Stimularea vagală în tratamentul epilepsiei

REZUMAT

Epilepsia este afecțiunea neurologică care ocupă locul doi ca frecvență în lume, cu peste 50 milioane de bolnavi și aproximativ 2 milioane de cazuri noi în fi ecare an. O treime din pacienţii epileptici sunt farmaco-rezistenţi. Astfel, o opţiune viabilă de tratament devine stimularea vagală, care permite un mai bun control al frecvenţei crizelor, precum și o ameliorare a calităţii vieţii pacienţilor diagnosticaţi cu această afecţiune.

Cuvinte cheie: epilepsie, stimulare vagală

INTRODUCERE

Frecvenţa crescută a cazurilor de epilepsie, precum și rezistenţa multora dintre acestea la tratamentul medicamentos antiepileptic au impus găsirea unor noi soluţii terapeutice.

National Health Interview Survey – USA atrage atenția, printr-un studiu efectuat în perioada 20132015, că 1 din 3 adulți diagnosticați cu epilepsie nu sunt dispensarizaţi, nu se prezintă pentru un consult anual de specialitate.

O treime dintre pacienții diagnosticați cu epilepsie sunt farmaco-rezistenți și continuă să prezinte crize epileptice, în ciuda unui tratament antiepileptic medicamentos corect efectuat, ceea ce duce la un grad mare de invaliditate și morbiditate. Pacienții din această categorie au ca opțiuni implantarea neurostimulatorului vagal (VNS) sau rezecția microchirurgicală a focarului epileptic.

Statisticile medicale din SUA și statele vest-europene indică implantarea VNS ca fiind terapia preponderentă în cazurile de epilepsie farmaco-rezistentă.

Conform ghidurilor Societății de Neurologie din România, diagnosticul epilepsiei este stabilit de către medicul specialist neurolog, pe baza confirmării clinice a cel puţin 2 crize epileptice, susţinute de evaluare standard sau specializată EEG şi imagistică cerebrală (imagerie cerebrală prin rezonanţă magnetică sau tomografie cerebrală computerizată).

Aceste evaluări permit formularea diagnosticului complet: certificarea diagnosticului, încadrarea etiologică, încadrarea semiologică a tipului de criză, stabilirea gradului de dizabilitate.

După clarificarea acestor încadrări, se stabilesc pașii algoritmului de tratament medicamentos sau chirurgical adecvat.

Terapia prin stimularea nervului vag (VNS) a fost aprobată, pentru prima dată, în SUA, în anul 1997, peste 30.000 de pacienţi beneficiind de această procedură.

Intervenţia are drept scop un control mai bun al crizelor, în sensul reducerii frecvenţei și a gravităţii acestora, fără a reprezenta un tratament curativ [1].

VNS poate fi utilă ca terapie asociată la pacienţii peste 12 ani, cu epilepsie cu crize parţiale, crize generalizate și sindrom Lennox-Gastaut [2].

VNS este indicată la pacienţii cu epilepsie refractară la tratament, la pacienţii neeligibili pentru rezecţie de focar epileptogen sau la cei la care această procedură nu a avut efectul scontat [1].

Procedura ajută la controlul crizelor prin: creșterea fluxului sanguin în zonele-cheie ale creierului și creșterea nivelului de neurotransmiţători, fapt care duce la ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor diagnosticaţi cu epilepsie farmaco-rezistentă.

Tehnica are ca principiu stimularea nervului vag – principalul nerv vegetativ al organismului uman și presupune plasarea unui generator de impulsuri sub piele, în zona superioară a toracelui. Un electrod atașat la nervul vag, pe partea stângă a gâtului, se conectează cu generatorul de impulsuri care funcționează pe baterii [3].

Prin intermediul electrodului se transmit semnale către nervul vag, fapt care ajută la reducerea frecvenței și duratei crizelor. Un rol important în această terapie îl are magnetul pe care pacientul îl poartă la încheietura mâinii, ce are drept scop extrastimularea în timpul crizelor cu aură. Generatorul de impulsuri este confecționat din  titan (la fel ca alte dispozitive de tip pacemaker), evitându-se astfel un conflict imunologic, care să declanșeze respingerea lui de către organism.

Evoluția modelelor de generatoare din terapia stimulării nervului vag [3] a inclus:

1. Modelele standard, care sunt primele tipuri de dispozitive. De obicei, stimularea este dată timp de 30 de secunde, la fiecare 5 minute. Pacienții preferă diferite setări de pornire și oprire. Un magnet-brăţară la nivelul articulaţiei pumnului poate fi utilizat pentru a declanșa stimularea suplimentară în timpul unei convulsii cu aură.
2. Model AspireSR® este un dispozitiv care prezintă suplimentar o funcție de stimulare atunci când sunt detectate perioade de creștere a frecvenței cardiace (fig. 1).

Fig. 1. VNS- model AspireSR

3. Model SenTivaTM este un dispozitiv la care programarea stimulilor poate fi făcută continuu, dar cantitatea stimulilor poate fi ajustată în momente diferite ale zilei. Autostimularea poate fi dată atunci când dispozitivul detectează o perioadă de tahicardie. Programarea frecvenţei de stimulare poate fi adaptată fiecărei persoane (fig. 2).

Pacienţii diagnosticați cu epilepsie refractară la tratament ce asociază și alte patologii precum: astm bronșic sau alte afecțiuni respiratorii, apnee de somn, patologie cardiacă, un singur nerv vag, nu sunt eligibili pentru VNS [4].

Tehnica VNS nu produce efecte secundare toxice prin asociere cu medicamentele folosite în tratamentul afecţiunilor SNC. Cel mai comun efect secundar este răgușeala, iar alte manifestări secundare comune ce apar pe durata stimulării sunt: durerile în gât, dispneea, tusea, stare pasageră de rău, tinitus, cefalee, mai ales la pacienţii care au primit o stimulare vagală cu frecvenţă ridicată. De asemenea, sunt posibile infecţii ale plăgii operatorii.

Pacienții care au suferit o implantare a sistemului de terapie VNS nu sunt eligibili pentru imagistică prin rezonanţă magnetică la nivelul toracelui, sânului sau abdomenului.

În literatura de specialitate, sunt citate diverse studii multicentrice randomizate care au vizat VNS în epilepsie. Unul dintre acestea a înrolat 436 pacienţi- 220 femei (50,5%) și 216 bărbaţi (49,5%), la care s-au comparat diferite tipuri de VNS [5]. Studiul s-a desfășurat în perioada noiembrie 1997- aprilie 2008, durata medie de stimulare fiind 4,94 ani. Controlul crizelor în procent de peste 90% s-a obţinut la 90 pacienţi (22,5%), în procent de peste 75% la 162 pacienţi (40,5%), în procent de 50% la 255 pacienţi (63,75%) și sub 50% la 145 pacienţi (36,25%) [5].

Sunt descrise trei trialuri care au comparat stimularea VNS cu frecvenţă joasă versus stimularea cu frecvenţă ridicată la pacienţi cu vârste între 12-60 ani, un trial care a vizat VNS cu frecvenţă joasă la copii, un trial pentru stimulare cu frecvenţă înaltă, precum și un trial pentru VNS cu stimulare în trei benzi de frecvenţă [3]. Toate aceste studii au concluzionat că metoda duce la o reducere semnificativă statistic a frecvenţei crizelor, cu efecte secundare rezonabile și bine tolerate [1].

Efectul pe termen lung al stimulării nervului vag asupra calității vieții la pacienții cu epilepsie focală farmaco-rezistentă a fost evaluat prin studiul PuLsE, în care 112 adulți diagnosticați cu epilepsie focală refractară la tratament au fost plasați în două grupuri: un grup de pacienţi care au primit terapia VNS asociată cu tratament medicamentos și un grup de pacienţi care au primit doar tratament medicamentos, fără VNS.

Informațiile au fost colectate pe o perioadă de 1 an. Rezultatele acestui studiu au concluzionat că timpul de recuperare după o criză poate fi mai scurt pentru unii pacienţi, fiind observate diferențe semnificative între grupuri în favoarea grupului 1, în ceea ce privește îmbunătățirea calităţii vieţii și reducerea frecvenței convulsiilor [6]. Aproximativ 6 din 10 pacienţi au raportat o ameliorare a calităţii vieţii (mai puțină îngrijorare referitoare la eventuala apariţie a convulsiilor) [6]. Pentru jumătate dintre pacienți, crizele au fost mai puțin grave.

Alt studiu a vizat urmărirea evoluţiei pacienţilor diagnosticaţi cu epilepsie refractară la tratament, în urma stimulării nervului vag, pe o perioadă de peste 10 ani. S-au examinat retrospectiv 65 de pacienți (din care 29 de femei) care au beneficiat de terapia VNS pe o perioadă mai mare sau egală cu 10 ani. Au fost incluși 44 de adulți (≥ 18 ani, 67,7%) și 21 copii (32,3%). Frecvența convulsiilor a fost înregistrată înainte de VNS și după inserarea VNS la: 6 luni, 1 an, 2 ani și, ulterior, la fiecare 2 ani. Frecvența crizelor a scăzut cu 36% după 6 luni, 58% după 4 ani și cu 75% la 10 ani după plasarea VNS. Studiul a concluzionat faptul că, controlul convulsiilor s-a îmbunătățit gradat pe parcursul anilor și apoi s-a stabilizat [1,2].

Este de menţionat că, în tot acest interval de timp, pacienților li s-a administrat cu atenție tratamentul medicamentos antiepileptic, dozele fiind modificate de la caz la caz.

PREZENTARE DE CAZ

Prezentăm, în cele ce urmează, cazul unei paciente acum în vârstă de 44 ani, diagnosticată cu epilepsie idiopatică din copilărie, cu crize polimorfe, refractare la tratament medicamentos: absenţe, automatisme motorii, crize convulsive tonico-clonice generalizate, cu tulburări psihice intercritice (agresivitate episodică), cu frecvenţă crescută, de 15-20 de crize/lună.

Pacienta a fost dispensarizată într-un serviciu de neurologie pediatrică din copilărie și până în 12.02.2001, primind tratament cu acid valproic și săruri, doze de 1500 mg/zi. Din 2001, este luată în evidenţă de serviciul de neurologie adulţi unde, datorită persistenţei unei frecvenţe mari a crizelor, se asociază carbamazepină- 600 mg/zi. Bolnava suferă repetate traumatisme cranio-cerebrale, secundare crizelor și menţine o frecvenţă de aproximativ 18 crize/lună. În această situaţie, se asociază un al treilea medicament anticonvulsivant- levetiracetam 1500mg/zi.

Datorită tulburărilor de comportament, la indicaţia medicului psihiatru, se asociază și clonazepam 6 mg/zi. Pacienta are repetate evaluări neuroimagistice: 2012 – CT cerebral – aspect normal și 2016-IRM cere bral-normal.

Datorită persistenței crizelor în ciuda dozelor mari de anticonvulsivant, ceea ce a permis încadrarea în categoria de epilepsie refractară la tratament, pacienta este îndrumată în 2016 la un Spital clinic de Neurochirurgie din București, unde se recurge la implantarea unui stimulator vagal (fig. 3, 4, 5).

Tehnica: incizură cutanată laterocervicală și infraclaviculară stângă, tunelizare între incizii, disecția mănunchiului vasculo-nervos al gâtului și nervului vag, unde se implantează electrozii, apoi se conectează generatorul, se testează sistemul, se face hemostază și sutura planurilor anatomice.

Ulterior, s-a recurs la activarea stimulatorului, pacienta revenind în dispensarizare neurologică.

S-a menţinut tratamentul anticonvulsivant cu: carbamazepină- 800 mg/zi, levetiracetam- 1000 mg/zi, acid valproic cu săruri- 1500 mg/zi, clonazepam – 2 mg/zi.

Datorită unui sindrom extrapiramidal parkinsonian, acidul valproic a fost înlocuit treptat cu lamotrigină, doza prezentă fiind de 400 mg/zi.

După introducerea tratamentului prin stimularea vagală, pacienta este în continuare o persoană cu handicap, având tulburări psihice cu tendințe autolitice, dar prezintă o reducere semnificativă a frecvenţei crizelor- 3-4 crize/lună, menţine crize de tip absenţă și convulsive generalizate, dar de scurtă durată și cu manifestări clinice mai ușoare.

Nu s-a redus doza de tratament medicamentos pe moment, dar în funcție de evoluție, se va încerca reducerea dozelor de medicamente anticonvulsivante.

DISCUŢII

Frecvenţa redusă a crizelor de epilepsie obţinute prin terapia VNS ameliorează, de cele mai multe ori, calitatea vieţii pacienţilor.

Pacienţii implicaţi în studiile clinice VNS Therapy au avut o scădere statistic semnificativă a ratei crizelor epileptice în următorii doi ani după terapie. Terapia prin VNS reduce cu minim 50% frecvenţa crizelor în perioada următoare, la peste 60% din pacienţi.

Stimularea repetitivă a nervului vag scade probabilitatea de apariţie a crizelor, crizele la debut pot fi oprite prin poziţionarea magnetului deasupra stimulatorului, acesta generând imediat un impuls spre nervul vag, apt să oprescă o criză la debut.

Se notează în literatura de specialitate următoarele efecte: crize mai puţin severe și mai scurte, o mai bună recuperare postcritic, reducerea stării de anxietate generată de riscul apariţiei crizelor, dispoziţie afectivă mai bună, o mai bună vigilenţă, memorie și aptitudine de gândire, reducerea riscului de traumatisme secundare crizelor, reducerea duratei de spitalizare, mai puţine prezentări ale pacienţilor în serviciul de urgenţă.

Avantajele procedurii de implantare VNS includ: perioadă de intervenţie chirurgicală scurtă, procedură rapidă și standardizată, risc operator minim pentru pacient, necesar mic de consumabile și medicamente, costuri mici aferente actului operator.

Pe termen lung, VNS apare ca o soluţie viabilă de tratament, mai ales în epilepsia parţială.

Evoluția terapiei VNS : potențialul acestui sistem terapeutic intervenționist este mult mai larg. În iulie 2005, FDA (Food and Drug Administration) a aprobat această terapie ca tratament în depresia cronică recurentă refractară la tratament a pacienților cu vârste peste 18 ani.

În prezent el este testat pentru un număr mare de boli severe, multe dintre ele fără tratament etiologic până azi.

Pe lista afecțiunilor pentru care sistemul VNS este o posibilă soluție terapeutică se află: tulburarea anxioasă, boala Alzheimer și alte tipuri de demențe, bulimia, migrena, boala Parkinson, tremorul, aritmiile cardiace etc.

CONCLUZII

În cazul prezentat, a fost vorba despre o pacientă cu epilepsie refractară la un tratament medicamentos anticonvulsivant corect condus.

În ciuda medicaţiei anticonvulsivante administrată în doze mari (și care a condus și la efecte secundare- sindrom extrapiramidal după acid valproic), pacienta a continuat să prezinte crize epileptice cu o frecvenţă extrem de mare.

Crizele s-au soldat cu repetate traumatisme cranio-cerebrale, care au impus evaluări repetate neuro imagistice, cu cost ridicat și expunere la doze mari de radiaţii roentgen, pacienta fiind spitalizată în nenumărate rânduri datorită acestor complicaţii. Acestea au determinat o alterare evidentă a calităţii vieţii bolnavei. Mai mult decât atât, crizele comiţiale frecvente au determinat, în timp, apariţia tulburărilor psihice intercritice, mergând până la tentative autolitice, care au impus tratament psihiatric asociat.

Introducerea tratamentului prin VNS în acest caz a avut un efect de reducere netă a frecvenţei crizelor.

Pacienta nu a mai suferit ulterior niciun traumatism cranio-cerebral cu risc.

S-a ameliorat calitatea vieţii, atât la pacientă, cât și la membrii familiei, în special la mama acesteia, anxietatea legată de eventuala recurenţă a crizelor diminuându-se. Din nefericire, nu a existat nicio ameliorare a tulburărilor psihice preexistente.

Pacienta rămâne în dispensarizare neurologică. VNS s-a dovedit a fi o metodă paleativă sigură și eficientă în epilepsia refractară la tratament.

CONSIMŢĂMÂNT: consimţământul pacientei privind datele personale utilizate în articol a fost obţinut și consemnat în foaia de observaţie.

SPONSORIZĂRI: niciuna

Toţi autorii au contribuţii egale în realizarea acestui articol.