TROMBOCITOPENIE IZOLATĂ PROVOCATĂ DE VALPROAT ÎN URMA EPISOADELOR FEBRILE ACUTE DE ORIGINE NECUNOSCUTĂ

Introducere: Valproatul este medicamentul antiepileptic cel mai folosit la copii în Serbia. Trombocitopenia este unul dintre rarele efecte adverse cunoscute ale valproatului. Un semn clinic frecvent la copii este febra de origine necunoscută.

Studiu de caz: Prezentăm trei cazuri de trombocitopenie rezistentă la copii care sunt în terapie antiepileptică (cu valproat). Trombocitopenia a apărut după un episod febril scurt de origine necunoscută prezentând doar puţine pete roşii hemoragice (purpura Werlhop) pe piele. Ea durează mai mult de 4 săptămâni, nu reacţionează la imunoglobuline intravenoase şi nici la corticosteroizi. Trombocitopenia a răspuns în mod dramatic la retragerea valproatului. Toţi copiii au avut un nivel de valproat situat în zona inferioară al celui de al treilea interval terapeutic.

Concluzii: Pe baza reacţiei adverse cunoscute dintre valproat şi trombocitopenie, normalizarea completă a trombocitelor după retragerea VPA au dovedit această asociere.

Introducere

Valproatul aparţine unui grup de medicamente anticonvulsivante şi este eficient în controlul unei game largi de convulsii. În mod obişnuit este folosit ca şi anticonvulsivant. În Serbia, VPA se găseşte sub formă de tablete cu eliberare prelungită şi de sirop. VPA poate cauza toxicitate hematologică şi hepatică, care depinde de obicei de mărimea dozei sau a nivelului din sânge (1). Trombocitopenia asociată valproatului a fost raportată ca fiind extinsă între 1 şi 21%, dar, trombocitopenia severă, semnificativă din punct de vedere clinic, este rară (2). Corelarea negativă semnificativă între nivelurile VPA în plasmă şi numărul trombocitelor este foarte răspândită (3). În timpul infecţiilor virale sau al bolii febrile acute, o astfel de reacţie poate să apară chiar şi la niveluri normale ale sângelui. Această stare ar trebui anticipată la copii cu stări febrile de origine diferită (4).

În acest studiu dorim să prezentăm trei copii aflaţi în monoterapie cu VPA care au avut trombocitopenie după episoade febrile acute de origine necunoscută.

Prezentare de caz

Prezentăm cazurile a trei copii aflați sub monoterapie cu VPA care au dezvoltat trombocitopenie rezistentă în urma unor episoade febrile acute de origine necunoscută, cu normalizare promptă a trombocitelor după retragerea VPA (Tabelul 1).

Cazul 1 – un copil de sex masculin, cu vârsta de 16 luni, tratat cu VPA timp de 127 zile (după un episod de crize convulsivă) în doza zilnică de 22 mg/kg/zi împărţită în trei prize, a fost internat la Institutul de Îngrijire a Sănătăţii  Copilului şi Adolescentului din Vojodina (IZZZDIOV), cu pete roșii hemoragice rare (purpura Werlhop). Nivelul trombocitelor era de 86G/l. Alte rezultate hematologice, biochimice și serice (adenovirus IgM, EBV, virus Coxackie) se găseau în limite normale. Funcțiile renale și ale ficatului erau normale. Cu două zile înainte de internare, copilul era deja febril de trei zile (până la 39oC axilar) fără o cauză clară. I se administrase ibuprofen timp de două zile. Hemoleucograma a indicat trombocitopenie. Testele funcționării plachetelor au fost normale. Nivelul seric al valproatului era de 436 (345–695 mmol/L). Datorită persistenței numărului scăzut de plachete, lipsei de reacție la imunoglobulină administrată intravenos 400mg/kg/zi timp de 5 zile și la methilprednisolon 1mg/kg/zi timp de 5 zile, s-a luat în considerare posibilitatea ca trombocitopenia să fie provocată de valproat și s-a decis retragerea valproatului. VPA a fost retras complet în a 21-a zi de spitalizare. Această decizie a fost urmată de o creștere marcantă a numărului de plachete în trei zile.

Cazul 2 – Un copil de sex masculin, în vârstă de 18 luni, aflat în monoterapie cu valproat pentru convulsii febrile atipice (21 mg/kg/zi împărțite în trei prize) de 183 de zile, a fost internat la IZZZDIOV cu pete roșii hemoragice (purpura Werlhop). Cu trei zile înainte de internare, copilul era febril de trei zile (cu până la 39oC axilar), fără o cauză clară. I se administra ibuprofen de 2 zile.

La internare copilul avea trombocitopenie, nu­mă­rul plachetelor sanguine fiind 24G/l. Alte investi­gații au arătat leucocite 12G/l, neutrofile 25%, limfocite 75%, hemoglobină 8 g/dl.

Toate celelalte rezultate ale analizelor hematologice, biochimice erau în limite normale. Analizele serologice (adenovirus IgM, EBV, virus Coxackie) au fost negative. Funcția renală și cea hepatică erau normale. Hemoleucograma a indicat limfocitoză și trombocitopenie. Nivelul seric al valproatului era de 450 (345–695 mmol/L). Datorită persistenței numărului scăzut de plachete, lipsei de reacție la imunoglobulină administrată intravenos 400mg/kg/zi timp de 5 zile și la methilprednisolon 1mg/kg/zi timp de 5 zile, s-a luat în considerare posibilitatea ca trombocitopenia să fie provocată de valproat. VPA a fost retras complet în a 17-a zi de spitalizare. Această decizie a fost urmată de normalizarea numărului de plachete în cinci zile.

Cazul 3 – Un copil de sex feminin, cu vârsta de 27 de luni, aflat în monoterapie cu VPA (19 mg/kg/zi împărțite în trei prize) de 211 de zile pentru convulsii febrile atipice recurente, a fost internat la IZZZDIOV pentru trombocitopenie depistată cu ocazia unei analize de laborator de rutină ca urmare a unui episod febril cu origine necunoscută. Cu două zile înainte de internare, copilul era febril de aproximativ trei zile ( cu până la 39oC axilar), fără o cauză clară. I se administra ibuprofen de 2 zile.

La internare fetița avea trombocitopenie, numărul plachetelor fiind 70G/l. Alte investigații hematologice și biochimice au avut rezultatele între limite normale. Analizele serologice (adenovirus IgM, EBV, enterovirus, virus Coxackie) au fost negative. Funcția renală și cea hepatică erau normale. Hemoleucograma a indicat trombocitopenie. Nivelul seric al valproatului era de 349 (345–695 mmol/L). Datorită persistenței numărului scăzut de plachete, lipsei de reacție la imunoglobulină administrată intravenos 400mg/kg/zi timp de 5 zile și la methilprednisolon 1mg/kg/zi timp de 5 zile, s-a luat în considerare posibilitatea ca trombocitopenia să fie provocată de valproat și s-a decis încetarea administrării de  VPA. Terapia cu VPA  a fost oprită complet în a 28-a zi de spitalizare. Această acțiune a fost urmată de normalizarea numărului de plachete în șapte zile. Primul copil a primit tratament antiepileptic (lamotrigine) la reapariția convulsiilor. Cel de-al doilea și al treilea copil sunt încă fără tratament antiepileptic.

Discuții

Valproatul poate provoca trombocitopenie prin mai mult de un singur mecanism. Cel mai comun factor este prezența nivelurilor serice foarte ridicate ale  VPA. Numărul plachetelor ar trebui probabil monitorizat cu mai multă grijă la pacienții despre care se știe că au niveluri serice ridicate ale medicamentului. Nivelurile serice ale pacienților noștri s-au situat în partea inferioară a treimii nivelurilor terapeutice.

Delgado et al., 1994. au relatat faptul că 8 din 64 de pacienții cu trombocitopenia asociată valproatului au dezvoltat semne de sângerare (2). Pacienții noștri nu sângerau. Ei aveau doar pete purpurii pe piele. O diateză hemoragică asociată cu utilizarea VPA poate include pe lângă funcția anormală a plachetelor, displazia megacariocitelor, boala Von Willebrand tip I dobândită și o deficiență a factorului XIII (5,6,7). Funcția anormală a plachetelor, displazia megacariocitelor, boala Von Willebrand tip I dobândită și o deficiență a factorului XIII au fost excluse la pacienții noștri.

S-a sugerat că infecțiile virale pot fi agenți etiologici pentru trombocitopenia episodică semnificativă din punct de vedere clinic la pacienții tratați cu VPA. Această situație poate să apară atunci când nivelurile serice ale VPA sunt în limite normale, așa cum se întâmplă în cazurile noastre. Diagnosticul negativ și rezistența trombocitopeniei, care a răspuns remarcabil la retragerea VPA, au sugerat reacții adverse ale medicamentului ca fiind cauza care predispune la tulburare. Niciunul dintre copiii noștri nu a avut o cauză clară recognoscibilă pentru febra mare. S-a dovedit că parametrii hematologici obținuți înainte de începerea tratamentului cu valproat, precum și în timpul tratamentului au fost normali la toți copiii prezentați.

Mecanismul trombocitopeniei indusă de VPA este neclar. Posibilitățile includ o suprimare a producerii de plachete de către măduva osoasă, în funcție de doză, sau o distrugere a plachetelor în sângele periferic, datorită dezvoltării de anticorpi antiplachetari generată de VPA sau de unul dintre metaboliții săi. În timp ce trombocitopenia dependentă de concentrația VPA poate fi explicată prin mecanismul suprimării măduvei osoase, apariția pancitopeniei sugerează faptul că există alte mecanisme implicate care fac linia celulară plachetară mai vulnerabilă la suprimarea VPA sau la deteriorare (8).

Studii anterioare au indicat faptul că intervalul dintre inițierea tratamentului cu VPA și atingerea limitei inferioare a trombocitelor este variabil la pacienții care dezvoltă trombocitopenie, extinzându-se de la 8 zile la 16 luni (2). Timpul mediu de la expunerea la valproat până la primul episod de trombocitopenie observat la pacienții noștri a fost de 174 zile (interval 127-221), dar s-a petrecut la 3 zile de la episodul febril de origine necunoscută.

Se  descrie faptul că femeile au șanse mai mari să dezvolte trombocitopenie în comparație cu bărbații, fiind expuse unui risc dublu (8). În grupul nostru băieții au dominat (2 vs.1). Trombocitopenia provocată de VPA a fost reversibilă în cazul tuturor pacienților, în urma întreruperii tratamentului cu VPA, fapt care este concordant cu rezultatele unui număr de studii anterioare (2). Pe baza reacțiilor adverse cunoscute dintre valproat și trombocitopenie, normalizarea completă a trombocitelor după retragerea VPA a dovedit această asociere.

Concluzii

Subliniem necesitatea de a se lua în considerare toxicitatea medicamentului valproat în diagnosticul diferențial pentru trombocitopenie chiar și la copiii cu manifestări clinice care pot fi mai sugestive pentru o etiologie infecțioasă. La toți copiii care utilizează valproat, numărul plachetelor trebuie monitorizat în timpul și după episoadele febrile pe care se bazează etiologia trombocitopeniei.

Tabelul 1. Caracteristicile pacienţilor cu trombocitopenie

BIBLIOGRAFIE

Adresa de corespondenta:
Marija Knežević-Pogančev Institutul de Îngrijire a Sănătăţii Copilului şi Adolescentului, Departamentul de Neurologia Dezvoltării şi de Epileptologie Hajduk Veljkova 10, 21000, Novi Sad, Serbia mkp.marija@gmail.com