MEDICAŢIA ANTIEPILEPTICĂ ÎMBUNĂTĂŢEŞTE SUCCESUL ŞCOLAR LA COPIII CU DESCĂRCĂRI EPILEPTIFORME FOCALE FĂRĂ CRIZE EPILEPTICE

Rezumat: 

Obiective: Scopul acestei lucrări este să arate că suprimarea descărcărilor epileptiforme focale îmbunătăţeşte succesul şcolar la copiii care nu au crize epileptice, dar au descărcări epileptiforme focale şi rezultate slabe la şcoală.

Organizarea studiului: În studiul proiectat, care a durat 16 ani, din 1993 până în 2009, au fost urmăriţi 30 de copii care aveau rezultate slabe la învăţătură şi sufereau de descărcări epileptiforme focale, fără crize epileptice.

Electroencefalogramele, testele psihologice şi chestionarele comportamentale au fost efectuate la debut şi la fiecare 12 luni în perioada de follow-up. Timp de un an, copiii au fost observaţi fără a li se administra preparate antiepileptice, apoi au fost urmăriţi

în timp ce primeau tratament cu medicamente (valproat 20 mg/kg/zi, carbamazepină 20 mg/kg/zi, sau lamotrigină 5-8 mg/kg/zi) timp de 12 luni până la cinci ani.

Ipoteza primară care trebuia verificată a fost că succesul şcolar al copiilor se va îmbunătăţi ca urmare a suprimării descărcărilor epileptiforme focale prin folosirea preparatelor antiepileptice.

Rezultate: Rata globală a succesului şcolar s-a îmbunătăţit doar la pacienţii care au prezentat o normalizare semnificativă a electroencefalogramei pe perioada administrării medicamentelor antiepileptice.

Concluzii: Datele noastre arată că suprimarea descărcărilor epileptiforme focale la copiii fără crize epileptice le îmbunătăţeşte succesul şcolar.

In troducere

Studii anterioare au sugerat că disfuncţiile cognitive şi problemele de comportament (PC) sunt obişnuite la copiii cu epilepsie şi sunt legate de tipul de epilepsie, tipul de medicaţie, de tulburarea neurologică aferentă, mediul familial, comportamentele părinţilor, profesorilor şi prietenilor de la şcoală (1,2,3,4). Vârfurile epileptiforme focale (rolandice) sunt descrise în cazul a până la 5,7% dintre copiii fără crize epileptice clare (CE). În perspectivă, s-a descoperit că incidenţa descărcărilor epileptice (DE) la copiii pacienţi ai cabinetelor psihiatrice a crescut de trei până la cinci ori faţă de ceea ce era de aşteptat conform studiilor epidemiologice (5). La copiii cu o primă CE recunoscută, în cele şase luni dinaintea primei CE recunoscute (32,1%) se manifestă probleme cognitive şi de comportament mai mari decât erau de aşteptat (comparativ cu fraţii lor sănătoşi). Se pare că aceste probleme există dinaintea declanşării CE la copiii cu un coeficient de inteligenţă (QI) normal, şi la care nu există vreo stare patologică care să o însoţească sub forma tulburării hiperkinetice cu deficit de atenţie (Sindromul ADHD) (6). DE interictale, sau DE sub – clinice, apar la până la 80% din pacienţii cu epilepsie continuă (ongoing epilepsy?), deşi este posibil ca ele să nu fie evidenţiate în fiecare EEG (7). Acest fapt ne duce la întrebarea dacă nu cumva felul în care ne tratăm pacienţii cu epilepsie este greşit atunci când obiectivul este doar să suprimăm CE evidente din punct de vedere clinic. De asemenea, ne întrebăm care este natura mecanismului care ar putea să fie legat atât de CE cât şi de tulburările comportamentale. Aicardi propune ca tulburările cognitive trecătoare (TCI = Transient Cognitive Impairment) cauzate de DE ar putea reprezenta acest mecanism. În sprijinul acestei ipoteze se pot aduce dovezi empirice; DE care nu sunt însoţite de CE observabile la examenul clinic pot avea ca rezultat episoade scurte de tulburări cognitive şi o funcţionare psihosocială redusă (7). Este nesigur dacă aceste DE sunt cu adevărat sub – clinice, sau sunt cauza unor scurte subminări ale conştiinţei. Singurul mod de a determina dacă DE sunt cauza problemelor cognitive şi a PC la copiii fără crize de epilepsie este să se afle dacă atunci când DE sunt suprimate, problemele cognitive şi PC se reduc iar succesul şcolar creşte.

Sc op

Am intenţionat să testăm dacă DE la copiii fără CE sunt cauza rezultatelor slabe la şcoală prin efectuarea unui studiu follow-up, transversal (crossover) pentru a examina dacă suprimarea DE poate îmbunătăţi performanţele şcolare, îmbunătăţind funcţiile cognitive şi comportarea copiilor cu DE fără CE.

Metode

Pentru studiul prospectiv, care a durat de la 01.01.1993 la 31.12.2009, grupul de studiu a inclus 32 de copii cu DE, fără CE şi fără să fie sub vreun tratament medicamentos fie antiepileptic, fie de alt fel. Participanţii au fost16 băieţi şi 14 fete cu o vârstă medie de nouă ani şi trei luni (în intervalul de vârstă 8 – 15 ani), recrutaţi după prima EEG efectuată la Institutul pentru Îngrijirea Sănătăţii Copiilor şi Tinerilor din Voivodina. Toţi copiii fuseseră trimişi la secţia EEG de către medicul lor pediatru şi/sau de psiholog datorită PC sau rezultatelor şcolare slabe. Au fost incluşi doar copiii cu rezultate şcolare consecutiv slabe, conform criteriilor de includere.

La pacienţii copii, descărcările epileptiforme benigne (DEB) din regiunea rolandică coexistă cu epilepsia intractabilă în funcţie de localizare, datorată sclerozei hipocampale (8). Pentru a evita efectele sale, în studiul nostru au fost incluşi doar copii cu imagini radiomagnetice normale ale sistemului nervos central (IRM SNC). Electroencefalogramele, testele psihologice şi Grilele de evaluare comportamentală au fost efectuate în timpul debutului şi la fiecare perioadă de follow up de 12 luni. Copiii au fost urmăriţi fără a li se administra medicaţie antiepileptică (MAE) timp de un an, şi cu MAE (carbamazepin-CBZ, acid valproic -AVP sau lamotrigină-LTG) timp de 12 luni.

În timpul primului an, un băiat a fost exclus din grupul studiat datorită apariţiei CE. În timpul celui de-al treilea an, un alt băiat a fost exclus la decizia părinţilor. CBZ a fost administrat copiilor cu DE unilaterale clare iar AVP a fost administrat copiilor cu DE bilaterale, care prezentau o tendinţă spre generalizare în timpul somnului. Ambele medicamente (CBZ şi AVP) au fost administrate în două doze zilnice, 20 mg/kg/zi.

Tabelul 1. Criterii de includere/excludere

La copiii fără vreo îmbunătăţire a performanţelor şcolare şi cu DE persistente după un an, MAE a fost înlocuită cu LTG (5-8 mg/kg/zi, în două doze pe zi).

A fost folosită doar monoterapia.

La debut, s-a analizat istoricul, s-au făcut examene fizice şi neurologice, EEG, teste biologice standard şi teste de inteligenţă (Scala de inteligenţă Wechsler pentru copii, WISC-III). Grilele de evaluare a comportamentului au fost completate de către părinţi şi profesori. Copiii au fost evaluaţi la sfârşitul fiecărei faze de tratament (12 luni, 24 de luni şi 36 de luni), înregistrându-se următoarele date: rezultatele examenului fizic, nivelul medicamentelor antiepileptice în sânge, EEG, testele psihologice, grilele de evaluare a comportamentului pentru părinţi şi profesori şi documentaţia efectelor adverse.

Monitorizarea EEG a fost efectuată timp de 30 de minute, utilizând un sistem de înregistrare digital, Oxford Medical, cu 12 canale. Toţi copiii au avut înregistrări somn – veghe în intervalul de 30 de minute al înregistrării după privarea parţială de somn.

Înregistrările EEG au fost analizate vizual. EEG au fost analizate de autoarea acestei lucrări şi descrise în conformitate cu regulile standard. EEG au fost analizate după prima vizită şi apoi la fiecare şase luni, în funcţie de follow-up. Trăsăturile EEG ale DE au fost marcate de vârfuri frecvente şi descărcări de unde în regiunea centro-temporală, iar câmpul electric al descărcărilor epileptiforme nu a fost distribuit pe o arie largă; ele apar în mod obişnuit în salve, de cele mai multe ori unilaterale, care nu sunt blocate de mişcări de activare sau de deschidere a ochilor şi sunt activate în timpul etapelor primului somn. Un traseu continuu de unde epileptiforme va fi considerat ca o singură DE dacă nu este întreruptă de activitatea normală cu durata mai mare de o secundă.

Descărcările au fost cuantificate prin „frecvenţa descărcărilor” (număr pe minut) şi „timpul de descărcare” (durata în secunde pe oră). Durata minimă alocată unei singure DE a fost de o secundă.

Comportamentul a fost evaluat cu Grilele de Evaluare Conners (CRS) pentru părinţi şi profesori. Grilele CRS sunt măsurători derivate analitic pentru evaluarea problemelor de comportament la copii. Grila de evaluare pentru părinţi constă din 93 de întrebări iar cea pentru profesori din 39 de întrebări. Scorurile brute sunt traduse în scoruri t. Scorurile t au media 50 şi deviaţia standard de 10. Scorurile mai mari denotă PC mai serioase (9). Grila de evaluare pentru părinţi are 8 subcomponente numite astfel: I-antisocial, IIanxios, III-tulburare de comportament, IV-imatur, V- probleme de învăţare, VI-obsesiv/compulsiv, VIIpsihosomatic, and VIII-neliniştit/dezorganizat.

Grila de evaluare pentru profesori are 6 subcomponente denumite I-anxios/pasiv, II-asocial, III- probleme de comportament, IV-visător, V- emoţional/ toleranţă, şi VI-hiperactivitate. Formularele de evaluare au fost completate de aceeaşi persoană în toate situaţiile. Au fost incluşi doar copiii cu probleme de învăţare şi rezultate slabe.

Rezultatele şcolare au fost descrise astfel: „excelent” cu nota medie 4,5 – 5,0, „foarte bine” cu nota medie 4,0 – 4,5, “bine” cu nota medie 3-4, “slab” cu nota medie 2-3, şi “insuficient” cu nota medie mai mică decât 2.

Ipoteza primară testată a fost aceea că grilele de comportament în general şi rezultatele şcolare se vor îmbunătăţi la copiii cu DE în perioada MAE.

În studiul nostru transversal pacienţii au acţionat ca proprii lor martori. Schimbările în evaluarea globală a succesului şcolar au fost analizate printr-o analiză multivariată a varianţei (MANOVA) între aceiaşi copiii, la diferite perioade ale studiului. Pentru a identifica cea mai relevantă sub-componentă, s-a folosit un test univariat. O valoare p <0,05 a fost considerată ca semnificativă. Toate testele statistice au fost de tip bilateral (two – tailed). Analiza s-a făcut prin intenţia de a trata.

Rezultate

Toţi copiii au avut DE la debut, 29 (80,5%) au avut descărcări unilaterale şi 1 (19,5%) a avut descărcări bilaterale cu o intenţie de generalizare secundară.

La toţi cei 30 de participanţi care au fost urmăriţi, nu s-a constatat vreo îmbunătăţire a rezultatelor şcolare şi comportamentului (CRS) în timpul primului an fără introducerea MAE, conform tratamentului non – farmacologic şi educaţiei psihomotoare. Toţi cei 30 de copii au avut DE persistente după perioada de follow-up de un an fără MAE.

Douăzeci de participanţi au primit CBZ iar zece au primit AVP.

La momentul follow-up de 24 de luni, doisprezece copii (40%) au avut o frecvenţă redusă, doisprezece (40%) au avut o durată redusă, zece (33,3%) au avut o frecvenţă redusă şi o durată redusă a FRED, în timp ce zece (33,3%) nu au avut nici o schimbare a DE şi şase (20%) nu au avut nici o DE. Şase copii (20%), toţi fără DE, au avut o îmbunătăţire clară a rezultatelor şcolare, mărind scorul notelor pentru 0,67 (intervalul 0,2 – 1,2). Diferenţa dintre frecvenţa şi/sau durata DE persistente, separat pentru CBZ şi AVP, nu a fost semnificativă (X2 =2,5; df =1, nesemnificativă (NS)). Nu a existat o diferenţă între evaluarea globală a comportamentului (combinând grilele CRS pentru părinţi şi pentru profesori) atunci când s-au comparat CBZ şi AVP pentru grupul total al pacienţilor. (MANOVA: F = 0.78; df = 14; NS).

O îmbunătăţire semnificativă în evaluarea globală a comportamentului copiilor fără DE (P<0,05) s-a găsit la subcomponenta V – probleme de învăţare. Copiilor, ai căror părinţi nu au fost mulţumiţi de rezultatele şcolare obţinute, li s-a schimbat medicaţia, şi au primit LTG (18 copii cu DE unilaterale şi 6 cu DE bilaterale).

Copiii cu o îmbunătăţire a succesului şcolar, fără DE (6), au continuat cu CBZ. Toţi au fost monitorizaţi în următoarele 12 luni.

După o perioadă de urmărire de 36 de luni, 23 (76,7%) de copii cu DE unilaterale (din care 6 primeau CBZ şi 17 LTG) nu au avut nici o DE. Şase copii (20%) cu DE bilaterale precum şi unul (3,3%) cu DE unilaterale, încă le mai aveau fiind trataţi cu LTG. Copiii cu DE unilaterale şi cu medicaţie LTG aveau o probabilitate mai mare să prezinte îmbunătăţiri ale succesului şcolar (pentru 0,57 nota medie mărită (intervalul 0,3-0,9)) după ce DE au fost suprimate, decât pacienţii cu DE bilaterale (pentru 0,43 nota medie mărită (intervalul 0.2-0,87)). Pacienţii trataţi cu LTG prezentau o probabilitate mai mare de a avea o îmbunătăţire a succesului şcolar dacă DE ar fi fost suprimate decât pacienţii trataţi cu CBZ şi AVP (MANOVA: F = 2.08; df = 14; P<0.001). Nu a existat un alt efect cauzat de alocarea arbitrară. (MANOVA: F=1.11; df = 14; NS).

Discuţii

O cercetare a studiilor asupra rezultatelor şcolare slabe care coexistă cu descărcările epileptiforme în observaţii singulare şi rapoarte necontrolate susţine ipoteza îmbunătăţirii funcţiei cognitive prin suprimarea descărcărilor cu ajutorul MAE la pacienţii cu epilepsie (10, 11, 12).

În studiul nostru, dispariţia DE la copiii fără CE a fost asociată cu evaluarea globală a îmbunătăţirii succesului şcolar. Planul de studiu controlat, cu grile de evaluare a comportamentului standardizate, consemnarea scorurilor succesului şcolar prin nota medie şi un număr potrivit de pacienţi, a evitat capcanele metodologice.

Beneficiile farmacoterapiei în tratamentul simptomelor neuropsihice la copiii cu DE dar fără CE rămâne să fie clarificată (13). Rezultatele noastre sunt în concordanţă cu alte studii.

Într-un studiu transversal cu dublu orb al unei realţii posibile între răspunsurile clinice şi modificările cantitative ale activităţii epileptiforme evidenţiate în EEG, s-a arătat că succesul şcolar s-a îmbunătăţit în timpul MAE.

LTG a provocat o slăbire a intensităţii crizelor la aproape jumătate dintre pacienţii studiaţi, dar a dus la îmbunătăţiri de comportament pentru toţi pacienţii (14). Relaţia dintre suprimarea episoadelor cu vârfurişi- unde şi îmbunătăţirea rezultatelor şcolare la unii dintre pacienţii care au luat CBZ şi/sau LTG nu este încă destul de clară. Ea ar putea fi rezultatul unei reduceri a activităţii epileptiforme, al unui efect direct de ridicare a moralului datorat MAE sau avem de-a face cu o combinaţie între aceste efecte.

Există, de asemenea, rapoarte că AVP are un efect de îmbunătăţire a funcţiei cognitive, probabil prin reducerea descărcărilor epileptiforme, dar noi nu am dovedit acest efect asupra succesului şcolar (15). Ronen a încercat să determine dacă AVP îmbunătăţeşte performanţele cognitive şi comportamentul copiilor cu probleme de comportament şi de învăţare asociate cu DE electrografice, dar fără crize clinice, întrun studiu randomizat, dublu orb, mono transversal, pe opt participanţi cu diferite probleme de de învăţare şi PC (16).

Tabelul 2. Caracteristicile pacienţilor

Participanţii au fost supuşi unor testări neuropsihologice sub video EEG şi s-au aplicat grile de evaluare a comportamentului pentru părinţi şi profesori în timpul fiecărei faze a tratamentului. Din punct de verere clinic, nici unul dintre copii nu a prezentat îmbunătăţiri ca urmare a tratamentului cu AVP.

În timpul tratamentului cu AVP, la testele formale, copiii erau mai distractibili, aveau o întârziere mărită la timpul de răspuns şi prezentau scoruri scăzute la testele de memorie. În plus, părinţii raportau scoruri de internalizare mai mari în cadrul Listelor de verificare a comportamentului pentru părinţi şi profesori (CBCL) pe durata cât copiii luau AVP (16). Datele noastre nu susţin utilizarea AVP la copiii cu DE şi rezultate şcolare slabe.

În studiul nostru, pacienţii cărora li se administra CBZ prezentau o îmbunătăţire atunci când DE erau suprimate. Acest lucru se poate datora mai degrabă alegerii de medicamente antiepileptice de prima linie pentru descărcările epileptiforme focale decât unui efect independent (17). Am găsit o îmbunătăţire comportamentală semnificativă la grupul care utiliza LTG la pacienţii cu DE suprimate. LTG nu pare să afecteze nefavorabil cogniţia la pacienţii cu epilepsie.

Într-un studiu recent, lamotrigina în doze mici a avut un efect pozitiv asupra măsurării timpului de reacţie şi asupra uneia din cele şase scale de evaluare a dispoziţiei la voluntarii sănătoşi. Totuşi, numărul voluntarilor testaţi a fost mic (18, 19). Mai mult, numeroase studii necontrolate au raportat o îmbunătăţire la nivelul comportamentului şi funcţiei cognitive, fără efecte cognitive semnificative din punct de vedere clinic în terapia complementară pentru copiii cu epilepsie (20).

Descărcările epileptiforme pot cauza tulburări psihosociale prin interacţiunea directă cu funcţia comportamentală şi cognitivă. Odată cu utilizarea testelor cognitive în legătură cu datele furnizate de electroencefalografie, s-au descoperit tulburări cognitive trecătoare (TCI) la până la 50% din pacienţii investigaţi. Rezultatele noastre furnizează dovezi că în special DE pot juca un rol în mecanismele care stau la baza procesului de învăţare. Accesele generalizate care durează cel puţin trei secunde pot produce TCI demonstrabile cu mai mare probabilitate, dar ele pot să fie identificate şi în timpul DE focale, mai scurte. TCI pot afecta funcţia psihosocială de zi cu zi. Este bine stabilit faptul că în special pacienţii copii cu anormalităţi EEG focale sau cu crize parţiale complexe sunt vulnerabili la tulburări de comportament şi psihiatrice (8). Dacă descărcările sunt cauza unor schimbări cognitive de tipul TCI sau a schimbărilor de comportament, ele nu sunt în totalitate nici sub-clinice, nici interictale.

Marston et al. a administrat MAE pentru a reduce descărcările sub-clinice cu scopul de a îmbunătăţi funcţionarea psihosocială a 10 copii cu TCI (21). La opt dintre copii, funcţia psihosocială s-a îmbunătăţit împreună cu reducerea DE interictale.

Binnie pleacă de la ipoteza că episoadele TCI pot să influenţeze nefavorabil interacţiunile interpersonale şi funcţionarea socială în situaţia în care l-ar împiedica pe copil să recepţioneze semnale sociale sau emoţionale importante în timpul interacţiunilor cu semenii săi, sau dacă copilul suferă întreruperi ale fluxului conversaţiilor, fapt care duce la eşecul de a da un răspuns adecvat.

Procentul mare de probleme de atenţie găsit cu prilejul acestui studiu susţin indirect ipoteza că TCI pot explica numărul mare de probleme de comportament găsite la copiii cu epilepsie (22). Totuşi, limitele studiului lui Marston, au constat în dimensiunea redusă a eşantionului şi măsurarea globală a funcţionării psihosociale (21). În opoziţie, nu s-a găsit că DE sunt legate de PC la copiii din populaţia generală (23).

În cercetarea clinică, grilele de evaluare a comportamentului, cum sunt CRS sau Lista Achenbach de Verificare a Comportamentului Copilului, sunt folosite adesea pentru a compare scorurile t din punct de vedere cantitativ, înainte şi după intervenţie, în locul definirii calitative a ceea ce este un scor normal sau anormal (24, 25). În acest fel se obţine un rezultat semnificativ, care poate fi relevant din punct de vedere clinic sau nu, dar această problemă este inerentă tuturor cercetărilor care utilizează scale de comportament la copiii cu probleme uşoare.

Concluzie: Beneficiul MAE pentru copiii fără epilepsie, cu rezultate şcolare slabe şi cu descărcări epileptice trebuie clarificat. Studiul nostru arată că rezultate şcolare slabe pot fi puse în relaţie cu prezenţa DE, şi dacă este aşa, MAE este justificată, având cel mai bun efect asupra performanţelor şcolare şi a suprimării DE în grupul nostru pe durata folosirii LTG.

Bibliografie:

1. Besag FM. Behavioral aspects of pediatric epilepsy syndromes. Epilepsy Behav 2004;5(Suppl. 1):S3–S13.
2. Keene DL, Manion I, Whiting S, et al. A survey of behavior problems in children with epilepsy. Epilepsy Behav 2005;6:581–6.
3. Austin J, Harezlak J, Dunn D, et al. Behavior problems in children before first recognized seizures. Pediatrics 2001;107:115–22.
4. Deonna T. Cognitive and Behavioural Correlates of Epileptic Activity in Children. Journal od Child Psychology and psychiatry 2006. Vol 34.Issue 5:611-20.
5. Holtmann M Schmidt M H. Behavior Problems in Nonepileptic Children with Rolandic Epileptiform Discharges. Epilepsia 2003. Vol 44, Issue 6:875.
6. Rasmussen NH, Hansen LK, Sahlholdt L. Comorbidity in children with epilepsy. I: Behaviour problems, ADHD and intelligence. Ugeskr Laeger. 2007 May 7;169(19):1767-70.
7. Pressler R, Robinson R, Wilson G, and Binnie C. Treatment od interictal epileptiform discharges can improve behavior in children with behaviotal problems and epilepsy. J Pediatr 2005;146:112-7.
8. Nair R, Ochi A, Benifla M, Rutka J. T, Snead O. C, Otsubo H. Benign epileptiform discharges in Rolandic region with mesial temporal lobe epilepsy: MEG, scalp and intracranial EEG features. Acta Neurologica Scandinavica 2006. Vol 1. Issue 1:59-64.
9. Conners CK. Conners’ Rating Scales Manual. Instruments for use with children and adolescents. New York, NY: Multi-Health Systems, Inc; 1989.
10. Binnie CD. Cognitive impairment during epileptiform discharges: is it ever justifiable to treat the EEG?. Lancet Neurol 2003;2:725-30.
11. Tremmel L, Holtmann M, Schmidt M, Brandl U. Do subclinical epileptiform discharges really affect short-term memory in children. Zeitschrift für Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie 2006;34(2):139-48.
12. Sabbagh S, Soria C, Escolano S, Bulteau C, Dellatolas G. Impact of epilepsy characteristics and behavioral problems on school placement in children Epilepsy & Behavior 9 (2006) 573–578.
13. Holtman M, Becker K, el/Faddagh M, Shmidt MN. Typical benign epilepsy potentials in childhood (Rolandic spikes), neurobiological and neuropsychological symptoms and their clinical significance in child and adolescent psychiatry. Z Kinder Jugendpsychiatr Psychother. 2004 May;32(2):117-29
14. Ramachandran Nair, Ochi A, Benifla M, et al. Benign epileptiform discharges in Rolandic region with mesial temporal lobe epilepsy: MEG, scalp and intracranial EEG features. Acta Neurologica Scandinavica 2006. Vol 1. Issue 1:59-64.
15. Gordon, K.; Bawden, H.; Camfield, P.; Mann, S., and Orlik, P. Valproic acid treatment of learning disorder and severely epileptiform EEG without clinical seizures. J Child Neurol. 1996 Jan; 11(1):41-3.
16. Ronen, G. M.; Richards, J. E.; Cunningham, C.; Secord, M., and Rosenbloom, D. Can sodium valproate improve learning in children with epileptiform bursts but without clinical seizures? Dev Med Child Neurol. 2000 Nov;42(11)71-5.
17. Bourgeois BF. Antiepileptic drugs, learning, and behavior in childhood epilepsy. Epilepsia.1998;39:913-21.
18. Eriksson AS, Knutsson E, Nergardh A. The effect of la motrigine on epileptiform discharges in young patients with drug-resistant epilepsy. Epilepsia 2001;42:230-6.
19. Aldenkamp AP, Arends J, Bootsma HP, et al. Randomized double-blind parallel-group study comparing cognitive effects of a low-dose lamotrigine with valproate and placebo in healthy volunteers. Epilepsia 2002;43:19-26.
20. Pressler M, Binnie C, Coleshill S, Chorley G, and Robinson R. Effect of lamotrigine on cognition in children with epilepsy.Neurology 2006;66:1495-1499
21. Marston D, Besag F, Binnie CD, Fowler M Effects of transitory cognitive impairment on psychosocial functions of children with epilepsy: a therapeutic trial. Dev Med Child Neurol. 1993;35:574-81.
22. Binnie CD Significance and management of transitory cognitive impairment due to subclinical EEG discharges in children. Brain Dev 1992;15:23-30.
23. Okubo Y, Matsuura M, Asai T, et al. Epileptiform EEG discharges in healthy children: prevalence, emotional and behavioral corelates, and genetic influences. Epilepsia 1994;35;832-4.
24. Weglage J, Demsky A, Pietsch M, Kurlemann G. Neuropsychological, intellectual, and behavioral findings in patients with centrotemporal spikes with and without seizures. Dev Med Child Neurol. 1997;39:646-51.
25. Nicolai J, Albert P. Aldenkamp A, et all. Cognitive and behavioral effects of nocturnal epileptiform discharges in children with benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes. Epilepsy and Behavior, Vol 8, Issue 1, 2006:56-70.