Utilizarea substanţelor cu potenţial adictiv interzise de legislaţia internaţională în terapia psihiatrică

REZUMAT                                                                                                                                                  

Substanţele psihoactive numite “droguri” sunt cel mai adesea asociate cu adicţia, fiind supuse unui regim juridic special în majoritatea ţărilor lumii. În con- textul criminalizării utilizării acestor substanţe, cercetările legate de potenţialele lor efecte benefice în terapia psihiatrică, începute în anii ’50 ai secolului XX au fost, în consecinţă, cel mai adesea, stopate. În ultimii ani însă, asistăm la o reluare a activităţii de cercetare, cu rezultate încurajatoare. Lucrarea urmărește să prezinte dezvoltările recente din acest domeniu. Dacă rezultatele de până acum ale cercetărilor vor fi confirmate, unele dintre substanţele cu potenţial adictiv ar putea aduce beneficii semnificative în terapia unor tulburări psihice.

Cuvinte-cheie: substanţe psihoactive interzise, adicţie, cercetare, terapie psihiatrică.

Un număr semnificativ de substanţe psiho-active sunt supuse controlului în cadrul legislaţiei, atât naţi- onale, cât și internaţionale. Scopul măsurilor legislative este de a reduce utilizarea acestor substanţe din cauza efectelor dăunatoare pe care le produc, chiar dacă, după cum se va vedea, unele dintre ele pot avea și utilitate în plan terapeutic.

În cele mai multe ţări, controlul legal al substanţelor psiho-active își are originea în trei acte ale Naţiunilor Unite: convenția Naţiunilor Unite asupra substanţelor narcotice (1961), convenţia asupra substanţelor psiho- trope (1971) și convenţia asupra traficului ilicit de nar- cotice și substanţe psihotrope (1989).

În România, actul legislativ care reglementează utili- zarea acestor substanţe este legea 143 din 26 iulie 2000 (cu completările ulterioare). În cadrul textului legii se găsesc tabelele anexă I-IV, care conţin substanţele supu- se controlului naţional, droguri și precursori. Drogurile de mare risc sunt menţionate în tabelele I și II, dro- gurile de risc în tabelul III, iar precursorii (descriși ca substanţe utilizate frecvent în fabricarea drogurilor) în tabelul IV [1].

În SUA, primul act care a realizat clasificarea acestor substanţe a fost publicat în 1970 (Comprehensive Drug Abuse Prevention and Control Act) în care, la secţiunea 202, este menţionată împărţirea substanţelor în 5 cate- gorii, începând cu lista I, care cuprinde, conform defini- ţiei, droguri sau substanţe cu un înalt potenţial de abuz, neacceptate ca având utilizare în tratamentul medical și cărora le lipsesc criterii de siguranţă pentru utilizarea sub supervizare medicală [2].

În Marea Britanie, în 1971 a intrat în vigoare Mi- suse of Drugs Act 1971, care realizează o clasificare în droguri de clasa A, B și C, unde drogurile din clasa A sunt considerate cele mai dăunătoare, iar cele din cla- sa C, cele mai puţin dăunătoare [3]. În 2001, a apărut Misuse of Drugs Regulations 2001, completându-l pe primul și care realizează clasificarea substanţelor în 4 categorii, după modelul american [4].

Desigur, multe dintre substanţele menţionate de le- gislatori, generează dependenţă fizică și/sau psihologică, dependenţa fizică implicând toleranţa crescută (utiliza- torul caută doze tot mai mari de substanţă pentru a ob- ţine același efect), dorinţa intensă, urgenţa de a utiliza drogul și sindrom de sevraj la întreruperea utilizării, iar dependenţa psihologică implicând nevoia emoţională intensă pentru prezenţa drogului, fără însă a exista to- leranţa sau sindromul de sevraj, rezultate din utilizarea sau întreruperea utilizării lui [5, 6].

Studiul dependenţelor a permis realizarea a două clasamente, în care intensitatea dependenţei scade:

Dependenţă psihologică: heroină-cocaină-tutun-metadonă-barbiturice-benzodiazepine-alcool și amfe- tamine-ketamină, cannabis și 4-MTA (4-metil-thio-amfetamina)-buprenorfina-metilfenidat-MDMA (ecstasy) și solvenţi;

Dependenţă fizică: heroină-metadonă-tutun-ben- zodiazepine și barbiturice-alcool-buprenorfina-cocai- nă-amfetamine, GHB (gama-hidroxibutirat); metilfe-nidat-cannabis și 4-MTA (4-metil-thio-amfetamină); MDMA (ecstasy) [7].

În România consumul de droguri este în creștere. Raportul de ţară România 2017 al “European Moni- toring Center for Drugs and Drugs Addiction”, men- ţionează următoarele procente ale consumului de dro- guri, pentru grupa de vârstă 15-34 ani: Canabis 3,3%; MDMA 0,3%; Cocaina 0,2%; Amfetamine 0,1%. Ra- portul are o menţiune specială pentru grupa de vârstă 15-24 ani: Canabis 3,4%; Cocaina și MDMA 0,4%; Amfetamine 0,1% [8].

Topul 5 al drogurilor confiscate de autorităţi în România acordă un prim loc heroinei, urmată de canabis, cocaină, canabis (rezina) și amfetamine [8].

Pentru majoritatea drogurilor, în România, preva- lenţa utilizării este asemănătoare cu aceea din celelalte ţări europene, exceptând canabisul, unde, deși există o creștere a utilizării pe grupa de vârstă 15-16 ani, com- parativ cu anul 1999, raportat la media datelor din “European School Survey Project on Alcohol and Other Drugs (ESPAD) – 2015” (preia datele din 35 de ţări europene), reprezintă doar jumătate din consumul întâlnit în ansamblul ţărilor europene [9].

În acest context, ceea ce urmează a prezenta în con- tinuare ar putea părea riscant. Pornim însă de la premiza că adesea, este de dorit găsirea unei căi de mijloc, în cazul de faţă, între interdicţie și posibilitatea de a efectua cercetări. Credem că, în confruntarea cu potenţialul real de adicţie, precum și percepţia publicului despre droguri ca fiind cu desăvârșire nocive, dar și cu existenţa legis- laţiei și pedepsele prevăzute de aceasta, activitatea de cercetare a potenţialelor efecte benefice ale unora dintre aceste substanţe a avut de suferit.

Privind cu atenţie, este de remarcat faptul că situaţia actuală ridică numeroase dileme, de exemplu, nu există omogenitate între clasificări. În viziunea legiuitorului, în funcţie de ţară, așezarea unor substanţe diferă. De exemplu, canabisul, considerat drog de clasa B în Ma- rea Britanie (altfel spus nu atât de periculos) [3], a fost inclus în Misuse of Drugs Regulations 2001 (în aceeași ţară) în Lista I (drog extrem de periculos) [4]. În SUA, deși figurează în Schedule I [2], canabisul cu utiliza- re medicală era folosit legal, până la finalul lunii iunie 2017, în 29 de state americane (incluzând și districtul Columbia) [10].

În Marea Britanie, heroina figurează în Lista II, deși în SUA este introdusă în Lista I [2]. În acest context, un cercetător ar putea să studieze heroina mai ușor în Marea Britanie decât canabisul [6].

LSD-ul a fost introdus în Lista I în 1970, deși la data respectivă existau numeroase studii, realizate în anii ‘50-’60,care arătau efectele benefice ale acestuia în anxi- etatea legată de faza terminală a bolii canceroase, terapia alcoolismului și a altor addicţii. O metaanaliză recentă (2016) a 19 studii apărute în perioada 1949-1973 la pa- cienţi cu tulburări afective, arătau apariţia ameliorărilor la 79% dintre ei [11].

Între atâtea neclarităţi, era de așteptat întârzierea studiilor legate de potenţialele beneficii pe care, totuși, unele dintre aceste substanţe, considerate atât de peri- culoase, le pot aduce, dar cu condiţia utilizării lor sub supraveghere medicală.

În această lucrare vom aborda trei dintre aceste sub- stanţe: dextrometorfanul, ketamina și MDMA.

Dextrometorfanul este un antitusiv cu mecanis- me moleculare de acţiune încă neclar definite. Pe pia- ţa farmaceutică românească poate fi găsit sub numele de Tussin, Robitussin, Rofedex, Humex sau Humisec. Utilizat pentru prima dată în 1954 [5], a fost apro- bat în SUA de FDA în 1958, aceasta considerându-l, din punct de vedere al toxicităţii, ca fiind cel mai si- gur antitusiv. Inițial disponibil fără prescripţie, a fost trecut în 1975, în contextul în care era tot mai mult utilizat în scop recreaţional, în categoria medicamen- telor eliberate cu prescripţie, fără a fi însă introdus pe listele “Controled Substances Act” [12]. Ca agonist al receptorilor sigma-1(ceea ce înseamnă că, potenţial, are acţiune antidepresivă) și antagonist al receptori- lor NMDA, are un efect farmacodinamic similar cu al ketaminei sau fenciclidinei. Este de remarcat însă și acţiunea sa asupra transportatorilor serotoninei și no- radrenalinei (joacă rolul de inhibitor al recaptării) [13]. Un studiu din anul 2000 arată că dextrometorfanul, ca antagonist al glutamatului, produce un efect psihotrop similar celui al alcoolului [13]. În 2009, sunt consemna- te în SUA 5 cazuri de adolescenţi morţi, în 3 incidente diferite, după consum crescut de dextrometorfan. Până în 2010, în literatură fuseseră descrise 5 cazuri de de- pendenţă generată de consumul de dextrometorfan [5], dar frecvenţa utilizării este crescută, în special între adolescenţi și adulţii tineri, cu procentaje variind între 4 și 8%, fiind consemnată, atât în America de Nord (în SUA, practica utilizării este denumită “robo-tripping”), Europa, Australia, dar și Asia. În 2006, o investigaţie epidemiologică legată de utilizarea sa la elevii de liceu din SUA indică un procent de 5,4% utilizatori [14]. În România, utilizat iniţial (în urmă cu 15-20 de ani) sub formă de comprimate (Tussin forte-comprimate 20 mg), mai recent este întâlnit la elevi de liceu, majorita- tea consumându-l sub formă de sirop (Rofedex-flacon 100 ml, cu concentraţia de 15mg/5 ml) sau soluție orală (Robitusin) [15]. Efectele obţinute variază în funcţie de doză: între 100-200 mg, ușoară stimulare psihomotorie; între 200-400 mg, euforie și halucinaţii; între 300-600 mg, percepţie vizuală distorsionată și pierderea coordonării motorii, iar între 500 și 1500 mg, sedare di- sociativă [14].

Dincolo de aceste aspecte, acţiunea sa asupra recep- torilor sigma-1 și NMDA a dus la ideea de a fi utilizat ca medicaţie adjuvantă în tratamentul tulburării depresive. În momentul de faţă, există un trial încheiat, în care s-au urmărit efectele administrării în asociere dextrometor- fan-chinidină (produsul experimental este denumit AVP-786) [13]. Utilizarea unei substanţe cu proprietăţi antiaritmice în asociere cu dextrometorfanul a pornit de la faptul că acesta din urmă este metabolizat hepatic de citocromul CYP2D6. În asociere cu chinidina, care inhibă activitatea CYP2D6, biodisponibilitatea dex- trometorfanului crește, permiţând astfel o acţiune mai intensă asupra receptorilor NMDA [13, 16]. Încercarea de a crește biodisponibilitatea sa, împreună cu dorin- ţa de a evita unul din efectele cunoscute în cardiologie, numit “efectul proaritmic al antiaritmicelor”, a determi- nat dezvoltarea și a unei alte asocieri: dextrometorfan și bupropionă. Asocierea, numită AXS-05, este în prezent subiectul unui studiu de faza III, legat de terapia tulburării depresive, rezistente la tratament [13].

Neurologia este o altă arie de interes pentru utilizarea dextrometorfanului. Folosit tot în asociere cu chinidina, în terapia sindromului pseudo-bulbar (cu avizul FDA în 2010 și al European Medicine Agency în 2013), mai recent se constată beneficii din utilizarea asocierii (dextrometorfan 30 mg/chinidina 10mg, de 2 ori/zi) în tratamentul agitaţiei psiho-motorii la pacienţi cu boala Alzheimer (studiu de faza 2, în 2015) [17, 18]. MDMA (3-4 metilendioximetamfetamina) a fost sintetizată în 1914 de către Merck, în scopul diminuării apetitului, deși ulterior, niciodată nu a existat din partea firmei un interes comercial faţă de ea [19]. În anii ’50, în cadrul unui studiu condus de armata americană care urmărea efectele unor substanţe psihedelice asupra oamenilor și animalelor, s-a remarcat toxicitatea pe care o are asupra animalelor. În 1973 i-au fost studiate efectele comportamentale, iar în 1978 a fost sugerată utilizarea ei ca adjuvant al psihoterapiei. În 1977 a fost declarată ilegală în Marea Britanie, iar din 1985 a fost restrictionată temporar de către Drug Enforcement Administration, din cauza constatării că este utilizată frecvent în scop recreaţional, menţionându-se tot atunci și faptul că nu are utilitate din punct de vedere medical, opinie contestată însă în epocă de un număr de cercetători [7].

Din 1988 a fost introdusă în Lista I.

MDMA mai este cunoscută și sub numele de “Ecstasy” [20]. Folosită ca drog în cluburi, adesea utilizată la petreceri “rave”, a găsit o largă utilizare la adolescenţi și tinerii adulţi [21]. Studii vechi (1998) arătau că frecvenţa utilizării în SUA era de 1,8% la tinerii peste 12 ani, crescând la 5,4% la cei cu vârste cuprinse între 18 și 25 de ani. Recent, este considerat cel de-al doilea mai frecvent stimulant utilizat în Marea Britanie, cu un pro- cent de utilizare de 1,5%, menţionat în “Crime Survey for England and Wales”, pentru anii 2015/2016, rata de prevalenţă rămânând stabilă în ultimii 10 ani [22]. În Olanda, frecvenţa utilizării la grupa de vârstă 15-24 ani este 7,1%, scăzând ușor la grupa de vârstă 25-34 ani (6,1%) [23]. În România, ultimele date disponibile sunt din anul 2013. Ele descriu un consum mult scăzut faţă de ţările vestice, cu un procent de 0,4% la grupa de vâr- stă 15-24 ani și, respectiv, 0,2% la grupa de vârstă 25-34 ani [8]. Ca imagine de ansamblu, la nivelul continentu- lui european, rezultatele proiectului realizat în asociere de grupul SCORE și EU Drug Agency, care a urmărit analiza apelor reziduale din mai multe orașe europene, au arătat o creștere importantă a prezenţei MDMA în anul 2016 faţă de anul 2011, fiind pusă fie pe seama creșterii purităţii produsului livrat, fie pe seama consu- mului mult crescut [24].

Cel mai adesea, tabletele livrate spre consum nu sunt pure. Ele pot conţine, în afară de MDMA și MDA (3,4-metilenedioxiamfetamină), MDEA (3,4-metile- nedioxietilamfetamină), amfetamine și metamfetamine plus, adesea, cafeină și paracetamol. Sunt fabricate în diferite forme geometrice, având felurite culori, făcân- du-le astfel mai atrăgătoare pentru tineri [25]. Înghiţite, efectele debutează la circa 30 de minute de la ingestie, durând adesea până la 12 ore. Utilizarea ecstasy produce euforie și sociabilitate crescută, oferind totodată senzaţia de creștere a energiei [26, 19].

Analiza studiilor făcute pe 220 de voluntari, arată că efectele subiective ale MDMA sunt aceleași, indi- ferent de subiecţi, dar și efectele obiective sunt aceleași: creșterea frecvenţei cardiace și a valorilor tensi- unii arteriale [27].

Într-un studiu efectuat în 1992, în care au participat ca subiecţi 20 de psihiatri cărora li s-a administrat MDMA, s-a constatat că aceștia au relatat următoarele experienţe subiective (cu procentaje variind între 50 și 90%): percepţie alterată a timpului, creșterea abilităţii de a comunica, defensivitate scăzută, scăderea fricii, scăde- rea sentimentului de alienare faţă de cei din jur, modifi- cări în percepţia vizuală, percepţie crescută a emoţiilor, diminuarea agresivităţii. Ca efecte adverse, majoritatea au relatat scăderea dorinţei de a rezolva sarcini men- tale sau fizice (70%), scăderea apetitului (65%) și trismus (50%) [28].

La nivel cerebral, MDMA stimulează eliberarea de monoamine (serotonină, noradrenalină și dopamină) prin inhibarea recaptării, având efect mai intens asupra serotoninei și noradrenalinei. MDMA modulează glucocorticoizii, acţionând pe axul adreno-hipofizo-hipo- talamic, contribuind astfel și asupra învăţării și memoriei. Prin intermediul serotoninei, MDMA acţionează și asupra oxytocinei, crescând concentraţia plasmatică a acesteia. MDMA scade activitatea de la nivelul amigdalei și hipocampului și crește activitatea cortexului prefrontal. Ea acţionează și asupra “brain derived neuro- trophic factor” (BDNF), promovând astfel plasticitatea neuronală [29]. Din această multitudine de interacţiuni neuro-hormonale rezultă și efectele favorabile pe care le are utilizarea MDMA.

Cel mai probabil, prin intermediul oxytocinei, care pare a fi un candidat pentru medierea efectelor empatice și prosociale ale MDMA (la șobolani, administrarea de antagoniști de oxytocină duce la scăderea interacţiunii sociale), sunt obţinute beneficii semnifica- tive în psihoterapie.

MDMA a fost astfel utilizată ca adjuvant în psihoterapie în terapia tulburării de stress posttraumatic (PTSD), a anxietăţii sociale (la adulţii cu autism), pentru reducerea fricii și a anxietăţii (ca adjuvant în psihoterapie la pacienţii cu anxietate legată de prezenţa unei boli terminale-inclusiv cancerul).

Plasticitatea neuronală promovată de MDMA prin intermediul BDNF, asociată cu reglarea axului adre- no-hipofizo-hipotalamic (tulburarea de stress post- traumatic este caracterizată prin dereglări ale axului adreno-hipofizo-hipotalamic și prin hipersenzitivitatea la glucocorticoizi), permit acţiunea asupra învăţării și memoriei, care sunt reîntărite în context psihoterapeutic, cu atât mai mult cu cât recuperarea din tulburarea de stress posttraumatic și extincţia învăţării fricii sunt dependente de BDNF, care reglează reconsolidarea memoriei după restimulare în circuitul amigdală-hipocampus [29, 30].

Utilizarea tehnicilor de imagistică funcţională cerebrală a adus date suplimentare legate de mecanismul prin care MDMA are efecte benefice în psihoterapie [29]. S-a constatat că administrarea de MDMA afectează diferenţiat abilitatea de a decoda corect stimuli faciali sociali, aceasta depinzând de valenţa stimulului. Într-un cadru vesel (petrecere) utilizarea MDMA poate îmbunătăţi citirea corectă a expresiilor faciale pozitive (imagistica funcțională arată că apare o reacţie la nivelul striatului ventral în acest context) [29], combinată cu extroversia și afecte pozitive, putând astfel duce la un comportament de abordare și la o mai înaltă sociabilitate [31, 27]. În contrast, citirea eronată a informaţiilor sociale negative ca fiind neutre sau pozitive poate duce la angrenarea în comportamente de risc (MDMA atenuează răspunsul la feţe mânioase la nivelul amigdalei și crește răspunsul la feţe vesele în striatul ventral) [29]. MDMA reduce acurateţea recunoașterii afectelor negative în special la femei, diminuând recunoașterea fricii [26]. Când MDMA este administrat în timpul psihoterapiei pentru tulburarea de stress posttraumatic, schimbarea indusă spre o mai bună percepere a stimulilor emoţionali pozitivi poate facilita alianţa terapeutică. Apar îmbunătăţiri în realizarea strategiilor de coping și reglarea emo- ţiilor. Măsuratorile obiective care au fost efectuate susţin atenuarea impactului rejecţiei sociale precum și răspunsul diminuat la feţe furioase sau înspăimântătoare [31]. Astfel, evaluările obiective folosind Multifaceted Em- pathy Test (MET) și Face Emotion Recognition Task (FERT), au arătat creșterea empatiei și a comporta- mentului prosocial, efect observat în principal la persoane de sex masculin și care, cuantificat, a fost considerat echivalentul aceluiași tip de comportament întâlnit la femeile din studiu cărora însă li s-a administrat placebo. S-a mai observat că MDMA tinde să crească preferinţa pentru corectitudine, reflectată printr-un trend de aversiune faţă de inegalitate [26].

Utilizarea MDMA în psihoterapie s-a făcut controlat. Îniţial, în anii ’80 și începutul anilor ’90, pentru psihoterapie au fost folosite doze variind între 50 -200 mg (de obicei între 100-150mg), iar la momentul în care efectul primei doze părea să se stingă era adăugată încă o doză de 50-75 mg. Tipic, sesiunile de psihoterapie au avut loc la 2 săptămâni [54]. Mai recent, administrarea ei este precedată de sesiuni pregătitoare, fiind urmate de sesiuni de psihoterapie ce susţin integrarea schimbărilor terapeutice în viaţa de zi cu zi. Există o alternanţă între sesiuni în care se administrează MDMA cu sesiuni fără administrare de MDMA. Dozele administrate au fost unice, iar administrarea a necesitat supervizare medicală, făcându-se de 2-3 ori într-o lună.

Studiile efectuate au susţinut că MDMA poate fi utilă în tratamentul tulburărilor asociate cu insecurităţi de atașament, incluzând depresie, tulburare anxios-depresivă, PTSD (mai sus menţionat), tulburare obsesiv- compulsivă. În studii de faza II legate de PTSD, după administrarea timp de 2 luni a 3 doze de MDMA, lunar, 55% din subiecţi nu mai îndeplineau criteriile pentru PTSD, iar 66% au fost în remisie mult timp (12 luni) după administrarea MDMA. Aparent, debutul acţiunii este rapid, iar efectele par a fi de lungă durată [32].

Neuroplasticitatea promovată de BDNF sub acţiunea MDMA și beneficiile observate până în prezent au dus și la iniţierea unui studiu care urmărește utilizarea MDMA asociat cu psihoterapia în tratamentul alcoolismului.

Dar există și dificultăţile legate de asocierea MDMA cu psihoterapia. În primul rând ar fi de remarcat, cele legate de starea generală de sănătate a pacienţilor. După cum menţionam anterior, din cauza tahicardiei și creșterii valorilor tensiunii arteriale, utilizarea MDMA este contraindicată la persoane cu probleme de natură cardiovasculară [27]. În al doilea rând, faptul că inhibitorii recaptării serotoninei (SSRI) acţionează ca antagoniști pentru transportorul serotoninei (SERT), are drept consecinţă (prin competiţie) absenţa efectelor MDMA atunci când este administrată concomitent cu aceștia. Potenţial, utilizarea MDMA în terapia tulburării depresive ar însemna întreruperea administrării SSRI. Pe de altă parte, beneficiul administrării MDMA constă în efectul rapid de acţiune. Dacă SSRI necesită circa 6 săptămâni până la obţinerea unor efecte favorabile, efectul MDMA este aproape instantaneu [33]. În al treilea rând, trebuie luat în considerare sexul pacienţilor. La ad- ministrarea MDMA, femeile prezintă efecte acute mai intense decât bărbaţii dar și efecte adverse mai numeroase pe termen lung [26]. În al patrulea rând, nu poate fi neglijată prezenţa tulburărilor psihice care ar putea fi generate de consumul de MDMA. S-a remarcat însă că, frecvent, suferinţa psihică era precedentă utilizării MDMA și consecutiv, MDMA funcţiona ca o modalitate de a reduce disconfortul preexistent. Un studiu efectuat pe această temă arată că la 80,4% dintre utili-zatori, boala mentală a fost preexistentă consumului de MDMA. Un studiu olandez urmărind de-a lungul a 14 ani copiii și adolescenţii care au utilizat MDMA constată că ei prezentau anterior criterii specifice diagnosticelor de depresie și anxietate. Un alt studiu, efectuat pe pacienţi cu tulburare depresivă majoră, a arătat că 44,5% dintre pacienţii care consumau ecstasy fuseseră diagnosticaţi anterior consumului cu tulburare depresivă [33].

MDMA are potenţial moderat de abuz, studiile arătând că pe termen lung, utilizarea are tendinţa să fie sistată atunci când dispar condiţiile care au favorizat debutul utilizării [32].

Dozele necesare pentru a produce efecte adverse grave sunt mari. Cele folosite în studiile legate de tulbu- rarea de stress posttraumatic sunt mici și nu există până în prezent studii care să le dovedească neurotoxicitatea. Când apar decese, ele sunt cauzate de utilizarea necontrolată a MDMA, în asociere cu alte substanţe.

Ketamina a fost dezvoltată ca agent anestezic în 1962 și introdusă în uz public în 1970. Este utilizată în terapia durerii, frecvent folosită în departamentele de urgenţă, inclusiv la vârsta mică (copii cu vârste peste un an). Este un anestezic disociativ, înţelesul termenului “disociativ” fiind legat iniţial de producerea deconectării sistemelor talamo-neo-cortical și limbic, ulterior fiind folosit spre a descrie senzaţia de detașare a minţii de corp apărută la cei la care ketamina se administrează [34]. Este folosită uzual pentru inducerea și menţinerea anesteziei, determinând analgezie, sedare și amnezie, fără însă a avea un impact semnificativ asupra sistemelor cardio-vascular și pulmonar [34]. Administrarea se realizează fie pe cale intravenoasă, fie intramusculară. Disocierea apare la administrare de 1-1,5 mg/kg corp la administrarea IV, respectiv 4-5 mg/kg corp la admi- nistrare IM [34].

La circa 30% dintre pacienţii la care s-a administrat, apar halucinaţii și alterarea funcţiilor senzoriale.

Utilizarea recreaţională este consemnată pentru prima dată în SUA în 1971, fiind folosită pe scară largă în scopuri recreative de la mijlocul anilor ’90. În anii ’80 a fost folosită frecvent în cluburi, fiind utilizată și ca drog cu capacitatea de a induce atacuri sexuale (datorită proprietăţilor sale sedative și disociative). Însă motivul principal al utilizării este că, la doze subanestezice, ea produce derealizare și depersonalizare, halucinaţii, sinestezie, alterarea percepţiei corporale și preocuparea cu sunete neimportante. La doze mai mari, apare “out of body experience”, implicând pierderea sensului spaţiului și tim- pului. Ea reduce la utilizator conștiinţa și monitorizarea mediului înconjurător, prin lipsa de coordonare a mișcărilor, vederea înceţosată și paralizia temporară [35, 34].

Disponibilă iniţial doar sub formă injectabilă, în prezent se găsește și sub formă de pulbere, capsule sau tablete și este adesea asociată cu alte substanţe stimu- lante și alcool, fiind inhalată, fumată, băută sau injectată.

Ketamina este unul din cele mai răspândite droguri de abuz în întreaga lume. În ţări precum Vietnam, Tai- wan și China este al treilea cel mai frecvent drog utilizat [35]. În SUA, frecvenţa utilizării ketaminei crește de la copiii de clasa a 8-a (0,8%), la copiii de clasa a 12-a (1,7%) [27]. În Hong Kong, în 2005, un studiu arată că era unul dintre cele mai frecvent utilizate droguri la vârste sub 21 de ani [36]. În Indonezia, la vârsta liceului este folosită de 1,8% dintre elevi[34]. Este utilizată în Danemarca cu scop recreativ, mai frecvent, după anul 2000, cu un preţ în stradă de aproximativ 60-70 euro/1 gram (preţ identic cu al gramului de cocaină) [27].

Dacă în populaţia generală numărul de utilizatori este mic (1%), între cei care frecventează cluburile, procentul utilizatorilor poate ajunge la 10% [27].

În consecinţă, au apărut reglementări legate de utilizarea ketaminei în numeroase ţări, cum sunt SUA (din 1999 este considerată substanţă controlată, făcând parte din Lista III), Coreea de Sud, Marea Britanie, Mexic sau Canada [35]. În Danemarca, a devenit ilegală din 2008. În Malaezia și Singapore, persoanele care sunt descoperite ca deţinătoare de ketamină sunt încarcerate sau pedepsite prin lovituri repetate, recidiva fiind pedepsită cu moartea în Malaezia [33]. În schimb, Olanda nu îi reglementează utilizarea, considerând-o doar medicament [35]. Profilul de adicţie al ketaminei presupune dependenţa fiziologică, existând un sindrom de sevraj caracterizat prin fenomene psihotice.

Mecanismul complet de acţiune al ketaminei nu este încă complet înţeles. Știm despre ketamină că acţioneaza asupra receptorilor ionotropici ai glutamatului (neurotransmiţător excitator al sistemului nervos central), NMDA și AMPA (receptori ai glutamatului de tip non-NMDA) [37, 38]. Ea blochează receptorii NMDA, având drept rezultat inhibiţia acidului gamaaminobutiric, consecutiv apărând o creștere semnificativă a glutamatului la nivel sinaptic, permiţând activarea receptorilor AMPA (receptorii transmembranari pentru glutamat), astfel inducând plasticitate sinaptică, prin creșterea translaţiei și secreţiei Brain-Derivated Neurotrophic Factor (BDNF) și prin inhibiţia glicogen-sintazei kinazei-3 (GSK-3) [39]. Ketamina acţionează pe receptorii opioizi mu și sigma [37] și receptorii de tip A ai acidului gama-aminobutiric.[35]. Inhibiţia GSK-3 în hipocampus și cortexul prefrontal pare să fie esenţială (studii pe animale) pentru obţinerea efectului antidepresiv rapid [40]. Cât despre efectele disociative, cel mai probabil, disociaţia electrofiziologică produsă între sis- temul limbic și sistemul talamo-neo-cortical stă la baza acestora și determină starea ce poate fi asemănată unei transe de tip cataleptic [35]. Mecanismele de acţiune (posibil cascadă moleculară care promovează plasticitatea sinaptică și maturarea structurilor dendritice în regiuni critic importante ale creierului) necesită încă a fi investigate, câtă vreme a fost remarcată diferenţa semnificativă între timpul scurt de înjumătăţire al ketaminei după administrarea intravenoasă (11 minute), și timpul ei lung de eficacitate [40]. Se presupune că efectul este prelungit și amplificat prin acţiunea unui metabolit al ketaminei, (2R-6R)-hydroxinorketamina, care stimulează direct AMPA.

În 2014, Thomas Insel, fost director al Institutului Naţional pentru sănătate mintală din SUA, spunea că obţinerea rezultatelor tratamentului intravenos cu ketamină reprezintă cea mai importantă descoperire a unui tratament antidepresiv în decenii [41].

Afirmaţia venea într-un moment în care erau realizate suficiente studii pentru a susţine această opinie. Astfel, s-a constatat că o doză subanestezică de ketamină, administrată intravenos, duce la efecte antidepresive marcate (ameliorare rapidă a simptomatologiei, în interval de ore), cu durata efectului de 7-14 zile. Doza de administrat în tulburarea depresivă, utilizată începând cu anul 2006, a fost de 0,5 mg/kg corp, administrată IV în 40 minute [40]. Doza a fost considerată sigură, întrucât cea folosită în anestezie este de 3 mg/kg corp. Date fiind dificultăţile întâlnite în cazul căii intravenoase (necesitatea realizării abordului venos, disconfortul provocat pacientului de menţinerea acestuia, frica de ace, etc), s-au încercat și alte modalităţi de administrare, alegându-se calea nazală [40, 42].

Într-un studiu urmărind eficacitatea acestei căi de administrare și durata efectelor benefice ale ketami- nei, s-a constatat că administrarea intranazală a 50 mg, comparativ cu placebo (soluţie salină), are efecte sem- nificativ favorabile la 24 de ore dar care dispar la 72 de ore [43]. Un alt studiu (de faza II) folosind esketamina (un S-enantiomer racemic al ketaminei) administra- tă de 4 ori în 2 săptămâni, intranazal, în doze diferite (28,56,84 mg), a indicat reducerea semnificativă a sco- rurilor de depresie (pacienţi cu depresie severă, rezisten- tă la tratament) [44].

Nouă metaanalize ale unor trialuri randomizate de faza acută au arătat avantajele statistic semnificative ale ketaminei faţă de placebo sau condiţii de control active (adică, faţă de tratamentul standard utilizat în boala respectivă). În ansamblu, ele au evidenţiat avantajul ketaminei ca fiind maxim la 24 de ore de la administrare (debutul în doar câteva ore),cu remanenţă a efectului până la 7 zile și puţine efecte adverse în această perioadă. Din ziua 14 după administrare, avantajele faţă de control sunt nesemnificative statistic. S-a observat că rata de răspuns la administrarea repetată de ketamină a fost mai bună decât în administrare unică, timpul mediu de recădere fiind de 18-19 zile [43].

În general, studiile au urmărit predominant pacienţi cu tulburare depresivă severă, rezistentă la tratamentele convenţionale. Rata de răspuns în studiile efectuate a variat între 50 și 70%. Mai mult, un studiu din 2011, urmărind pacienţi cărora li s-a efectuat terapie electro- convulsivantă fără a se obţine ameliorare a simptomatologiei depresive, a arătat rezultate favorabile după administrarea de ketamină IV, 0,5 mg/kg corp [39].

Au fost observaţi câţiva factori cu importanţă ca predictori referitor la succesul tratamentului. Astfel, efectele par a fi de mai lungă durată la cei cu tulburare anxios – depresivă și la depresivii provenind din familii cu istoric de alcoolism [40]. Cu cât performanţele neurocognitive în tulburarea depresivă rezistentă la tratament sunt mai scăzute, cu atât rata de răspuns la ketamină este mai mare. Când apar efecte neurocognitive marcate după administrarea de ketamină (obișnuit, doza scăzută de ketamină este asociată cu minime efecte neurocognitive la 40 de minute de la administrare), ele au prognostic prost (anunţă rata scăzută de răspuns antidepresiv la administrare) [45]. Faptul de a avea un index de masă corporală mare pare a fi un indicator de bun răspuns la administrarea de ketamină. Dacă pacientul nu răspunde favorabil la o a doua infuzie intravenoasă de ketamină, este puţin probabil să răspundă în viitor. O metaanaliză a 8 trialuri randomizate, controlate dublu-orb, comparând ketamina (administrată intravenos sau intranazal) cu placebo (soluţie salină sau midazolam) a arătat, atât răspuns clinic, cât și ameliorare la 7 zile remarcând efecte mai accentuate în cadrul depresiei unipolare comparativ cu tulburarea bipolară [43].

În general, s-a constatat că amploarea efectului antidepresiv pare să fie semnificativă la pacienţii cu tulburare depresivă majoră comparativ cu cei având tulburare bipolară, și chiar un tratament intens administrat duce la un răspuns incomplet la aceștia din urmă [40, 43].

Rezultatele favorabile ale utilizării ketaminei au stimulat cercetarea în domeniu. În prezent, sunt 5 trialuri în desfășurare în SUA legate de administrarea de ketamină la grupa de vârstă 0-17 ani, în toate fazele (re- crutare, completat, finalizat), adresate depresiei majore, depresiei majore asociate cu tulburare de anxietate, depresiei unipolare și depresiei bipolare. Rezultatele singurului studiu finalizat nu au fost încă făcute publice la data redactării acestui text (august 2017) [44]. Unul dintre acestea, NCT02078817 – studiu de faza 2, evalueaza băieţi și fete cu vârste cuprinse între 12 și 18 ani, având tulburare depresivă rezistentă la tratament, urmărind eficacitatea dozelor subanestezice de ketamină și durabilitatea răspunsului la o singură doză pentru o perioadă de 4 săptămâni, precum și studiul mecanismelor neurobiologice implicate în răspunsul la ketamină. Presupunerea iniţiatorilor studiului este că, date fiind procesele de neurodezvoltare în curs la vârsta adolescenţei datorate neuroplasticităţii, răspunsul terapeutic obţinut va fi de mai lungă durată [46].

Remisia pe termen lung a tulburării depresive majore folosind ketamina este subiect a multiple controverse. Din datele obţinute până în prezent, ea pare a fi obţinută printr-o combinaţie între administrarea de ketamină și utilizare de terapie electroconvulsivantă [47].

Poate unul dintre cele mai spectaculoase rezultate ale administrării ketaminei este întâlnit la persoanele cu ideaţie suicidară și tentative de suicid [48]. Suicidul este a doua cauză de mortalitate la adolescenţi, iar 40% dintre aceștia nu răspund la prima linie de tratament. O altă jumătate nu răspund la multiple trialuri cu alte antidepresive, cuplate cu psihoterapie, adesea ducând la o ultimă soluţie existentă în prezent – cea a terapiei electroconvulsivante [49]. Dar și așa, dispariţia ideaţiei suicidare necesită săptămâni (cu excepţia clozapinei și litiul, terapiile standard ale tulburării depresive majore și ale tulburării bipolare nu au fost însoţite de beneficiu clar antisuicidar) și până la 6 ședinţe de terapie electro- convulsivantă (conduse pe o perioadă de 2 săptămâni). Ori, studii din 2009, 2011 și 2012 au arătat că utilizarea de ketamină IV, în doze de 0,5 mg/kg (sau chiar 0,2 mg/ kg) reduce semnificativ și susţinut ideaţia suicidară [47]. În cazul ultimei doze menţionate, sunt disponibile rezultatele unui studiu care a urmărit administrarea în condiţii de cameră de urgenţă a ketaminei, la 14 pacienţi cu depresie unipolară cu ideaţie suicidară, în doze de 0,2mg/kg corp, în infuzie de 1-2 minute. Ele arată scă- derea semnificativă a scorului MADRS (Montgomery– Åsberg Depression Rating Scale), stare menţinută timp de 10 zile, de-a lungul cărora a fost administrat tratament convenţional. De asemenea, scorul la itemii legaţi de suicid din Hamilton Depression Rating Scale a scăzut la 6 ore de la administrarea tratamentului cu ketamină [47]. O altă analiză a 7 trialuri a arătat că folosirea ketaminei scade semnificativ ideaţia suicidară la 24 de ore și 3 zile postadministrare dar nu la 7 zile postadministrare [40]. Desigur, nu toate rezultatele concordă în ceea ce privește durata pe care se întinde beneficiul infuziei cu ketamină, dar este de remarcat importanţa ușurare adusă acestor pacienţi. Mai mult, o analiză a patru studii legate de utilizarea ketaminei a arătat că efectul acesteia asupra ideaţiei suicidare pare să fie independent de efectul ei asupra anxietăţii și depresiei [47].

Mecanismul prin care se obţine acest efect nu este clar înţeles. Iniţial, s-a considerat că în ideaţia suicida-ră există un ciclu anormal glutamat-glutamină-GABA, pe care ketamina îl modifică [50]. Mai recent, se crede că intenţia de suicid pare a avea o legătură cu statusul inflamator, în care triptofanul și produșii săi de metabolism joacă un rol esenţial [47]. Triptofanul, un aminoacid esenţial, este metabolizat pe două căi: una este cea care duce la formarea serotoninei; cealaltă (domi- nantă) are drept rezultat apariţia kynureninei, în mod obișnuit producându-se oxidarea triptofanului în N- formil-kynurenină. În prezenţa stării de inflamaţie, metabolizarea triptofanului se face sub acţiunea triptofan- pirolazei (care este indusă de stimuli proinflamatori și citokine, cum sunt interferonul gama, interleukina 6 sau tumoral necrosis factor), având drept final amplificarea prezenţei kynureninei la nivel cerebral. Aceasta este, la rândul său, metabolizată în acid quinolonic (care este un agonist al receptorilor NMDA) și acid kyrunenic (care este un antagonist al receptorilor NMDA). La suicidari, cantitatea de acid quinolonic și raportul cu acidul kyru- nenic în lichidul cerebrospinal sunt crescute, arătând prezenţa unei stimulări a receptorilor NMDA la aceste persoane. Acidul quinolonic este particular crescut la cei cu tentativă de suicid prin mijloace violente și cu scoruri mari la folosirea Suicide Intent Scale.

În cadrul acestui mecanism, efectul ketaminei de diminuare a ideaţiei suicidare este legat de rolul său de antagonist al receptorilor NMDA – ceea ce duce la blocarea efectelor acidului quinolonic asupra acestora.

Luând în considerare rezultatele obţinute și mecanismele fiziopatologice, ketamina a fost utilizată și la pacienţi cu un alt tip de patologie. Astfel, s-au con- semnat beneficii după administrarea de ketamină la pacienţi cu tulburare de stress posttraumatic [51]. S-a constatat că există beneficii după administrarea ketaminei în doliu, atunci când este complicat în termen de durata și forma de manifestare (un studiu indian remarcase ameliorarea semnificativă după administrarea IV a ketaminei în contextul prezenţei anterior, în cadrul doliului, a simptomelor catatonice, cu menţinerea remisiei pe durata următoarelor 3 luni)[42]. De asemenea, i s-a dovedit utilitatea în tulburarea obsesiv-compulsiva. Astfel, infuzia de ketamină 0,5 mg/ kg corp, la pacienţii cu tulburare obsesiv-compulsivă produce efecte rapide antiobsesionale, cu durată de o săptamână [39]. Efectul favorabil cel mai probabil este determinat de acţiunea ketaminei asupra glutamatului, în situaţia în care se știe că în tulburarea obsesiv-compulsivă se evidenţiază niveluri crescute de glutamat în lichidul cerebro-spinal, iar prin imagistica cerebrală s-a observat, la pacienţii pediatrici, creșterea produșilor glutamatergici în lobul caudat și descreșterea concentraţiei lor în cortexul cingulat anterior.

Evident, administrarea repetată a permis și consemnarea unor efecte adverse. Ketamina este o mixtură racemică de S-ketamină și R-ketamină și, aparent, efectele adverse semnificative sunt cauzate S-ketaminei, utilizarea de R-ketamină neproducând efecte adverse psihomimetice și nici potenţial de abuz [52].

Cele mai comune efecte adverse consemnate la pacienţii cărora li s-a administrat ketamină au fost creșterea frecvenţei cardiace și a valorilor tensiunii arteriale, gură uscată [35], cefalee, anxietate și tulburarea disociativă, fiind prezente de-a lungul celor 40 minute ale perfuziei și puţin timp după aceea, dispărând în general în 2 ore de la finalizarea tratamentului IV cu ketamină. Rata de părăsire a studiilor din cauza acestora a fost mică – 7%. Diminuarea efectelor adverse pare a fi semnificativă dacă perfuzia este administrată în 100 de minute în loc de 40-60 minute (durata uzuală de administrare). Pe de altă parte, 833 de infuzii cu ketamină în doză subanestezică nu au arătat nici un efect advers serios, partici- panţii fiind persoane dintre care, unele aveau administrată concomitent medicaţie psihotropă [39]. Încercarea de a utiliza ketamina pe căi alternative de administrare (comparându-se opţiunile intravenos, intramuscular și subcutanat), arată diminuarea efectelor adverse pe cale subcutanată, comparativ cu celelalte căi de administrare. S-a mai observat că administrarea repetată de ketamină pare să diminueze efectele adverse disociative. Totodată, utilizarea de lamotrigin în asociere cu ketamina a avut drept rezultat scăderea semnificativă a tulburărilor perceptuale asociate cu ketamina, amplificând concomitent efectul antidepresiv al acesteia [37]. Datele legate de administrarea în context medical, pe termen lung a ketaminei, sunt aproape inexistente. La cei care o folosesc cu scop recreaţional și pe termen lung, au fost consemnate deficit cognitiv și cistită (deși, de obicei, aceștia își ad- ministrează și alte substanţe). Studiile au relatat prezenţa de simptome ale tractului urinar inferior la o treime dintre utilizatori (disurie, durere suprapubiană, hematurie), observându-se și că utilizarea regulată poate duce și la așa-numitele “K-cramps” – variind de la dureri difuze până la colici abdominale intense [53].

Desigur, cu toate acestea, trebuie remarcat că nici o altă clasă de antidepresive nu modulează ca și keta- mina sistemul glutaminergic și chiar dacă s-ar ajunge să se renunţe la utilizarea ketaminei, ea tot ar constitui prototipul dezvoltării unui alt produs care i-ar menţine avantajele și i-ar diminua efectele adverse [4].

Bibliografie:

1. http://www.ana.gov.ro/legislatie%20nationala/L%20143%20AC-TUALIZATA.pdf
2. https://www.gpo.gov/fdsys/pkg/STATUTE-84/pdf/STATUTE-84-Pg1236.pdf
3. http://www.legislation.gov.uk/ukpga/1971/38/contents
4. The Misuse of Drugs Regulations 2011:http://www.legislation. gov.uk/uksi/2001/3998/pdfs/uksi_20013998_en.pdf
5. Marckgraf, C.G.; Introduction to Tolerance,Physical Dependence and Withdrawal; https://www.safetypharmacology.org/AM2012/ am12presentations/Markgraf_IntroPhysicalDependenceWD.pdf
6. Mutschler, J.; Koopmann, A.; Grosshans, M.; Hermann, D.; Mann, K.; Kiefer, F.; Dextromethorphan Withdrawal and De-pendence Syndrome; Deutsches Ärzteblatt International, 2010; 107[30]: 537–40;
7. Nutt, D.J.; King, L.A.; Nichols, D.E.; Effects of Schedule I drug laws on neuroscience research and treatment innovation; Nature Reviews Neuroscience ,Vol 14, August 2013; 577-585
8. European Monitoring Center for Drugs and Drugs Addiction: Romania-Country Drug Report 2017; http://www.emcdda.euro-pa.eu/system/files/publications/4507/TD0116919ENN.pdf
9. European School Survey Project on Alcohol and Other Drugs [ESPAD]-2015 http://www.espad.org/report/home
10. https://medic almar ijuana . procon . org/vie w. resource . php?resourceID=000881
11. Carhart-Harris, R.L.; Goodwin, G.M.; The Therapeu-tic potential of Psychedelic Drugs: Past, Present and Future; Neuropsychopharmacology,April 2017,1-9;
12. Schwartz, J.; Murrough, J.W.; Iosifescu, D.W.; Ketamine for treat-ment-resistant depression: recent developments and clinical appli-cations; Evid Based Mental Health May 2016 Vol 19 No 2; 35-38;
13. Ionescu, D.F.; Papakostas, G.I.; Towards new mechanisms: an update on therapeutics for treatment-resistant major depressive disorder; Molecular Psychiatry [2015], 20, 1142-1150;
14. h t t p : / / w w w . w h o . i n t / m e d i c i n e s / a r e a s / q u a l i t y _ safety/5.1Dextromethorphan_pre-review.pdf
15. https://www.anm.ro/nomenclator/medicamente
16. Ionescu, D.F.; Papakostas, G.I.; Experimental medication treat-ment approaches for depression; Translational Psychiatry [2017], 1 – 8;
17. Corbett, A.; Ballard, C.; Dextromethorphan and quinidine are suitable for off-label short-term treatment of agitation in people with Alzheimer’ s disease following first line non-drug approaches; Evidence Based Medicine,Feb 2016,Vol 21,Number 1,25;
18. Cummings, J.L., Lyketsos, C.G.; Peskind, E.R. et al. Effect of dextromethorphan-quinidine on agitation in patients with Alzhe-imer disease dementia: a randomized clinical trial. JAMA 2015; 314:1242–54
19. Stahl, S.M.; Dextromethorphan-quinidine–responsive pseudobul-bar affect [PBA]: psychopharmacological model for wide-ranging disorders of emotional expression?; CNS Spectrums [2016]; 21; 419-423;
20. Brandis,A.;Current Trends in Teen Drug Abuse;https://www. atlantapsych.com/files/Current%20Trends%20in%20Teen%20 Drug%20Abuse.pdf
21. Cottler, L.B.; Womack, S.B.; Compton, W.M.; Ben-Abdallah, A.; Ecstasy abuse and dependence among adolescents and young adults:applicability and reliability of DSM-IV criteria; Human Psychopharmacology,2001,16,599-606;
22. United Kingdom-Drug Situation 2016: http://www.nta.nhs.uk/up loads/2905931ukdrugsituation2016webaccessible.pdf
23. European Monitoring Center for Drugs and Drugs Addiction:Netherlands -Country Drug Report 2017: http:// www.emcdda.europa.eu/system/files/publications/4512/ TD0616155ENN.pdf_en
24. European Monitoring Center for Drugs and Drugs Addiction; In-teractive Wastewater Analysis Tool Zooms in on City Drug Use; News Release, No 12/2016;
25. Bora,F.; Ylmaz,F.; Bora,T.; Ecstasy [MDMA] and its effects on kidneys and their treatment:a review; Iran J Basic Med Sci, Vol. 19, No. 11, Nov 2016;1151-1158;
26. Hysek, C.M.; Schmid, Y; Simmler, L.D.; Domes, G; He-inrichs, M.; Eisenegger, C.; Preller, K.H.; Quednow, B.B.; Liechti,M.E.;MDMA enhances emotional empathy and prosocial behavior;SCAN [2014] 9,1645-1652;
27. Nutt, D.J.; King, L.A.; Saulsbury, W.; Blakemore, C.; Develop-ment of a rational scale to assess the harm of drugs of potential misuse; The Lancet,vol 369,1047-1053;March 24,2007
28. Barceloux,D.G.; Medical Toxicology of Drug Abuse: Synthesized Chemicals and Psychoactive Plants;Wiley,2012,137-138; https:// books.google.ro/books
29. Wit, H.; Bedi, G.; Phan, K.L.; Angstadt, M.; Effects of MDMA on sociability and neural response to social threat and social reward;Psychopharmacology [Berl]. 2009 November; 207[1]: 73–83.
30. Young, M.B.; Andero, R.; Ressler, K.J.; Howell, L.L.; 3,4-Methylenedioxymethamphetamine facilitates fear extinction learning;Translational Psychiatry [2015], 1 – 8;
31. Hysek, C.M.; Domes, G.; Liechti, M.E.; MDMA enhances “mind reading” of positive emotions and impairs “mind reading” of nega-tive emotions; Psychopharmacology [2012] 222:293–302;
32. Yazar Klosinski B.B.; Mithoefer, M.C.; Potential Psychiatric Uses for MDMA; Clinical Pharmacology &Therapeutics,Vol 101, No 2, February 2017; 194-196;
33. Patel, R.; Titheradge, D.; MDMA for the treatment of mood disorder:all talk no substance?; Therapeutic Advances in Psychopharmacology; 2015, Vol. 5[3] 179–188
34. Higgins, S.S.; Baron, D.; Juarez, G; Esmaili, N.; Gold, M.; A Re-view of Ketamine Abuse and Diversion;Depression and Anxiety 33:718-727 [2016];
35. Han, E.; Kwon, N-JFeng L-Y.; Li, J-H.; Chung, H. Illegal use pat-terns, side effects, and analytical methods of ketamine; Forensic Science International, 268 [2016] 25-34;
36. Zhang, M.V.; Harris, K.M.; Ho,R.C.; Is Off-label repeat prescrip-tion of ketamine as a rapid antidepressant safe?Controversies, ethi-cal concerns, and legal implications.BMC Medical Ethics [2016] 17:4;1-8.
37. Howland, RH; Ketamine for the Treatment of Depression; Journal of Psychosocial nursing • Vol. 51, no. 1, 2013;11-14;
38. Kirby, T.; Ketamine for depression: the highs and lows; Lancet Psychiatry, Vol 2, No 9, 2015, 783-784;
39. Rodriguez, C.I.; Kegeles, L.S.; Levinson, A.; Feng, T.; Marcus, S.M.; Vermes, D.; Flood, P.; Simpson, H.B.; Randomized Con-trolled Crossover Trial of Ketamine in Obsessive-Compulsive Di-sorder: Proof-of-Concept; Neuropsychopharmacology [2013] 38, 2475–2483
40. Sayar, G.H.; Ozten, E; Savas, H.A.; Ketamine Infusion in Treat-ment Resistant Depression:A Case Report and Brief Review of Literature; Journal of Mood Disorders 2015; 5[2]:78-82
41. https://www.nimh.nih.gov/about/directors/thomas-insel/ blog/2014/ketamine.shtml
42. Gowda, M.R.; Srinivasa, P.; Kumbar, P.S.; Ramalingaih, V.H.; Muthyalappa, C.; Durgoji, S. Rapid Resolution of Grief with IV Infusion of Ketamine: A Unique Phenomenological Experience; Indian Journal of Psychological Medicine;Jan – Feb 2016; Vol 38; Issue 1; 62-64;
43. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=Depressive+Disorder&term=ketamine&cntry1=&state1=&Search=Search&age=0

44. Murrough, J.W.; Wan, L-B.; Iacoviello, B.; Collins, C.A.; Solon, C.; Glicksberg, B.; Perez, A.M.; Sanjay, J.M.; Charney, D.S.; Iosi-fescu, D.V.; Burdick, K.E.; Neurocognitive effects of ketamine in treatment-resistant major depression: association with antidepre-ssant response; Psychopharmacology [2014] 231:481–488; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02078817

45. Price, R.B.; Sanjay, J.M.; Does Ketamine Have Anti-Suicidal Pro-perties? Current Status and Future Directions; CNS Drugs. 2015 March ; 29[3]: 181–188.
46. Murrough, J.W.; Soleimani, L.; DeWilde, K.E.; Collins, C.A. et al.; Ketamine for rapid reduction of suicidal ideation: a randomi-zed controlled trial; Psychological Medicine,Vol 45,Issue 16,3571-3580;
47. Turban, J.;The Ketamine Breakthrough for Suicidal Children; Sci-entific American,Vol 317,1,July 18,2017;
48. Reinstatler, L.; Nagy, A.Y.; Ketamine as a Potential Treatment for Suicidal Ideation: A Systematic Review of the Literature;Drugs in R&D 2015 Mar; 15[1]: 37–43;
49. Feder, A.; Parides, M.K.; Murrough, J.W.; Perez, A.M.; Morgan, J.E.; Saxena, S.; Kirkwood, K.; Lapidus, K.A.D.; Wan, L-B.; Io-sifescu, D.; Charney, D.S.; Efficacy of Intravenous Ketamine for Treatment of Chronic Posttraumatic Stress Disorder.A Randomi-zed Clinical Trial;Jama Psychiatry,2014,71 [6],681-688;
50. Hashimoto K., R-ketamine: a rapid-onset and sustained antide-pressant without risk of brain toxicity; Psychological Medicine [2016], 46, 2449–2451;
51. Wood, D.; Dargan, P.; Novel Psychoactive Substances: Classifica-tion, Pharmacology and Toxicology, Academic Press, 2013, p 305; https://books.google.ro/books
52. White, T.P.; Caddy, C.; Giaroli, G.; Shergill, S.S.; Tracy, D.K.; Ketamine as the prototype glutamatergic antidepressant: pharma-codynamic actions, and a systematic review and meta-analysis of efficacy; Therapeutic Advances in Psychopharmacology; [2013] 0[0] 1–25;
53. Taylor,C.P.;Traynelis,S.F.;Siffert,J.;Pope,L.E.;Matsumoto,R. R.;Pharmacology of dextromethorphan: Relevance to dextro-methorphan/ quinidine [Nuedexta] clinical use;Pharmacology & Therapeutics 164 [2016] 170–182;
54. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=mdma&cntry1=&state1=

56. https://www.palliativedrugs.com/news/november/ketamine-and-s-ketamine-now-schedule-2-controlled-drugs.html
57. Green, S.M.; Roback, M.G.; Kennedy, R.M.; Krauss, B.; Clinical Practice Guideline for Emergency Department Ketamine Dissoci-ative Sedation: 2011 Update; Annals of Emergency Medicine,Vol 57, No 5, 449-461, May 2011;
58. Ravn, S.; Demant, J.; Prevalence and perceptions of ketamine use among Danish clubbers: a mixed-method study; Nordic Studies on Alcohol and Drugs; 29, 2012, 397-412;
59. Spangler, D.C.; Loyd, C.M.; Skor, E.E.; Dextromethorphan: a case study on addressing abuse of a safe and effective drug; Sub-stance Abuse Treatment, Prevention, and Policy [2016] 11:22;
60. Steele, T.D.; McCann, U.D.; Ricaurte, G.A.; 3,4-Methylenedio-xyimethamphetamine [MDMA, „Ecstasy”]: pharmacology and toxicology in animals and humans; Addiction [1994] 89, 539-55;
61. Tasman, A.; Kay, J.; Lieberman, J.A.; First, M.B.; Riba, M.B.; Psychiatry, Fourth Edition,Blackwell-Wiley, 2015,Vol 2, Chapter 76,p 1494; https://books.google.ro/books.