu investigaţii care să faciliteze implicaţiile biologice funcţionale ale variantelor genetice.

BIBLIOGRAFIE

1. Cannon TD.Clinical and genetic high-risk strategies in understanding vulnerability to psychosis. Schizophr Res; 79: 35-44.
2. Carpenter Jr WT. Clinical constructs and therapeutic discovery. Schiz Res.2004; 72(1):69-73.
3. Harvey PD, Rabinowitz J, Eerdekens M, Davidson M. Treatment of cognitive impairment in early psychosis: a comparison of risperidone and haloperidol in a large long-term trial. Am J Psychiatry. 2005; 162:1888-95.
4. Kempf L, Hussain N, Potash JB. Mood disorder with psychotic features, schizoaffective disorder, and schizophrenia with mood features: trouble at the borders. Int Rev Psychiatry. 2005; 17(1): 9-19.
5. Murray V, McKee I, Miller PM, et al. Dimensions and classes of psychosis in a population cohort: a four-class, four-dimension model of schizophrenia and affective psychoses.Psychol Med. 2005; 35:499-510.
6. Peralta V, Cuesta MJ. The underlying structure of diagnostic systems of schizophrenia : a comprehensive polydiagnostic approach. Schizophr Res 2005; 79(2-3): 217-29.
7. Thaker G, Carpenter WT. The year in Schizofrenia. Clinical Publishing. Oxford., Vol. I., 2007.
8. Thompson JL, Watson JR, Steinhauer SR, Goldstein G, Pogue-Geile MF. Indicators of genetic liability to schizophrenia: a sibling study of neuropsychological performance. Schizophr. Bull.2005; 31:85-96.
9. Waddington J, Kingston T, O’Tuathaigh C. Longitudinal studies on the course of illness in schizophrenia: a lifetime trajectory perspective. The year in Schizophrenia. Vol I. 2007.
10. Schadt EE, Buchanan S, Brennand KJ, Kalpana MM. Evolving toward a human-cell based and multiscale approach to drug discovery for CNS disorders. Front Pharmacol. 2014; 5:252