Sindromul malformației megalencefalo-capilare (MCAP)
REZUMAT Spectrul de sindroame asociate PIK3CA (PROS – PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum) reprezintă un grup de afecțiuni rare caracterizate prin crestere exagerată care determină dezvoltarea anormală a unor părți ale corpului, ca urmare a apariției unor mutații patogene la nivelul genei PIK3CA (Phosphatidylinositol 3-kinase, Catalytic, Alpha, OMIM #171834), cu locație citogenetică 3q26.32 [3,4]. Tulburările specifice acestui spectru includ: hiperplazia fibro-adipoasă, Sindromul CLOVES, sindromul malformației megalencefalo-capilare (sindromul MCAP), sindromul de hemihiperplazie-lipomatoza multiplă (sindromul HHML). Prezentăm cazul unui pacient de sex masculin în vârstă de 8 luni, născut la 39 de săptămâni de gestație prin cezariană cu o greutate la naștere de 4.540 g și macrocefalie. La vârsta de 2 luni, a prezentat 2 episoade convulsive, fiind evaluat neurologic și genetic și s-a efectuat un panel poligenic pentru creștere exagerată prin NGS. Rezultatul testării genetice a relevat prezența a 2 mutații în 2 gene distincte, fiecare posibil asociate cu patologia descrisă la pacient: Testarea genetică devine astfel esențială nu doar în diagnosticul specific al acestui spectru de afecțiuni dar și pentru terapia personalizată a pacienților cu această simptomatologie. Subliniem importanța testării genetice prin secvențiere de noua generație și a corelației genotip-fenotip în algoritmul de diagnostic și diferențiere ale sindroamelor de supracreștere. Cuvinte cheie: malformație megalencefalo-capilară, mutație, genetică
INTRODUCERE Spectrul de sindroame asociate PIK3CA (PROS – PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum) reprezintă un grup de afecțiuni rare caracterizate prin creștere exagerată care determină dezvoltarea anormală a unor părți ale corpului [1, 2], ca urmare
a apariției unor mutații patogene la nivelul genei PIK3CA (Phosphatidylinositol 3-kinase, Catalytic, Alpha, OMIM #171834), cu locație citogenetică 3q26.32 [3, 4]. Tulburările specifice acestui spectru includ: hiperplazia fibro-adipoasă, Sindromul CLOVES, sindromul malformației megalencefalo-capilare (sindromul MCAP) sindromul de hemihiperplazielipomatoza multiplă (sindromul HHML) [1-4]. Semnele și simptomele specifice acestui spectru malformativ depind de modificarea genetică specifică subiacentă [1-5]. În funcție de varianta genetică patogenă prezentă, acestea pot include megalencefalie, hipotonie, convulsii, dizabilitate intelectuală, malformații ale vaselor de sânge (sistemul vascular) și hipertrofia unei zone a corpului (hipertrofie focală) sau a mai multor zone ale corpului (hipertrofie segmentară), cu dezvoltare normală în restul corpului [1, 2, 5, 6]. PROS se dezvoltă de obicei ca urmare a mutațiilor somatice în gena PIK3CA [7-9]. Aceste modificări sunt de obicei prezente doar în unele celule sau în anumite zone ale corpului (mozaicism celular). În cazuri rare, o mutația PIK3CA de novo produsă la nivelul liniei germinale (prezentă în toate celulele corpului individului afectat) poate determina apariția PROS [10]. Majoritatea pacienților cu mutații PIK3CA prezintă caracteristici clasice ale MCAP: megalencefalie, malformații vasculare cutanate, laxitate a țesutului conjunctiv și anomalii ale membrelor (polidactilie și sindactilie), defecte cardiace sau aritmii structurale complexe, malformații limfatice incluzând chilotorax și limfedem, predispoziție la tromboză, tulburări endocrine, inclusiv hipotiroidism, deficit de hormoni de creștere și scurtare rizomelică a extremităților [1, 2, 4, 6]. PREZENTARE CLINICĂ Prezentăm cazul unui pacient de sex masculin în vârstă de 8 luni, născut la 39 de săptămâni de gestație prin cezariană cu o greutate la naștere de 4.540 g și macrocefalie. La vârsta de 2 luni, a prezentat 2 episoade convulsive, fiind evaluat neurologic și genetic. Simptomatologia clinică este reprezentată de macrocefalie, anomalii ale membrelor distale (semnul sandalei, brahidactilie), creștere asimetrică (incluzând hemihipertrofia și discrepanța în lungimea picioarelor), hiperelasticitate cutanată și hipermobilitate articulară, întârziere de dezvoltare și caracteristici craniofaciale
dismorfice (dolicocefalie, bose frontale, rădăcina nasului aplatizată, hipertelorism). TESTAREA GENETICĂ A fost efectuată testarea genetică prin secvențiere de noua generație (NGS – Next Generation Sequencing, platforma Illumina MiSeq) pentru toate regiunile exonice și de splicing, utilizând kit-tul Illumina TruSight One pentru amplificarea țintită. Secvențele rezultate au fost analizate și interpretate folosind softul computerizat VariantStudio. Pentru testare a fost utilizat un panel multigenic ce include 30 de gene asociate cu diferite forme genetice de macrocefalie / macrosomie: AKT3, ASPA, DHCR24, EZH2, GFAP, HEPACAM, MAPK10, MED12, MLC1, NSD1, PIGA, PIGN, PIK3CA, PIK3R2, PTEN, AKT2, CDKN1C, CUL4B, DIS3L2, DNMT3A, GLI3, GPC3, KPTN, MTOR, NF1, NFIX, NPR2, PHF6, SETD2 si SPRED1. Variantele identificate au fost comparate cu secvențele de referință pentru genele secvențiate (Human Gene Mutation Database Professional hg19). Mutațiile sunt raportate conform ghidurilor HGVS [11]. REZULTAT: Rezultatul testării genetice a relevat prezența a 2 mutații în 2 gene distincte, fiecare posibil asociate cu patologia descrisă la pacient: – varianta cu semnificație clinică patogenă (clasa 5, P – Pathogenic) de tip missense c.2740G>A / p.Gly914Arg / G914R la nivelul exonului 19 al genei PIK3CA [12], în stare heterozigotă. – varianta cu semnificație clinică necunoscută (clasa 3, VUS – Variant of Unknown Significance) de tip missense c.6253C>T / p.Pro2085Ser la nivelul exonului 21 al genei NSD1 (Nuclear Receptor-Binding Set Domain Protein 1, OMIM #606681, locație citogenetică 5q35.3), în stare heterozigotă [13].
DISCUȚII MCAP (Megaencephaly-Capillary Malformation- Polymicrogyria syndrome), OMIM #602501 / MedGen #355421) se caracterizează printrun spectru de anomalii incluzând megalencefalie primară cu debut prenatal, asimetrie cerebrală și a corpului, malformații vasculare cutanate, anomalii ale degetelor, displazie de țesut conjunctiv care implică pielea, țesutul și articulațiile subcutanate și malformații ale creierului – polimicrogiria [1, 2, 5, 6, 14]. Este o afecțiune genetică rară, descrisa pentru prima oară în anul 1997 de Clayton-Smith et al. [15] și Moore et al. [16], și au fost raportate doar 130 de cazuri în literatura de specialitate pana în prezent [17]. PI3Ks kinaza este o moleculă importantă de semnalizare în calea PI3K-AKT. Reglează creșterea celulară, proliferarea, supraviețuirea, migrația, metabolismul, angiogeneza, apoptoza, tumorigeneza și, în special, are un rol important în dezvoltarea creierului, plasticitatea sinaptică și neurodezvoltare [3, 4]. Variantele patogene în gena NSD1 sunt asociate cu sindromul Sotos tipul 1 (OMIM #117550), afecțiune cu transmitere autozomal dominantă și caracterizată prin creștere exacerbată [13, 18]. Varianta identificată la nivelul genei NSD1 prezintă însă semnificație clinică necunoscută, nefiind raportată în literatura de specialitate până în prezent. Cu toate acestea, având în vedere frecvența scăzută la nivelul populației generale, clasificările portalurilor SIFT și PolyPhen, gradul crescut de conservare și faptul că aminoacidul modificat ca efect al mutației c.6253C>T se află în apropierea domeniului înalt conservat SET al proteinei NSD1 [19], posibilitatea ca această variantă să prezinte semnificație clinică patogenă nu poate fi exclusă. Asocierea acestei variante cu patologia pacientului
nu poate fi însă estimată cu certitudine în această situație. Mutația identificată c.2740G>A de la nivelul genei PIK3CA a fost descrisă în multiple studii la pacienți cu MCAP cu transmitere autozomal dominantă, fiind asociată în literatura de specialitate în asociere cu macrocefalia, hemihipertrofia și macrosomia, putând reprezenta în concluzie cauza genetică a patologiei observate la pacient [12, 14]. Nu există momentan o terapie specifică pentru PROS, tratamentul fiind simptomatic [20]. În cazul de față, crizele convulsive ale pacientului au fost bine controlate cu fenobarbital însă au continuat să progreseze, cu o întârziere moderată de limbaj și cu întârzieri motorii importante. Asimetria facială și hemihipertrofia generală pe partea dreaptă au devenit mai evidente odată cu vârsta și a dezvoltat o discrepanță în lungimea membrelor inferioare. Studii sunt efectuate în prezent în sensul unor terapii moleculare țintite pentru PROS, terapia cu BYL719, un inhibitor puternic PIK3CA, prezentând rezultate promitățoare în ameliorarea simptomatologiei specifice PROS, în aparenta lipsă a unor reacții secundare importante [21]. Testarea genetică devine astfel esențială nu doar în diagnosticul specific al acestui spectru de afecțiuni, dar și pentru terapia personalizată a pacienților cu această simptomatologie [21, 22]. CONCLUZII Pacientul prezentat este primul caz cu sindromul MCAP prin mutația genică PIK3A raportată la populația din România. Subliniem importanța testării genetice prin secvențierea de nouă generație și a corelației genotipfenotip în algoritmul de diagnostic și diferențiere ale sindroamelor de supracreștere.
BIBLIOGRAFIE / BIBLIOGRAPHY
1. Venot, Q., Canaud, G. PIK3CA-related overgrowth syndrome (PROS). Nephrol Ther. 2017 Apr;13 Suppl 1:S155-S156. doi: 10.1016/j.nephro.2017.02.004. PMID: 28577738, DOI:10.1016/j. nephro.2017.02.004
2. Keppler-Noreuil, K.M., Rios, J.J. et al. PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS): diagnostic and testing eligibility criteria, differential diagnosis, and evaluation. Am J Med Genet A. 2015 Feb;167A(2):287-95. doi: 10.1002/ajmg.a.36836
3. Genetics Home Reference: PIK3CA gene. https://ghr.nlm.nih. gov/gene/PIK3CA
4. OMIM: PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE, CATALYTIC, ALPHA. https://www.omim.org/entry/171834?s earch=pik3ca&highlight=pik3ca
5. PIK3CA Related Overgrowth Spectrum (PROS). https://www. clovessyndrome.org/about/pik3ca-related-overgrowth-spectrumpros
6. PIK3CA-related overgrowth spectrum. https://rarediseases.info. nih.gov/diseases/12182/pik3ca-related-overgrowth-spectrum
7. Kurek, K.C., Luks, V.L. et al. Somatic mosaic activating mutations in PIK3CA cause CLOVES syndrome. Am J Hum Genet. 2012 Jun 8;90(6):1108-15. doi: 10.1016/ j.ajhg.2012.05.006.
8. Lee, J.H., Huynh, M. et al. De novo somatic mutations in components of the PI3K-AKT3-mTOR pathway cause
hemimegalencephaly. Nat Genet. 2012 Jun 24;44(8):941-5. doi: 10.1038/ng.2329.
9. Luks, V.L., Kamitaki, N. et al. Lymphatic and other vascular malformative/overgrowth disorders are caused by somatic mutations in PIK3CA. J Pediatr. 2015 Apr;166(4):1048-54.e1-5. doi: 10.1016/j.jpeds.2014.12.069.
10. Rivière, J.B., Mirzaa, G.M. et al.; Finding of Rare Disease Genes (FORGE) Canada Consortium. De novo germline and postzygotic mutations in AKT3, PIK3R2 and PIK3CA cause a spectrum of related megalencephaly syndromes. Nat Genet. 2012 Jun 24;44(8):934-40. doi: 10.1038/ng.2331.
11. HGVS. http://www.hgvs.org
12. Clivar: NM_006218.4(PIK3CA):c.2740G>A (p.Gly914Arg). National Center for Biotechnology Information. ClinVar; [VCV000039703.2], https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/ variation/VCV000039703.2
13. OMIM: NUCLEAR RECEPTOR-BINDING SET DOMAIN PROTEIN 1; NSD1. https://www.omim.org/entry/606681?searc h=nsd1&highlight=nsd1
14. MedGen – Megalencephaly cutis marmorata telangiectatica congenita(MCAP). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/medgen/ C1865285/