RETARDUL MENTAL IN BOLILE NEUROLOGICE CU DETERMINISM GENETIC. CAZ ILUSTRATIV

Rezumat: 

Patologia ereditară sau genetică reprezintă o parte importantă a etiologiei bolilor neurologice în special a entităţilor întâlnite la copil. Acest grup de boli reprezintă un procent important din patologia neurologică a copilului. în ultimii ani genetica moleculară a revoluţionat medicina prin progresele sale. Tehnicile de bandare de înaltă rezoluţie, tehnicile de citogenetică moleculară, ADN recombinat, reacţia de polimerizare, metoda microarray, utilizarea de cip-uri ADN, permit evidenţierea anomaliilor cromozomiale submicroscopice, a mutaţiilor punctiforme, a mutaţiilor în mai multe gene simultan, ceea ce reprezintă un mare progres in diagnosticul, uneori tratamentul şi mai ales în sfatul genetic acordat familiilor cu risc. Există o mare asociere intre retardul mental şi bolile neurologice cu determinism genetic.

Cauzele genetice răspunzătoare de producerea retardului mental asociat bolilor neurologice sunt reprezentate în cea mai mare parte de anomalii cromozomiale (numerice, structurale) şi mutaţii monogenice transmise mendelian (unele boli metabolice, mucopolizaharidoze, tulburări de dezvoltare – holoprozencefalia, boli neuromusculare – distrofia musculară Duchenne, sindroame neuro-cutanate, malformaţii ale SNC).

în cazul asocierii unor semne neurologice cu RM – constatate în cadrul unui sindrom, testele genetice care se vor efectua depind de manifestările clinice. In acest sens vom prezenta un caz ilustrativ, pacient care s-a adresat serviciului nostru pentru acuze neuropsihice, cu retard mixt în dezvoltare ( motor, psihic, de limbaj ) şi care, în urma investigaţiilor s-a dovedit a avea un determinism genetic.

Stabilirea etiologiei bolilor cu determinism genetic este o acţiune dificilă şi reprezintă o provocare continuă pentru toţi cei care se ocupă de această problemă. Numai identificarea cauzelor poate ajuta la stabilirea unui prognostic şi a unui sfat genetic corect; în plus, va permite organizarea corespunzătoare a testelor de laborator si alcătuirea unui plan adecvat de îngrijire şi tratament.

Introducere

Patologia ereditară sau genetică reprezintă o parte importantă a etiologiei bolilor neurologice în special a entităţilor întâlnite la copil.

Cauzele genetice ale retardului mental:

• anomalii cromozomiale
• mutaţii monogenice transmise men­delian

Stabilirea etiologiei bolilor cu determinism genetic este o acţiune dificilă şi reprezintă o provocare continuă pentru toţi cei care se ocupă de această problemă. Numai identificarea cauzelor poate ajuta la stabilirea unui prognostic şi a unui sfat genetic corect. (2) .

în ultimii ani genetica moleculară a revoluţionat medicina prin progresele sale.

*  Tehnicile de bandare de înaltă rezoluţie, * tehnicile de citogenetică moleculară, * ADN recombinat, reacţia de polimerizare, * metoda microarray, * utilizarea de cip-uriADN, permit:

*    evidenţierea anomaliilor cromozomiale submicroscopice, * a mutaţiilor punctiforme, * a mutaţiilor în mai multe gene simultan, ceea ce reprezintă un mare progres in diagnosticul, uneori tratamentul şi mai ales în sfatul genetic acordat familiilor cu risc (1, 2)

• Anomalii cromozomiale (1)

• cea mai frecventă cauză de Retard Mental sever ~ 40%
• Retard Mental uşor ~ 10%

Anomalii   cromozomiale   numerice (1.8)

Autozomale: (singurele viabile la om)

• Trisomia 21 – Sindromul Down (cea mai frecventă cauză de retard mental)
• Trisomia 13-Sindromul Patau
• Trisomia 18-Sindromul Edwards
• Trisomia 8 Heterozomale:
• Sindromul Turner (45,X)
• Sindromul Klinefelter (47,XXY)
• Sindromul XYY
• Sindromul Triplo X (47,XXX) sau alte polisomii X (49, XXXXY)

Observaţie – cu cât numărul de cromozomi X este mai mare cu atât retardul mental este mai exprimat.

Anomalii cromozomiale structurale (1,8)

• Sindromul Wolf Hirschhorn (del 4p)
• Sindromul Cri du Chat (del5p)
• Sindromul Pallister-Killian (tetrasomia 12p)
• Deleţia 18p
• Trisomii sau monosomii parţiale, unele submicroscopice

Sindroame caracterizate prin micro-deleţii (1)

• Sy Prader Willi (15q11-q12), * Sy Angelman (15q11-q12), * Sy Williams (7p13.3), * Sy Rubinstein-Taybi (16p13.3), * Sy DiGeorge (deleţia 22q11), * Sy Miller

Dieker (de17p13.3) * Sy Smith Magenis (del17p11.2.)

în RM considerat idiopatic s-a constatat prezenţa unor anomalii subtelomerice la 5,1%, din care: – deleţii de novo: la jumătate din cazuri

– anomalii de structură neechilibrate la jumătate din cazuri

• Mutaţii monogenice (1,8)

• 5-10% dintre formele de Retard Mental uşor
• 20-25% cazuri cu Retard Mental sever
• boli metabolice 1-5%
• tulburări de dezvoltare (holoprozen-cefalia)
• boli neuromusculare
• sindroame cu anomalii congenitale multiple asociate cu Retard Mental
• Retard Mental sindrom ic / specific -asociază anomalii fizice, neurologice
• RM nesindromic / nespecific – RM cu transmitere mendeliană

• Malformaţiile SNC

• • complexitatea proceselor embriologice prin care se formează sistemul nervos central, pot genera erori de morfogeneză
  • frecvenţa malformaţiilor cerebrale la pacienţii cu RM este de aproximativ 7-17% Studii mai recente de neuroimagistică CT / RMN arată valori cuprinse între 9 – 60% ( exemplu: lisencefalia, agenezia de corp calos, hipoplazia cerebeloasă…)

RM legat de cromozomul X (RMLX

• RMLX nespecific

• RM uşor / moderat la o persoană de sex masculin

Caracteristici:

• • hipotonie neexplicabilă ( în primele luni de viaţă)
  • microcefalie, hipotrofie staturală,
  • asocierea sau nu a crizelor convulsive

• b)  RMLX specific

Tabel 1 – RMLX specific

Sy. Borjeson – microcefalie, dismorfism facial, convulsii, ginecomastie, organe genitale externe de tip infantil, obezitate, RM (gena PHF6)

Sy. Aarskog – dismorfism facial, schiţă de sindactilie, scrot în şal, RM (gena FGD1)

Sy.Cantu-microcefalie,pielepigmentată, distrofia unghiilor, RM (gena DKC1)

Sy. Gustavson – atrofie optică, surditate, convulsii, RM (gena GUST)

Sy. Coffin-Lowry – dismorfism facial, hipotonie, degete conice, RM (gena RSK2)

Sy. Lenz – microoftalmie, microcefalie, retard în dezvoltare, malformaţii ale urechilor, a dinţilor, RM

Sy. Nance-Horan – cataractă, afecţiuni dentare, RM (gena NHS)

Sy. Lesch-Nyhan– hiperproducţie de acid uric, afecţiuni neurologice, tulburări de comportament, debut la 3-6 luni, RM (gena HPRT)

Sy. Menkes – retard în dezvoltare, convulsii, păr rar, hipopigmentat, piele uscată, Cu seric şi, ceruloplasmina crescute (gena ATP7A)

Sy. Lowe – cataractă, copil hipotion, malformaţii renale, sindrom autist, afectare osoasă, epilepsie, RM (gena OCRL1)

Sy. Bloch-Sulzberger – incontinentia pigmenţi (boală neurocutanată) (gena NEMO)

Sy. Goltz – afecţiuni ale pielii, RM (gena NBCCS)

Sy. OFD 1– dismorfism facial, sindrom oro-facio-digital, rinichi polichistic, RM (gena OFD1, Cxorf5)

Prezentăm cazul uinui băiat, B.M., 4,6 ani.

AHC: părinţi sănătoşi, are un văr primar cu Sy Down. Provine din – a lll-a sarcină, menţinută medicamentos pentru iminenţă de avort. Naştere la termen, GN: 2900g, Apgar 9; APP– bronhopneumonii repetate, ITU recurente.

A avut numerosoase internări în serviciul nostru (la 7 luni, 8 luni, 9 luni, 11 luni,

1 an şi 3 luni, 1 an şi 10 luni), evidenţiin-du-se:

• hipotonie musculară marcată; • atrofii musculare ale centurilor; • tetrapareză flască severă; • ROT prezente; • tulburări de deglutiţie; • distrofie grad II; • retard sever motor, psihic, limbaj (la 1,10 ani prezenta nivel motor de aproximativ 5 luni şi psihic de aproximativ 7 luni) şi o • anemie feriprivă.

Examinările de laboratorşi cele paraclinice au arătat până la această vârstă:

valori ridicate ale fosfatazei alcaline, creatinphosphokinazei,    LDH-ului,

tranşaminazelor. S-a exclus un eventual Sy TORCH.

Ecografia cardiacă: a pus în evidenţă o malformaţie cardiacă congenitală, respectiv Defect Septal Atrial tip ostium secundum cu şunt larg stânga-dreapta.

CT cranian- relaţii normale

EMG-fărăcontracţiemuscularăvoluntară; tentativa de contracţie modifică traseul, fără elemente miogene.

Diagnostic iniţial: Sindrom hipoton. în observaţie Werdnig-Hoffman, miopatie congenitală. Malformaţie cardiacă (DSA). Anemie feriprivă.

La vârsta de 2 ani şi 2 luni, tabloul neurologic este uşor ameliorat (ţine capul de la vârsta de 1 an şi 5 luni, şade cu sprijin de la 2 ani şi 2 luni).

S-au reluat o serie de determinări clinice şi paraclinice care au evidenţiat:

EMG – fără modificări evidente

Valori ale enzimelor musculare în limite normale

RMN – imagini milimetrice demielinizante în substanţa albă subcortical fronto-parietal bilateral; spaţii lichidiene interne şi externe discret lărgite la nivel supratentorial;

Examenul genetic pentru amiotrofia spinală nu decelează mutaţie în gena SMN1;

Examen histopatologic- biopsie de nerv sural stâng -aspect morfologic normal;

biopsie de muşchi gastrocnemian stâng -modificări musculare discrete şi nespecifice.

Diagnosticul în acest moment a fost : Sindrom hipoton de origine periferică, întârziere în dezvoltarea psihomotorie (nivel psihic şi de limbaj de aproximativ 1  an).  Megalencefalie.  Malformaţie cardiacă (DSA). Anemie feriprivă

Revine la vârsta de 4 ani şi 6 luni cu următorul tablou clinic:

• hipotonie musculară generalizată; • progrese pe plan neuro-psiho-motor: mers independent la 4,3 ani cu baza de susţinere lărgită, cu titubaţii şi dezechilibrări,
• nivel motor~ 1,3ani; «înţelegefolosirea obiectelor uzuale, • execută ordine verbale, • intolerant la frustrări, • spune ~ 10 cuvinte cu sens, • nivel psihic ~ 1,4 ani

în acest moment se lărgesc investigaţiile cu suspiciunea unui sindrom genetic.

Ex. endocrinologie – deficit de hormon de creştere (GH) si criptorhidie bilaterală precum şi vârstă osoasă întârziată.

Ex genetic – cariotipul efectuat a evidenţiat o polisomie X – 49, XXXXY

Dismorfism cranio-facial:

• Microcefalie, facies triunghiular
• Hipertelorism, epicantus
• Creastă frontală, urechi mici, jos inserate
• Microretrognatism
• Gât scurt, lat (pterygium coli)
• Inserţia pilară joasă

Anomalii scheletice

• Torace lat
• Distanţa intermamelonară mare
• Torace cu sechele rahitice
• Stern infundibuliform
• Cubitus valgus bilateral
• Clinodactilie, degetul V încurbat

Sindromul 49,XXXXY                     Incidenţa:

1/85000 -1 /100000 nou născuţi băieţi.

Este considerat o variantă severă a sindromului Klinefelterde către unii specialişti sau o entitate independentă de către alţii. Se datorează unei non- segregări în meioza I şi II maternă. (4)

Tablou clinic: (3,5,6,7,9)

• Retard psihic şi de limbaj, cu mari dificultăţi de învăţare;
• retard neuro- motor;
• aspect al faciesului caracteristic sindromului Turner,
• anomalii scheletice;
• malformaţii cardiace;

• hipogonadism hipergonadotrop;
• copil hipostatural;

Hiperactivitatea,timiditatea,toleranţascăzută la frustrări, impulsivitatea, com-portamentul antisocial – sunt caracteristici des întâlnite în cazul celor cu sindrom 49,XXXXY (10)

Tratamentul cu testosteron la pubertate va avea un efect semnificativ în creşterea calităţii vieţii; în plus, are si un efect pozitiv asupra comportamentului şi dispoziţiei. (3)

Se disting trei tipuri (7)

1. intârziere psihomotorie severă (de la inceput) – cazul pacientului nostru
2. intârziere psihomotorie uşoară – prezentă din copilărie
3. dezvoltare iniţială normală, apoi declin cognitiv cu retard psihic sever

Sindromul 49XXXXY este o entitate foarte rară şi distinctă.

Un indelungat proces de urmărire a pacienţilor cu polisomi X de către o echipă de specialişti în neuropsihiatrie pediatrică, endocrinologie şi cardiologie este obligatorie. Părinţii ar trebui informaţi nu doar cu privire la aspectele: retard mental , al vorbirii si al tulburărilor comportamnetale ci şi cu privire la posibilele tulburări endocrine şi a dezvoltării pubertale.

Referinţe:

1. Covic M., Rusu C, Retardul Mental, în: Covic M.,Ştefănescu D, Sandovici I (sub red.), Genetică Medicală, Ed. Polirom, laşi, 2004, 457-468.
2. Dobrescu I, Psihiatria Copilului şi Adolescentului – Ghid practic, întârzieri Mintale, Ed Medicală Bucureşti, 2005, 81-101
3. Dots: 154-6.
4. Huang ch J, Foerster W, Holl R, Rascher W. Case of XXXXY syndrome. Development throughout adolescence and endocrine aspects. Horm Res2000; 53(3)THM, Greenberg F, Ledbetter DH. Determination of the origin of nondisjunction in a 49,XXXXY male using hypervariable dinucleotide repeat sequences. Hum Genet 1991; 86 (6):619-20.
5. Hersh JH, Bloom AS, Yen F. Mild intellectual deficits in a child with 49,XXXXY. Res Dev Disabilities 1988; 9(2): 171 -176.
6. Karsh RB, Knapp RF, Nora JJ, Wolfe RR, Robinson A. Congenital heart disease in 49,XXXXY syndrome. Pediatrics 1975; 56(3):462-4.
7. Linden MG, Bender BG, Robinson A. Sex chromosome tetrasomy and pentasomy. Pediatrics 1995; 96(4):672-82.
8. Popescu V, Budisteanu M., Neurogenetics. Deficientele mentale geneticejn: Popescu V (sub red), Neurologie
9. Pediatrică, vol.2, Ed Teora, Bucureşti, 2001, 1448-1476.
10. Shapiro LR, Brill CB, Hsu LYF Deceleration of intellectual development in a XXXXY child: a follow-up. Am J Dis Child 1971; 122(2): 163-164.
11. Tartaglia N, Reynolds A, Visootsak J, Gronly S, Hansen R, Hagerman R. Behavioral phenotypes of males with sex chromosomal aneuploidy.J Dev Behav Pediatr 2005; 26:464^65.