Perspectiva utilizării Cannabisului medical în sindroame convulsivante la copii

REZUMAT
Introducere: Varietatea sindroamelor epileptice constituie o piatră de încercare pentru epileptologi, pediatri și specialiști în boli metabolice. Soluțiile terapeutice medicale și chirurgicale reclamă o corectă încadrare a cazurilor, prudență, dar totodată și curaj în a administra terapia potrivită fiecărui copil, respectând însă ghidurile și protocoalele ILAE cunoscute în vigoare. Obiective: Dorim să evidențiem și să analizăm mecanismele utilizării cannabinoizi- lor în epilepsiile la copil precum și impactul în viața psihică a copiilor cu epilepsie, precum și asupra cogniției, în sensul sănătății biopsihosociale. Material și metode: Exemplificăm în acest sens un caz al unui copil în vârstă de 10 ani care prin eforturi proprii ale familiei și sub atenta îndrumare a unor experți în domeniul utilizării cannabinoizilor la copii, a beneficiat de această terapie cu ameliorarea simptomelor neurologice și psihice ale copilului. Rezultate: După încercarea mai multor scheme antiepileptice pentru crize mioclonice , pacientul a prezentat o ameliorare sub preparat de cannabis introdus treptat, totodată remarcându-se o ameliorare a atenției și cogniției, odată cu reducerea dozelor antiepilepticelor uzuale. Discuții: Inovatoare, (re)descoperirea efectelor cannabizoizilor asupra sistemului nervos poate aduce beneficii în unele cazuri, atunci când există și cadrul legal pentru introducerea lor de către medici. Părinții organizați în grupuri pot fi de un real ajutor pentru specialiști atunci când prin străduința lor încearcă să aducă un plus de experiență în grupurile de lucru ale experților în epilepsie.
Cuvinte cheie: Cannabinoizi, copii, epilepsie, cogniție

INTRODUCERE
Epilepsia apare la copiii din Canada care încă nu au împlinit 14 ani cu o incidență de 6.9/1000. În ceea ce privește utilizarea cannabisului, medicii au în genere o reținere în folosirea acestor produse fiind îndoieli în privința mecanismului dar și datorită unor aspecte privind folosirea acestor produse într-un cadru autorizat [1]. Cannabis sativa este cunoscută ca și plantă medicinală de mii de ani. Dintre cele
80 de componente de extracte din cannabinoizi cel mai cunoscute sunt Δ9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) precum și cannabidiolul [2]. Primele utilizări ale acestei substanțe datează din 2700 în medicina chineză înaintea erei noastre [3]. Împăratul Shen-Nung, avea studii de farmacologie și a descris beneficiile cannabisului în studiile sale din anul 2737 înaintea lui Christos [4]. Ideea de a folosi produse derivate din Cannabis se reia în anii 1930, farmacopeea din Statele Unite din acei ani cuprinzând acest tip de produse. În vremurile noastre, în 2015, s-a dat, în statul Tennesee, un amendament de lege care legiferează uzul produseler de ulei de cannabinoizi pentru tratamentul epilepsiei, dar cu condiția ca aceste uleiuri să aibă în compoziția lor mai puțin de 0,9% THC. Actualmente se fac studii cu utilizarea produselor artizanale ce conțin cannabinoizi, dar în doze mai mici, deci nu înalt purificate [3]. THC din Cannabis poate varia la o concentrație între 1-30%, iar Cannabidiolul este de sub 0,5% [5]. Un cercetător care s-a aplecat asupra studiului efectelor medicinale ale cannabisului a fost William O. Shaughnessy care prin eforturile sale a dus la utilizarea cannabisului în epoca victoriana, iar neurologii J.R. Reynolds și William Gowers au îmbrățișat ideile lui aplecându- se asupra utilizării acestei substanțe în tratamentul epilepsiilor [6]. La rândul ei, marijuana cuprinde Cannabis Sativa și Cannabis Indica și este o plantă ce crește în mediul liber, iar ea, se cunoaște faptul că are în compoziție aproximativ 130 fito canabinoizi și 300 constituenți non cannabinoidici. Dintre componentele sale atenția s-a îndreptat mai mult spre D9-tetrahydro-cannabinol (THC), dar și spre cannabidiol care însă nu are proprietăți psihoactive, ultimul având și propietăți anticonvulsivante mai puternice decât Tetrahidrocanabidiolul [7].
Charlotte Figi este un caz la care familia a folosit canabinoizi medicinali la vârsta de 5 ani. Aceste tratamente au început să fie folosite la copiii cu epilepsie rezistentă la tratament, ca o alternativă.
CERCETĂRI ÎN DERULARE
Epilepsia rezistentă la tratament este întâlnită la 28-37% dintre oamenii cu epilepsie. Pentru adult, folosirea Canabisului se poate face și în tratamentul grețurilor, dar și pentru efectele induse de chimioterapie, dar și în durerea cronică, precum și la tratamentul spasticității din cadrul sclerozei multiple dar poate fi eficientă și în tulburările de somn la adult sau în Sindormul La Tourette [8]. Se cunoaște faptul că derivatele de Marijuana că sunt responsabile de ameliorarea efectelor epilepsiilor devastatoare cum sunt Sindromul Lennox Gastaut şi Sindromul Dravet [2]. În 2017 guvernul canadian a sponsorizat un studiu Tilray care a cuprins 239 de întrebări iar investigatorii au vrut sa vadă cum integrează pacienții utilizarea cannabisului împreună cu alte substanțe. Acest chestionar cuprinde și întrebări legate de modul de utilizare al acestor produși: oral, prin vaporizare, extracte ca amestec cu alimente, tinctură, ca unguent. S-a studiat și intercondiționarea utilizării cu alcool, tutun precum și utilizarea cannabisului în loc de aceste substanțe de către utilizatori [9].
FIZIOPATOLOGIE
Endocanabinoizii sunt derivați ai acidului arahidonic. Neuromodularea dată de aceste substanțe influențează răspunsurile emoționale cu impact și pe reactivitate comportamentală în context dar influențeză și intracțiunea socială.
Canabinoizii cei mai importanți sunt Anandamida (N-arachidonoylethanolamina) și 2-arachindonyl glycerolul. Receptorii de care se leagă cannabinoizii sunt CB-1, ei fiind recceptori legaţi de proteina G. Acești receptori sunt prezenţi în afară de creier și în celulele adipoase, sistemul cardiovascular, la nivel osos precum și la nivelul aparatului reproductiv și în periferie, în alte ţesuturi. Inhibă adenilat ciclaza și canalele calciu voltaj dependente, iar activarea o produce asupra proteinkinazelor activate de mitogen, și produce activarea canalelor de potasiu. CB1 are rol în activare psihică, iar CB2 are rol în inflamaţie şi stimulează regenerarea [10]. De fapt, mecanismele ce acționează asupra acestor canale influențează sinapsele Gabaergice și Glutamatergice. Totuși alte studii arată că Δ9 THC poate duce la un efect de amplificare a crizelor, astfel această substanță are efecte atât anticonvulsivante dar și uneori efecte proconvulsivante [1]. Endocannabinoizii sunt de fapt mesageri retrograzi deoarece ei sunt eliberaţi de către neuronul postsinaptic și acţionează
pe receptorii CB1 presinaptici fapt ce e urmat de o neurotransmisie mai scăzută din acest neuron în fanta sinaptică. Transportul transmembranar este încă supus unor controverse, mecanismul nefiind încă complet elucidat. În creier CB1 este prezent în cortex dar și în hipocamp și amigdală, ganglioni bazali, cerebel. Intracelular, receptorii CB1 sunt prezenți și la nivel mitocondrial și participă la semnalizarea prin proteine G [2]. S-a făcut un studiu pe 54 de pacienți copii care primeau concomitent Clobazam și ulei de cannabis extrași dintr-un total de 329 de pacienți într-un centru medical terțiar [3].
Epilepsia: Encefalopatiile epileptice reprezintă forme de epilepsii cu crize frecvente care au debutul în copilărie și sunt însoțite de aspecte ale EEG foarte modificate la care se asociază perturbarea progresivă a funcției cerebrale care are ca rezultat stagnarea developmentală sau se poate manifesta cu regresie [11]. Epilepsiile rezistente la tratament sunt acele epilepsii în care nu se pot controla crizele după folosirea conform protocolului a cel puțin 4 antiepleptice, incluzând stimularea vagală și dieta cetogenă [7]. Epilepsiile rezistente la tratament afectează 20-30% dintre pacienți deși există foarte multe medicamente antiepileptice ce pot trata crizele și care sunt recunoscute a avea mai puține efecte adverse și este descrisă o mult mai bună toleranță a medicamentului, iar formele farmaceutice noi permit o mai ușoară administrare a mediamentului pacientului chiar aflat în comă [12]. Tabelul I arată utilizarea cannabinoizilor în ultimii ani în scopuri medicinale.
CAZ CLINIC
Pacient de sex masculin din mediu urban în vârstă de 10 ani se prezintă în serviciul nostru pentru luare în evidență, dar fiind gestionat în alt serviciu de neurologie pediatrică. Mama 26, Tata 31,Necosangvini, sănătoși. La tată se notează rude cu epilepsie. La mamă un unchi cu patologie psihică.
Sarcina fiziologică. Naștere naturală, Gn=3600 grame, IA=9. Dezvoltare normală pe etape de vârstă cu excepția limbajului expresiv. APP: Suspiciune encefalită la 3 ani.
Istoric: crize cu declanșarea pe fond infecțios la 3 ani, 50 crize pe zi. S-a introdus Depakine, ulterior și Levetiracetam, apoi se retrage Levetiracetam, iar la încercarea de introducere a Lamotriginei apare o erupție. După 1 an de la debutul crizelor și inițierea tratamentului cu Depakine se adaugă Ethosuximida la 4 ani 6 luni. La asocierea Ethosuximidei frecvența crizelor scade la 30 crize pe zi, dar apare auto și heteroagresiviate.
Se încearcă și Rivotril pentru scurtă durată, cu modularea dozelor de Depakine, dar se revine la combinația de Ethosuximida și Depakine. La vârsta de 6 ani jumătate se recurge la o cură de Synacthen asociată tratamentului de fond antiepileptic cu Depakine și Ethosuximidă ceea ce scade frecvența crizelor la 15 pe zi.La vârsta de 7 ani jumătate pacientul prezintă un nou episod infecțios cu enterocolită. Cresc din nou frecvența crizelor la 50 și se face o nouă cură cu Synacthen fără rezultate de ameliorare, asemenea curei anterioare. În acest moment se asociază și Clobazam. Diagnosticele la această vârstă în urma mai multor evaluări sunt: Encefalopatie epileptică, Întârziere psihică, Întârziere în dezvoltarea limbajului receptiv, Tulburare hiperkinetică. Sunt asociate și alte tratamente ca acidul folic și omega 3.
Figura 1, 2, 3. reflectă activitatea EEG după debutul crizelor la vârsta de 4 ani, reflectate și prin descărcări electroencefalografice de voltaj înalt.

Prin testul Tru Sight One s-a decelat la nivelul exonului 13 al genei PRODH, o mutație care poate fi legată de hiperprolinemie în anumite cazuri.
DISCUȚII
Extractele de ulei de Cannabis sunt din ce în ce mai accesibile. În 2018 a fost publicat studiul lui Reithmeier și colab. în desfășure CARE-Ecare unde se utilizează un ulei de Cannabis pe bază de Cannabis Sativa ce are denumire ‘CanniMed® Oil 1:20’ și care conține 1mg/mL of Δ9-THC în combinație cu 20 mg/mL CBD ce se află ambalat în flacoane de 60 ml. Studiul este de fază I pentru copii cu epilepsie rezistentă ce au între 1-10 ani. Ei au primit 2 doze zilnice, iar evaluarea a durat 4 luni. În fiecare lună doza era crescută de la 2-3 mg/kg/zi la 5-6 mg/kg/ zi apoi la 8-9mg/kg pe zi și în final la 10-12 mg/ kg/zi [11]. S-a făcut un studiu cu administrarea de Cannabidiol și Tetrahidrocananbidiol în proporție de 20:1. Uleiul de Cannabis conținea ulei de Cannabis îmbogățit cu CBD cu o doză de start de 2–5 mg/kg/zi împărțită în 3 doze pe zi, acest preparat fiind adăugat la medicamentele antieplieptice, ce nu au fost retrase. Ulterior, funcție de toleranță, la unii pacienți s-a putut crește la 50 mg/kg și pe zi de CBD. Pe de altă parte, THC nu avea voie să depășească 0,15-1,35 mg/kg/ zi. Treptat cu creșterea dozelor de cannabinoizi s-a tentat la scăderea dozelor de antiepileptice în vederea retragerii lor lente. Pacienții au fost incluși în număr de 96 cu o medie de vârstă de 9,6 ani, perioada de urmărire a fost în medie de 15,6 luni. Există însă și o administrare de cannabis pe cale inhalatorie cum este Volcano medic PUFF TTM [7]. Există grupuri care se reunesc pe Facebook și forumuri și schimbă impresii legate de utilizarea cannabinoizilor. Există multe țări cum este cazul Australiei unde folosirea legală a unor produse derivate din Cannabis este foarte restrictivă și de aceea părinții copiilor care utilizează produse din Cannabis recurg uneori la procurarea pe alte căi decât cele legale ale acestor produse pentru tratmentul crizelor copiiilor lor [12]. În prezent CBD este utilizată în asociere cu Δ9-THC într-un preparat Sativex® care conține aceste substanțe în echilibru echimolar, acest amestec putând fi folosit și pentru simptomele care se asociază sclerozei multiple[2]. CBD (Epidiolex®) este un alt studiu aflat în faza III. El este adresat pacienților cu epilepsie rezistentă la tratament cum este Sindromul Lennox-Gastaut și Sindromul Dravet.Vârsta celor luați în studiu a fost de 2–55 ani. Pacienții au primit CBD cu doze de 10-20 mg/kg/zi, sau placebo în două doze egale și timp de 14 săptămâni. S-a scăzut frecvența crizelor [2]. Când s-a utilizat Canabidiol asociat la tratamentele antiepileptice cunoscute s-a constatat că 43% dintre pacienți au avut o reducere cu 50% a frecvenței crizelor în comparație cu 27% dintre ei ce ar fi avut acest efect cu placebo. Pe de altă parte, Cannabidiolul are ca efect și inhibiția unor enzime specifice ale complexului citocrom P450 generând astfel modificare nivelelor plasmatice ale unor metaboliți ai antiepilepticelor cum este Clobazamul a cărui metabolit primar este N-desmethylclobazam [12]. O pledoarie în sensul folosirii acestor produse sunt și experimentele pe șobolan în care s-a administrat Cannabiciol 200 mg/kg pe cale intraperitoneală, iar efectele secundare observate au fost efecte cognitive și motorii limitate [1]. La câinii epileptici s-au dat canabinoizi sub forma de produse cu aromă de pui iar la aceștia se pare că în 89% dintre cazuri s-a redus frecvența crizelor epileptice [4]. Cannabinoizi sunt utilizați și pentru a trata melanomul malign fapt demonstrat într-un model murin [5]. Atunci când se tratează durerea cu derivate de cannabis ele substituie anumite medicamente pentru durere, iar logica acestei substituții este o toleranță mai bună pentru cannabinoizi și efecte adverse mai acceptabile pentru pacient. Pacienții din acest studiu au fost mai mult femei (>50%) și cu vârste de peste 50 de ani. Medicamentele înlocuite au fost opioidele în 53% din cazuri, atunci când medicamentele au fost înlocuite în 22% din cazuri au fost benzodiazepine. Dacă luăm în considerare medicamente ce pot fi luate concomitent, sunt medicamentele antireumatice, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene ca Ibuprofen,inhibitori ai recaptării Serotoninei și ale Noriepinefrinei, inhibitori selectivi ai recaptării Serotonieni, Gabapentinum sau altele. Utilizatorii spun că durerea scade cu 4 puncte atunci când se utilizează derivate de Cannabis, pe o scală pentru durere vizual analogă ce are în total 10 puncte ca intensitate maxima a durerii. S-a utilizat de exemplu o combinație de Oxicodonă cu Cannabis sub forma de țigări, iar dozele de Oxicodon pentru durere au putut fi astfel scăzute. Aceste efecte sunt explicate printr-un mecanism prin care pragul durerii crește când folosim această combinație la fel ca și toleranța la durere. Cannabinoizii sunt utilizați și pentru managementul spasticității. Cannabinoizii mai sunt utilizați pentru a trata vărsăturile, greața, anumite boli inflamatorii, anumite forme de cancer, dar și uneori în astm. Cannabionizii mai sunt utili în glaucom, injurii ale coloanei vertebrale, hipertensiune, dar și scleroza multiplă. S-au făcut studii în boala Parkinson și Alzheimer [4]. Efecte adverse notate pot fi somnolența, un grad de iritabilitate, apariția sau exacerbarea agresivității, apariția unor tulburări de mișcare. S-au mai notat și depresie, dar și tulburări mnezice precum și afectarea instinctului alimentar cu prezența unor tulburări de apetit astfel putând duce și la creșteri în greutate. Uneori apare și afectarea instinctului de sete de unde și afectarea echilibrului lichidelor din corp, pot apărea scaune diareice. Pe de altă parte, poate crește frecvența crizelor. Diareea se explică prin efectul pe receptorii de D2, acest efect fiind de tip agonist [7]. Alte efecte adverse notate sunt sedare excesivă, dar poate apărea și detresă respiratorie. În cazul intoxicației cronice există și un sindrom de hiperemeză la canabinoizi. Cannabisul are un risc mai mare la vârste mici întrucât creierul copilului se află în dezvoltare. De asemenean cannabisul are un impact mai mare asupra celor care au predispoziție pentru psihoză sau schizofrenie [9].
Inovatoare, (re)descoperirea efectelor cannabizoi- zilor asupra sistemului nervos poate aduce beneficii în unele cazuri, atunci când există și cadrul legal pentru introducerea ei de către medici.

BIBLIOGRAFIE
1. James Huntsman R, Tang-Wai R,Acton B Alcorn J, William Lyon A, David Mousseau D, Seifert B,Laprairie R,Prosser-Loose E, Ondrej Hanuš L. Cannabis for the treatment of paediatric epilep- sy? An update for Canadian paediatricians. Paediatr Child Health. 2018 Sep;23(6):368-373.
2. Schonhofen P, Bristot IJ,Crippa JA, Hallak JEC, Zuardi AW, Par- sons RB5, Klamt F.Cannabinoid-Based Therapies and Brain De- velopment: Potential Harmful Effect of Early Modulation of the Endocannabinoid System. CNS Drugs. 2018 Aug;32(8):697-712
3. Porcari GS1, Fu C2, Doll ED2, Carter EG2, Carson RP3. Effi- cacy of artisanal preparations of cannabidiol for the treatment of epilepsy: Practical experiences in a tertiary medical center. Epilepsy Behav. 2018 Mar;80:240-246.
4. Kogan L1, Schoenfeld-Tacher R2, Hellyer P1, Rishniw M3. US Veterinarians’ Knowledge, Experience, and Perception Regarding the Use of Cannabidiol for Canine Medical Conditions. Front Vet Sci. 2019 Jan 10;5:338.
5. Simmerman E1, Qin X2, Yu JC3, Baban B4. Cannabinoids as a Potential New and Novel Treatment for Melanoma: A Pilot Study in a Murine Model. J Surg Res. 2019 Mar;235:210-215.
6. Thomas RH1, Cunningham MO2. Cannabis and epilepsy. Pract Neurol. 2018 Dec;18(6):465-471.
7. Hausman-Kedem M, Menascu S, Kramer U. Efficacy of CBD- enriched medical cannabis for treatment of refractory epilepsy in children and adolescents – An observational, longitudinal study. Brain Dev. 2018 Aug;40(7):544-551.
8. Elliott J,DeJean D, Clifford T, Coyle D, Potter B, Skidmore B, Alexander C6, Repetski AE, McCoy B, Wells GA. Cannabis for pediatric epilepsy: protocol for a living systematic review. Syst ematic Rev. 2018 Jul 18;7(1):95.
9. Lucas P, Baron EP, Jikomes N. Medical cannabis patterns of use and substitution for opioids & other pharmaceutical drugs, alcohol, tobacco, and illicit substances; results from a cross-sectional survey of authorized patients. Harm Reduct J. 2019 Jan 28;16(1):9.
10. Poleg S, Golubchik P, Offen D, Weizman ACannabidiol as a suggested candidate for treatment of autism spectrum disorder Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2018 Aug 29. pii: S0278-5846(18)30444-5.
11. Reithmeier D, Tang-Wai R,Seifert B,Lyon AW, Alcorn J,Acton B,Corley S,Prosser-Loose E,Mousseau DD, Lim HJ,Tellez-Zen- teno J, Huh L, Leung E, Carmant L, Huntsman RJ. The protocol for the Cannabidiol in children with refractory epileptic encepha- lopathy (CARE-E) study: a phase 1 dosage escalation study. BMC Pediatr. 2018 Jul 7;18(1):221. Doi: 10.1186/s12887-018-1191-y
12. Suraev A, Lintzeris N, Stuart J, Kevin RC, Blackburn R, Richards E, Arnold JC,Ireland C, Todd L, Allsop DJ, McGregor IS. Com- position and Use of Cannabis Extracts for Childhood Epilepsy in the Australian Community. Sci Rep. 2018 Jul 5;8(1):10154.
13. Boehnke KF1, Scott JR2, Litinas E3, Sisley S4, Williams DA2, Clauw DJ2. Pills to pot: observational analyses of cannabis sub- stitution among medical cannabis users with chronic pain.J Pain. 2019 Jan 25. pii: S1526-5900(18)30735-1.
14. Mohiuddin MM1, Mizubuti G1, Haroutounian S2, Smith S3, Campbell F4, Park R1, Gilron I1,5,6. Adherence to Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) Guidelines for Re- porting Safety Outcomes in Trials of Cannabinoids for Chronic Pain: Protocol for a Systematic Review. JMIR Res Protoc. 2019 Jan 28;8(1):e11637.
15. Blohm E, Sell P, Neavyn M. Cannabinoid toxicity in pediatrics. Curr Opin Pediatr. 2019 Jan 28.